含氮雜環(huán)化合物或其鹽的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的課題是提供作為急性骨髓性白血病(AML)治療藥而有用的Fms樣酪氨酸激酶3(FLT3)抑制劑。提供通式[1]所表示的新型的含氮雜環(huán)化合物或其鹽。本發(fā)明的化合物或其鹽可以作為用于與FLT3相關的疾病或狀態(tài)、例如急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)的處置的醫(yī)藥組合物的有效成分使用。
【專利說明】含氮雜環(huán)化合物或其鹽

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及作為Fms樣酪氨酸激酶3抑制劑而有用的含氮雜環(huán)化合物或其鹽。

【背景技術】
[0002] Fms樣酪氨酸激酶3 (FLT3)是屬于受體型酪氨酸激酶的III型的蛋白質，在N端細 胞外域具有5個免疫球蛋白樣模體（immnunoglobulin - like 111〇1^;〇，在(]端具有2個激 酶結構域（kinase domain)。FLT3在正常的⑶34陽性人骨髓前體細胞及樹突狀祖細胞上 見到表達，對這些細胞的增殖?分化等起到重要的作用（非專利文獻1)。此外，FLT3的配 體（FL)在骨髓間質細胞及T細胞中表達，是對多數的造血系統(tǒng)的細胞產生造成影響、同時 通過與其他生長因子的相互作用而刺激干細胞、前體細胞、樹突狀細胞及自然殺傷細胞的 增殖的細胞因子之一。
[0003] FLT3若結合FL則進行二聚體化，通過自磷酸化而被活化。其結果是，引起PI3及 RAS信號傳遞途徑的AKT及ERK的磷酸化。FLT3對造血細胞的增殖?分化起到重要的作用。
[0004] 在正常的骨髓中，FLT3的表達限于早期前體細胞，但在血癌中，通過FLT3以高濃 度表達或FLT3發(fā)生突變，從而介由上述信號傳遞途徑的活化而有助于癌的增殖惡化。作為 血癌，例如包括急性淋巴細胞性白血病（ALL)、急性骨髓性白血?。ˋML)、急性前骨髓細胞 性白血?。ˋPL)、慢性淋巴細胞性白血?。–LL)、慢性骨髓性白血?。–ML)、慢性中性粒細胞 性白血病（CNL)、急性未分化白血?。ˋUL)、間變性大細胞淋巴瘤（ALCL)、幼淋巴細胞性白 血?。≒ML)、幼年型骨髓單核細胞性白血?。↗MML)、成人T細胞ALL、骨髓增生異常綜合征 (MDS)、骨髓增殖性疾?。∕PD)。
[0005] 關于血癌中的AML，雖然通過一些現有療法可見到一定程度的成功，但經常具有復 發(fā)·抗性，5年存活率為24%左右（美國），仍然是難治性的癌（非專利文獻2)。其復發(fā)?抗 性的原因之一有AML細胞的基因突變，其中FLT3的基因突變最頻繁地被確認到。已知FLT3 基因突變中有在膜附近見到的內部串聯重復（Internal Tandem Duplication) (ITD)突變 (非專利文獻3)及酪氨酸激酶部位的活化突變（非專利文獻4)，即使在配體非存在下FLT3 也總是被活化，從而促進癌細胞的增殖。
[0006] 特別是報道了 ITD突變在約30%的AML患者中被見到，在具有該突變的患者中，其 生命預后不良（非專利文獻5)。
[0007] FLT3的活化及由基因突變產生的活化這兩者的抑制對于AML的治療及預后的改 善被認為是重要的，正在進行FLT3抑制劑的開發(fā)。
[0008] 例如，AC220 (Ambit公司）是選擇性抑制III型酪氨酸激酶（FLT3、c-KIT、FMS、 TOGFR)的化合物，正在進行以AML為對象的開發(fā)（專利文獻1)。
[0009] 另一方面，正在進行通過與生物體蛋白質進行共價鍵合而持續(xù)性優(yōu)異的藥劑的開 發(fā)。例如，作為在分子內具有丙烯酰基的EGFR抑制劑，報道了阿法替尼（BIBW2992)(專利 文獻2)。
[0010] 現有技術文獻
[0011] 專利文獻
[0012] 專利文獻 1 :W02007-109120A2
[0013] 專利文獻2 :日本特表2009-515851
[0014] 非專利文獻
[0015] 非專利文獻 1 :Brown P 等、European Journal of Cancer、第 40 卷、707-721 頁、 2004 年
[0016] 非專利文獻 2 :American Cancer Society、Cancer Facts and Figures、9_24 頁、 2012 年
[0017] 非專利文獻 3 :Yokota S 等、Leukemia、第 11 卷、1605-1609 頁、1997 年
[0018] 非專利文獻 4 :Choudhary C 等、Blood、第 106 卷、265-273 頁、2005 年
[0019] 非專利文獻 5 :Kiyoi Η 等、Oncogene、第 21 卷、2555-2563 頁、2002 年


【發(fā)明內容】

[0020] 發(fā)明所要解決的課題
[0021] 強烈希望作為AML治療藥而有用的FLT3抑制劑。
[0022] 用于解決課題的方案
