利福霉素類沃尼妙林雜合抗生素及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利福霉素類沃尼妙林雜合抗生素化合物及其制備方法。利福霉素類沃尼妙林雜合抗生素，具有式（Ⅰ）的結構。制備方法包括有以下步驟：1）在利福霉素s-鈉鹽的DMF溶液中，加入濃硫酸酸化0.5h，然后滴加二羥特丁胺，反應得到中間體惡嗪利福霉素Ⅱ；2）在質子性溶劑中將中間體惡嗪利福霉素Ⅱ與無水哌嗪混合，反應得到中間體3-甲酰利福霉素Ⅲ；3）將3-甲酰利福霉素和沃尼妙林在溶劑中混合溶解，氮氣保護，15～30℃下攪拌2小時，冷卻即可得到利福霉素類沃尼妙林雜合抗生素。將作用機制不同的兩種藥物分子連接起來，其結合方式與雙重作用的藥物前體相似，連接基團穩(wěn)定，能起到非常好的治療效果。
【專利說明】利福霉素類沃尼妙林雜合抗生素及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及化學合成藥物領域，特別是一種利福霉素類沃尼妙林雜合抗生素化合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]利福霉素(rifamycins)是1959年Sensi等從地中海鏈霉菌(Streptomycesmediterranoi)的代謝產物中分離提取的復合物,繼而又分離出A,B,C,D,E等。1962年,利福霉素B經化學轉化為利福霉素SV，并被最先用于臨床。由于其口服吸收不佳，故從3-甲酰利福霉素SV的多個衍生物中又篩選得到甲哌利福霉素，即利福平。該品可口服給藥，而且療效好，但易使菌株產生耐藥性，有效時間短，對艾滋病并發(fā)癥中的鳥復合分枝桿菌(MAC)感染活性較低，毒性較大。結核病的病程及病變差異很大，長期用藥可能會對人體產生慢性毒性，細菌也會對其產生耐藥性。隨著人免疫缺陷病毒(HIV)感染以及多藥耐藥菌的產生，結核病再度蔓延。所以，一個時期以來，世界各國競相研制利福霉素的新衍生物，力圖獲得療效好、給藥劑量小、毒性低、抗耐藥菌、且抗病毒(包括抗艾滋病)、抗腫瘤、抗深部真菌感染等的利福霉素新品種，因此半合成抗生素利福定、利福噴汀(rifpentine)、利福布~y(rifabutin)、利福哌啶(FCE — 22250)等相繼問世。其中利福定、利福噴汀在抗結核、抗麻風病等疾病和利福布汀在抗耐藥性結核菌感染及治療結核菌與艾滋病復合感染方面均起到了重要作用。另外，利福昔明作為治療腸道細菌感染的唯一利福霉素類抗生素也已廣泛用于臨床。目前，對利福霉素類抗生素的研究仍然在蓬勃發(fā)展。
[0003]截短側耳素最先是由Kavanagh等在1951年分離并進行初步鑒定了，它是由高等真菌側耳菌和帕氏側耳菌產生的一類廣譜的二萜烯類抗生素，能夠有效抑制革蘭氏陽性菌，尤其以葡萄球菌、鏈球菌最為明顯，同時對于支原體感染也有治療作用，它的許多衍生物的抑菌活性和范圍比截短側耳·素強，同時抗菌譜更廣泛。近年來，隨著G+菌耐藥性，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素類肺炎球菌、耐萬古霉素腸球菌的日益嚴重，院內常用抗菌藥物利奈唑酮、奎奴普汀/達福普汀以及替考拉定等雖對耐藥菌引起的感染有一定的療效，但由于嚴重的不良反應和較低的生物利用度限制了其廣泛應用。因此，開發(fā)具有新型抗菌機制、較好的生物利用度且不易與傳統(tǒng)抗生素產生交叉耐藥的化合物成為遏制耐藥菌的首要途徑。截短側耳素是一類三環(huán)二萜類抗生素，其主要作用于50S核糖體亞基，通過抑制肽基轉移酶的活性而使細菌的蛋白質合成受阻，具有獨特的抗菌活性，不易與臨床所用的傳統(tǒng)抗生素產生交叉耐藥等特點，因此此類衍生物逐漸成為研究新型人用抗生素的主要著眼點。而且該類抗生素主要代表藥物泰妙菌素和沃尼妙林作為獸用抗生素已被廣泛使用，特別是2007年4月首個截短側耳素類衍生物人用抗生素瑞他莫林(Retapamulin)被美國食品藥品監(jiān)督局(FDA)批準成功上市，實現了該類化合物從獸用抗生素到人用抗生素的飛躍，掀起了新型人用截短側耳素類衍生物研究開發(fā)的浪潮。因此選擇截短側耳素衍生物進行合成研究不管是在獸藥還是在人用藥上都具有良好的發(fā)展前景。