[0023] 本
【發(fā)明者】們?yōu)榱私鉀Q上述問題，反復進行了深入研究，結果發(fā)現，通式[1]所表示 的化合物或其鹽作為FLT3抑制劑是有用的，從而完成本發(fā)明。
[0024] [化學式1]
[0025]

【權利要求】
1. 一種通式[1]所表示的化合物或其鹽，
通式[1]中， R1表示氫原子或可被取代的CV6烷基， R2表示氫原子、可被取代的CV6烷基、可被取代的C2_6鏈烯基或可被取代的C 2_6炔基， R3表示氫原子、可被取代的CV6烷基、可被取代的C2_6鏈烯基或可被取代的C 2_6炔基， 或者，R2及R3也可以一起而形成結合鍵， R4表示氫原子、可被取代的Cp6烷基、可被取代的C2_6鏈烯基、可被取代的C 2_6炔基、可 被取代的C3_8環(huán)烷基或亞氨基保護基， m個R5相同或不同，表示氫原子或可被取代的Cp6烷基， m個R6相同或不同，表示氫原子或可被取代的Cp6烷基， 或者，鍵合在同一碳原子上的R5及R6也可以一起而形成可被取代的C2_ 6亞烷基、可被取 代的O-CV6亞烷基、可被取代的N(R13)-CV6亞烷基、可被取代的Cp 3亞烷基-O-Cp3亞烷基、 可被取代的Cp3亞烷基-N(R 13)-Cp3亞烷基，其中，N(R13)-Cp6亞烷基式中，R 13表示氫原子、 可被取代的Cp6烷基或亞氨基保護基，Cp3亞烷基-N(R 13)-C^亞烷基式中，R13具有與上述 相同的意思， η個R7相同或不同，表示氫原子或可被取代的Cp6烷基， η個R8相同或不同，表示氫原子或可被取代的Cp6烷基， 或者，鍵合在同一碳原子上的R7及R8也可以一起而形成可被取代的C2_ 6亞烷基、可被取 代的O-CV6亞烷基、可被取代的N(R14)-CV6亞烷基、可被取代的Cp 3亞烷基-O-Cp3亞烷基、 可被取代的Cp3亞烷基-N(R 14)-Cp3亞烷基，其中，N(R14)-Cp6亞烷基式中，R 14表示氫原子、 可被取代的Cp6烷基或亞氨基保護基，Cp3亞烷基-N(R 14)-C^亞烷基式中，R14具有與上述 相同的意思， R9表示可被取代的CV6烷基、可被取代的C3_8環(huán)烷基、可被取代的芳基、可被取代的CV 6 烷氧基、可被取代的雜環(huán)式基團或N(R15) (R16)，式中，R15表示氫原子、可被取代的Cp6烷基、 可被取代的C 2_6鏈烯基、可被取代的C2_6炔基或可被取代的C 3_8環(huán)烷基，R16表示可被取代的 CV6烷基、可被取代的C2_6鏈烯基、可被取代的C2_ 6炔基、可被取代的C3_8環(huán)烷基、可被取代的 芳基或可被取代的雜環(huán)式基團，或者，R 15及R16也可以與它們所鍵合的氮原子一起而形成可 被取代的環(huán)狀氨基， Rici表示氫原子、鹵素原子、可被取代的CV6烷基、可被取代的C3_ 8環(huán)烷基、可被取代的芳 基、可被取代的Cp6烷氧基或可被取代的雜環(huán)式基團， Rn表示氫原子、可被取代的CV6烷基、可被取代的C2_6鏈烯基、可被取代的C 2_6炔基或 可被取代的C3_8環(huán)烷基， R12表示可被取代的CV6烷基、可被取代的C2_6鏈烯基、可被取代的C 2_6炔基、可被取代 的C3_8環(huán)烷基、可被取代的芳基、可被取代的雜環(huán)式基團或可被取代的氨基甲?；?， X1表示通式[2]所表示的基團， -X4-X5- [2] 通式[2]中，X4表示可被取代的2價的脂環(huán)式烴基、可被取代的2價的芳香族烴基、可 被取代的2價的雜環(huán)式基團、通式（3)所表示的基團或結合鍵，
通式⑶中，P個R17相同或不同，表示氫原子或可被取代的CV6烷基，或者，選自p個中 的一個R17也可以與R4 -起而形成可被取代的CV6亞烷基、可被取代的CV3亞烷基-O基、可 被取代的Cp 3亞烷基-N (R19)基、可被取代的C^3亞烷基-O-Cp3亞烷基、可被取代的Cp 3亞 烷基-N (R19) -CV3亞烷基，其中，Cp3亞烷基-N (R19)基中，R19表示氫原子、可被取代的CV6烷 基或亞氨基保護基，CV 3亞烷基-N (R19) -Cp3亞烷基式中，R19具有與上述相同的意思；p個R18 相同或不同，表示氫原子或可被取代的CV6烷基，或者，鍵合在同一碳原子上的R17及R 18也 可以一起而形成可被取代的C2_6亞烷基、可被取代的O-Cp 6亞烷基、可被取代的N(R2tl)-CV6 亞烷基、可被取代的Cp3亞烷基-O-CV3亞烷基、可被取代的Cp3亞烷基-N (R2°) -Cp3亞烷基， 其中，N(R2tl)-Cp6亞烷基式中，R 2tl表示氫原子、可被取代的Cp6烷基或亞氨基保護基，Cp3亞 烷基-N(R 2ci)-Cp3亞烷基式中，R2tl具有與上述相同的意思，p表示1?6的整數， X5表示氧原子、N(R21)、C( = 0)、C( = 0)-N(R21)或結合鍵，其中，N(R21)式中，R21表示 氫原子、可被取代的Cp6烷基、可被取代的C2_6鏈烯基、可被取代的C 2_6炔基或亞氨基保護 基，或者，R21也可以與R4 -起而形成可被取代的k亞烷基，C( = 0)-N(R21)式中，R21具有 與上述相同的意思， X2表示可被取代的Cp6亞烷基、可被取代的2價的脂環(huán)式烴基、可被取代的2價的芳香 族烴基或可被取代的2價的雜環(huán)式基團， X3表示可被取代的Cp6亞烷基、可被取代的C2_6亞鏈烯基、可被取代的C 2_6亞炔基、可 被取代的O-Cp6亞烷基、可被取代的S (0) Q-Cp6亞烷基、可被取代的N(R22)-CV6亞烷基、 N(R22)-C ( = 0)或結合鍵，其中，S (O)q-Cp6亞烷基式中，，表示0、1或2, N(R22)-Cp6亞烷基 式中，R22表示氫原子、可被取代的Cp 6烷基、可被取代的C2_6鏈烯基、可被取代的C2_ 6炔基或 亞氨基保護基，N(R22)-C( = 0)式中，R22具有與上述相同的意思， Z1表示氮原子或C (R23)，式中，R23表示氫原子、齒素原子、可被取代的Cp6烷基、可被取 代的C3_8環(huán)烷基、可被取代的芳基、可被取代的Cp6烷氧基或可被取代的雜環(huán)式基團， m表示0?6的整數， η表示0?6的整數。
2. 根據權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，Z1為氮原子。
3. 根據權利要求1或2所述的化合物或其鹽，其中，X3為可被取代的C2_6亞炔基或 N(R，-C( = 0)，式中，儼表示氫原子、可被取代的Ci_6烷基、可被取代的c 2_6鏈烯基、可被 取代的C2_6炔基或亞氨基保護基。
4. 根據權利要求1或2所述的化合物或其鹽，其中，X3為亞乙炔基。
5. 根據權利要求1?4中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R1為氫原子，R2為可被取 代的Cp 6燒基。
6. 根據權利要求1?4中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R1為氫原子，R2為被二 ((V 6烷基）氨基取代的CV6烷基。
7. 根據權利要求1?6中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R9為N(R15) (R16)，式中， R15表示氫原子、可被取代的CV6烷基、可被取代的C2_6鏈烯基、可被取代的C 2_6炔基或可被 取代的C3_8環(huán)烷基，R 16表示可被取代的Cp6烷基、可被取代的C2_6鏈烯基、可被取代的C 2_6 炔基、可被取代的C3_8環(huán)烷基、可被取代的芳基或可被取代的雜環(huán)式基團，或者，R15及R 16也 可以與它們所鍵合的氮原子一起而形成可被取代的環(huán)狀氨基。
8. 根據權利要求7所述的化合物或其鹽，其中，R15為氫原子，R16為可被取代的Cp6烷 基。
9. 根據權利要求1?8中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R11為氫原子，R12為可被 取代的芳基或可被取代的雜環(huán)式基團。
10. 根據權利要求1?8中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R11為氫原子，R12為可被 取代的苯基、可被取代的吡啶基、可被取代的吡唑基、可被取代的噻嗯基、可被取代的噁唑 基、可被取代的噻唑基、可被取代的異噻唑基、可被取代的吲唑基、可被取代的吡唑并吡啶 基、可被取代的喹啉基、可被取代的異喹啉基、可被取代的噌啉基、可被取代的酞嗪基、可被 取代的喹喔啉基、可被取代的苯并呋喃基或可被取代的苯并噻唑基。
11. 根據權利要求1?10中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R4為氫原子或可被取 代的Cp6燒基。
12. 根據權利要求1?10中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R4為氫原子或甲基。
13. 根據權利要求1?12中任一項所述的化合物或其鹽，其中，X2為可被取代的CV6亞 烷基或可被取代的2價的脂環(huán)式烴基。
14. 根據權利要求1?13中任一項所述的化合物或其鹽，其中，X1為通式[2]所表示 的基團， -X4-X5- [2] 通式[2]中，X4表示通式[3]所表示的基團，
通式[3]中，p個R17相同或不同，表示氫原子或可被取代的Cp6烷基，p個R18相同或 不同，表示氫原子或可被取代的Cp6烷基，p表示1?6的整數，X5表示C( = 0)-N(R21)，式 中，R21表不氫原子。
15. 根據權利要求1?14中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R3為氫原子或可被取 代的Cp6燒基。
16. 根據權利要求1?15中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R5、R6、R7及R 8為氫原 子。
17. 根據權利要求1?16中任一項所述的化合物或其鹽，其中，Rltl為氫原子。