[0004]針對耐藥菌的這些特點，現在不少科學家將目光移向雜合藥物這一理念，即在原有開發(fā)單靶點化合物的基礎上，開始研發(fā)多靶點化合物以及具有雙重作用的抗菌藥物，如今，雜合藥物的研發(fā)工作已經取得了顯著的進展，全世界有不少該類藥物研發(fā)成功并進入到臨床試驗階段。羅氏公司是全世界最早開始研發(fā)雜合抗菌藥物的公司，該公司的研究人員通過將兩種已上市的藥物或它們的衍生物經過化學合成形成雜合體，以此來擴大藥物的抗菌譜、增強對耐藥菌的有效性、改善藥代動力學和減少副作用。由于喹諾酮類藥物在化學合成方面容易操作，因此成為了研究人員合成雜合藥物的首選藥物。羅氏公司最早開發(fā)的雜合抗菌藥物是喹諾酮類藥物與β -內酰胺類藥物結合的雜合藥物ro-23-9424。體外實驗表明，ro-23 - 9424的抗菌譜較廣，對喹諾酮類和頭孢類藥物的耐藥菌均有效，特別是對銅綠假單胞菌有較強的作用。但是它的不足之處是半衰期較短，這可能是連接的酯鍵不夠牢固的原因。目前，ro-23-9424已經進入了 II期臨床試驗階段。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術問題是針對現有技術不足提供一種利福霉素類沃尼妙林雜合化合物作為抗生素來使用。另外一個目的是提供利福霉素類沃尼妙林雜合抗生素的制備方法。
[0006]為達到上述目的，采用技術方案如下:
[0007]利福霉素類沃尼妙林雜合抗生素，具有式(I )的結構:
[0008]
【權利要求】
1.一種利福霉素類沃尼妙林雜合抗生素，其特征在于具有式(I )的結構:
2.權利要求1所述利福霉素類沃尼妙林雜合抗生素的制備方法，其特征在于包括有以下步驟: 1)將利福霉素S-鈉鹽在溶劑DMF中溶解混合均勻，按摩爾比福霉素S-鈉鹽:濃硫酸=1.9~2:1加入濃硫酸酸化0.5h，然后滴加二羥特丁胺，二羥特丁胺與利福霉素S-鈉鹽摩爾比1.5~1.9:1，升溫至35~50°C，保溫反應2小時，冷卻后加入沉淀劑靜置、過濾、水洗得到中間體惡嗪利福霉素II ； 2)在質子性溶劑中將中間體惡嗪利福霉素II與無水哌嗪按照摩爾比1:1.2~1.5混合，45~60°C反應2小時，通過柱層析得到中間體3-甲酰利福霉素III ； 3)取鹽酸沃尼妙林加入水中完全溶解，用傅酸劑調節(jié)PH值至8~9，過濾、水洗、干燥得到中間體沃尼妙林IV ； 4)將中間體3-甲酰利福霉素III和中間體沃尼妙林IV按照摩爾比1:1.1~1.3并在溶劑中混合溶解，氮氣保護，15~30°C下攪拌2小時攪拌2小時，自然冷卻即可得到利福霉素類沃尼妙林雜合抗生素。
3.如權利要求2所述利福霉素類沃尼妙林雜合抗生素的制備，其特征在于步驟I)中沉淀劑為PH值為6.5的冰·乙酸水溶液。
4.如權利要求2所述利福霉素類沃尼妙林雜合抗生素的制備，其特征在于步驟2)所述質子性溶劑為乙醇、甲醇或丙酮。
5.如權利要求2所述利福霉素類沃尼妙林雜合抗生素的制備，其特征在于步驟3)中所述的傅酸劑為氨水或者飽和的NaHC03溶液。
6.如權利要求2所述利福霉素類沃尼妙林雜合抗生素的制備，其特征在于步驟4)所述溶劑為HTF或者乙酸乙酯。
【文檔編號】A61P31/04GK103709177SQ201310710789
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年12月20日 優(yōu)先權日:2013年12月20日
【發(fā)明者】祝宏, 孫冬冬, 胡國元, 陳默 申請人:武漢工程大學