18. -種通式[1]-(1)所表示的化合物或其鹽，
通式[1]-⑴中， R2a表示氫原子或可被取代的Cp6烷基， R4a表示氫原子或可被取代的Cp6烷基， Rm表示氫原子或可被取代的Cp6烷基，其中，Rm也可以與R4a、R 4aK鍵合的氮原子、及 R17a所鍵合的碳原子一起而形成可被取代的2價的含氮雜環(huán)式基團， Rm及R18b相同或不同，表示氫原子或可被取代的Cp6烷基，但是R 17b及R18b也可以與它 們所鍵合的碳原子一起而形成C ( = 0)，或R17b及R18b也可以與它們所鍵合的碳原子一起而 形成可被取代的雜環(huán)式基團， R9a表示可被取代的Cp6烷基、可被取代的Cp6烷氧基、可被取代的雜環(huán)式基團或N (R15) (R16)，式中，R15表示氫原子、可被取代的Cp6烷基、可被取代的C 2_6鏈烯基、可被取代的C2_6 炔基或可被取代的C3_8環(huán)烷基，R16表示可被取代的Cp6烷基、可被取代的C 2_6鏈烯基、可被 取代的C2_6炔基、可被取代的C 3_8環(huán)烷基、可被取代的芳基或可被取代的雜環(huán)式基團，或者， R15及R16也可以與它們所鍵合的氮原子一起而形成可被取代的環(huán)狀氨基， R12a表示可被取代的Cp6烷基、可被取代的芳基或可被取代的雜環(huán)式基團， X2a表示可被取代的CV6亞烷基、可被取代的2價的脂環(huán)式烴基或可被取代的2價的芳 香族烴基， X3a表示可被取代的C2_6亞炔基或N (R22)-C ( = 0)，式中，R22表示氫原子、可被取代的 CV6燒基、可被取代的C2_6鏈稀基、可被取代的C2_ 6塊基或亞氣基保護基。
19. 根據權利要求18所述的化合物或其鹽，其中，R2a為可被取代的Cp6烷基，R2a的可 被取代的CV6烷基的取代基為鹵素原子、羥基、可被選自取代基組A-3中的一個以上的基團 取代的Cp 6烷基氨基、可被選自取代基組A-3中的一個以上的基團取代的二（Cp6烷基）氨 基或可被選自取代基組A-3中的一個以上的基團取代的雜環(huán)式基團，其中， 取代基組A-3為齒素原子、可被保護的羥基及可被羥基取代的Cp6烷基。
20. 根據權利要求18或19所述的化合物或其鹽，其中，R4a為氫原子或Cp6烷基。
21. 根據權利要求18?20中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R17a為氫原子或Cp6烷 基。
22. 根據權利要求18?21中任一項所述的化合物或其鹽，其中，1^及1?1813相同或不 同，為Cp 6烷基，或Rm及R18b與它們所鍵合的碳原子一起而形成C( = 0)。
23. 根據權利要求18?22中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R9a為N(R15) (R16)，式 中，R15表示氫原子、可被取代的Cp6烷基、可被取代的C 2_6鏈烯基、可被取代的C2_6炔基或可 被取代的C 3_8環(huán)烷基，R16表示可被取代的Cp6烷基、可被取代的C 2_6鏈烯基、可被取代的C2_6 炔基、可被取代的C3_8環(huán)烷基、可被取代的芳基或可被取代的雜環(huán)式基團，或者，R15及R 16也 可以與它們所鍵合的氮原子一起而形成可被取代的環(huán)狀氨基。
24. 根據權利要求18?23中任一項所述的化合物或其鹽，其中，R12a為可被取代的芳 基。
25. 根據權利要求18?24中任一項所述的化合物或其鹽，其中，X2a為可被取代的CV6 亞烷基或可被取代的2價的脂環(huán)式烴基。
26. 根據權利要求18?25中任一項所述的化合物或其鹽，其中，X3a為可被取代的C2_6 亞炔基。
27. 根據權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，化合物為選自 (S，E) -N- (3- (2- (4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺）丙酰胺）苯基）-4-(丙基 氨基）-2-((2-(批啶-4-基）乙基）氨基）嘧啶-5-甲酰胺、（S，E)-2-((4-氨基甲?；?基）氨基）-N- (3- (2- (4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺）丙酰胺）苯基）-4-(丙基 氨基）嘧啶-5-甲酰胺、（E)-2-((4-氨基甲?；交┌被?N-(3-(2-(4-(二甲基氨 基）-N-甲基-2-丁烯酰胺）乙酰胺）環(huán)己基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-甲酰胺、（S， E) -2- ((4-氨基甲?；交┌被?N- (3- (2- (4-(二乙基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺） 丙酰胺）苯基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-甲酰胺、（S，E)-2-((4-氨基甲?；交┌?基）-N- (3- (2- (4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺）丙酰胺）丙基）-4-(丙基氨基） 嘧啶-5-甲酰胺、（S，E)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺）丙酰胺）苯 基）-2-(異喹啉-6-基氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-甲酰胺、（S，E)-2-(噌啉-6-基氨 基）-N- (3- (2- (4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺）丙酰胺）苯基）-4-(丙基氨基） 嘧啶-5-甲酰胺、（S，E) -4-(二甲基氨基）-N- (1- ((5- (2- ((3-氟苯基）氨基）-4-(丙基氨 基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（S， E) -N- (1- ((5- (2- ((3-氰基苯基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨 基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（S， E)-4-((5-(5-(2-(4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺）丙酰胺）-1-戊 炔-1-基）-4-(丙基氨基）嘧啶-2-基）氨基）苯甲酰胺、（S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基 苯基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙 烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（E)-4-(二甲基氨 基）-N- (2- ((5- (2- ((4-氟苯基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨 基）-2-氧代乙基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、(E) -N- (2- ((5- (2- ((4-氰基苯基）氨基）-4-(丙 基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-2-氧代乙基）-4-(二甲基氨基）-N-甲 基 _2_ 丁烯酰胺、（S，E)-4-(二甲基氨基）-N-(1-((5-(2-((3-氟苯基）氨基）-4-(丙基氨 基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丁烷-2-基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（S， E)-4-(二甲基氨基）-N-(1-((5-(2-((3-氟-4-甲氧基苯基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧 啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S，E)-4-(二 甲基氨基）-N-(1-((5-(2-((6-氟吡啶-3-基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S，E)-4-(二甲基氨 基）-N-(l-((5-(2-((6-氟吡啶-3-基）氨基）-4-((4-甲氧基苯基）氨基）嘧 啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、(E) -4-(二 甲基氨基）-N-(2-((5-(2-((3-氟苯基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）氨基）-2_氧代乙基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S，E)-N-(5-(2-((4-氰基苯基） 氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）-1- (4-(二甲基氨基）-2- 丁烯?；? 吡咯烷-2-甲酰胺、（S，E)-N-(l-((5-(4-(環(huán)丙基氨基）-2-((3-氟-4-甲氧基苯基）氨 基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲 基-2-丁烯酰胺、（S，E)-4-(二甲基氨基）-Ν-(1-((5-(2-((3-氟-4-甲氧基苯基）氨 基）-4-((3-氟丙基）氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲 基-2-丁烯酰胺、（S，E)-N-(l-((5-(2-((4-氰基苯基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧 啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-3-羥基-1-氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲 基 _2_ 丁烯酰胺、（2S，4R) -I- ((E) -4-(二甲基氨基）-2- 丁烯?；?N- (5- (2- ((3-氟苯基） 氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）-4-羥基吡咯烷-2-甲酰胺、（2S， 4S) -I- ((E) -4-(二甲基氨基）-2- 丁烯?；?4-氟-N- (5- (2- ((3-氟苯基）氨基）-4-(甲 基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰胺、（2S，4S)-1-( (E)-4-(二甲基 氨基）-2_ 丁烯酰基）-N-(5-(2-((3-氟苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺、（2S，4S) -I-((E) -4-(二甲基氨基）-2- 丁烯酰 基）-4-氟-N-(5-(2-((4-氟苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基） 吡咯烷-2-甲酰胺、（2S，4R)-l-((E)-4-(二甲基氨基）-2- 丁烯酰 基）-4-氟-N-(5-(2-((4-氟苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基） 吡咯烷-2-甲酰胺、（2S，4S) -I- ((E) -4-(二甲基氨基）-2- 丁烯?；?N- (5- (2- ((4-氟苯 基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺、 (2S，4R) -I- ((E) -4-(二甲基氨基）-2- 丁烯?；?N- (5- (2- ((4-氟苯基）氨基）-4-(甲基 氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺、（S，E)-1-(4-(二甲基 氨基）-2_ 丁烯?；?N-(5-(2-((4-氟苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）氮雜環(huán)丁烷-2-甲酰胺、（2S，4S)-N-(5-(2-((4-氰基苯基）氨基）-4-(甲基氨 基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）-I-((E) -4-(二甲基氨基）-2- 丁烯酰基）-4-氟吡咯 烷-2-甲酰胺、(E) -N- (2- ((5- (2- ((4-氰基苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）氨基）-2_氧代乙基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S，E)-4-(二 甲基氨基） _N_ (1-((3-((2-((3-氟苯基）氨基）-4-(丙基氨基）啼陡-5-基）乙炔基）苯 基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S，E)-4-((5-((3-(2-(4-(二甲 基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺）丙酰胺）苯基）乙炔基）-4-(丙基氨基）嘧啶-2-基） 氨基）苯甲酰胺、（S，E)-N-(l-((5-(2-((4-氰基苯基）氨基）-4-(批咯烷-1-基）嘧 啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁 烯酰胺、（S，E)-4-(二甲基氨基）-Ν-(1-((5-(2-((2-氟吡啶-4-基）氨基）-4-(批咯 烷-1-基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯 酰胺、（S，E)-4-(二甲基氨基）-N-(1-((5-(2-((2-氟批陡-4-基）氨基）-4-(丙基氨基） 嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S， E)-N-(l-((5-(4-(環(huán)丙基氨基）-2-((2-氟吡啶-4-基）氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S， E)-4-(二甲基氨基）-N-甲基-N-(1-((5-(2-((3-甲基異噻唑-5-基）氨基）-4-(丙基氨 基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-2- 丁烯酰胺、（S，E) -4-(二 甲基氨基）-N-(1-((5-(4-((3-甲氧基丙基）氨基）-2-((2-甲氧基吡啶-4-基）氨基）嘧 啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S， E) -I- (4-(二甲基氨基）-2- 丁烯?；?N- (5- (4- ((3-甲氧基丙基）氨基）-2-((甲氧基吡 啶-4-基）氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰胺、（2S，4S) -I- ((E) -4-(二 甲基氨基）-2_ 丁烯?；?4-氟-N-(5-(4-((3-甲氧基丙基）氨基）-2-((甲氧基吡 啶-4-基）氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰胺、（S，E)-1-(4-(二甲 基氨基）-2_ 丁烯酰基）-N-(5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧 啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰胺、（2S，4S) -I- ((E) -4-(二甲基氨基）-2- 丁 烯?；?4_氟-N-(5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧 啶-5-基）-4-戊炔-1-基）批咯烷-2-甲酰胺、（E) -4-(二甲基氨基）-N- (2- ((5- (2- ((2-甲 氧基吡啶-4-基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-2-氧代乙 基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S，E)-4-(二甲基氨基）-Ν-(1-((5-(2-((3-氟苯基）氨 基）-4-((4-甲氧基苯基）氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙 烷-2-基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（S，E) -4-(二甲基氨基）-N- (1- ((5- (2- ((3-氟苯基） 氨基）-4-嗎啉代嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2- 丁 烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基）-N-(2-((5-(2-((4-氟苯基）氨基）-4-((3-氟丙基）氨基） 嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-2-氧代乙基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（S， E) -N- (1- ((5- (2- ((4-氰基苯基）氨基）-4-(環(huán)丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基） 氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基））-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（S， E)-N-(l-((5-(2-((4-氰基苯基）氨基）-4-((3-氟丙基）氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基））-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S， E)-4-(二甲基氨基））-N-(1-((5-(4-(乙基氨基）-2-((1-甲基-IH-吲唑-5-基）氨基） 嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S， E)-N-(1-((5-(4-(環(huán)丙基氨基）-2-((1-甲基-IH-吲唑-5-基）氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基））-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S， E)-4-(二甲基氨基））-N-甲基-N-(1-((5-(2-((1-甲基-IH-吲唑-5-基）氨基）-4-(甲 基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-2-丁烯酰胺、（S， Ε)-Ν-(5-(2-((1Η-吲唑-5-基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）-1-(4-(二甲基氨基）-2- 丁烯?；┻量┩?2-甲酰胺、（S， Ε)-Ν-(5-(2-((1Η-吲唑-5-基）氨基）-4-(乙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）-1-(4-(二甲基氨基）-2- 丁烯酰基）吡咯烷-2-甲酰胺、（S， E)-N-(5-(2-((IH-吲唑-5-基）氨基）-4-((3-甲氧基丙基）氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）-1-(4-(二甲基氨基）-2-丁烯?；┻量┩?2-甲酰胺、（E)-4-(二甲基氨 基）-N- ((S) -I- (((IS, 3R) -3- ((2- ((3-氟苯基）氨基）-4-(丙基氨基）啼陡-5-基）乙炔 基）環(huán)己基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（E)-4-(二甲基氨 基）-N- ((S) -I- (((IS, 3R) -3- ((2- ((3-氟苯基）氨基）-4-(丙基氨基）啼陡-5-基）乙炔 基）環(huán)丁基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（E)-N-((S)-1-(((1S， 3R)-3-((2-((4-氰基苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）乙炔基）環(huán)丁基）氨 基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（E)-4-(二甲基氨 基）-N-((S)-I-(((IS, 3R)-3-((2-((3-氟苯基）氨基）-4-(甲基氨基）啼陡-5-基）乙炔 基）環(huán)丁基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（E)-N-((S)-1-(((1S， 3R)-3-((2-((4-氰基苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）乙炔基）環(huán)丁基）氨 基）-1-氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（E) -N- ((S) -I- (((1S， 3R)-3-((2-((3-氰基苯基）氨基）-4-(甲基氨基）啼陡-5-基）乙炔基）環(huán)丁基）氨 基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（E)-4-(二甲基氨 基）-N-((S)-l-(((lS，3R)-3-((2-((3-氟-4-甲氧基苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧 啶-5-基）乙炔基）環(huán)丁基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（E) -4-(二 甲基氨基）-N- ((S) -I- (((1S，3R) -3- ((2- ((4-氟苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基） 乙炔基）環(huán)丁基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（E)-N-((S)-I-(((1S， 3R)-3-((2-((3-氰基苯基）氨基）-4-(環(huán)丙基氨基）啼陡-5-基）乙炔基）環(huán)丁基）氨 基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（E)-4-(二甲基氨 基）-N- ((S) -I- (((1S*，3R*) -3- ((2- ((2-氟批陡-4-基）氨基）-4-(丙基氨基）啼 啶-5-基）乙炔基）環(huán)丁基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（E) -4-(二 甲基氨基）-N- ((S) -I- (((1S，3R) -3- ((2- ((2-甲氧基吡啶-4-基）氨基）-4-(丙基氨基） 嘧啶-5-基）乙炔基）環(huán)丁基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、 (E)-N-((S)-I-(((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）乙 炔基）環(huán)己基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、 (E) -N- ((S) -I- (((1S*，3R*) -3- ((2- ((4-氰基苯基）氨基）-4-(環(huán)丙基氨基）嘧啶-5-基） 乙炔基）環(huán)丁基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、 (E) -N- ((S) -I- (((1S*，3R*) -3- ((4-(環(huán)丙基氨基）-2- ((4-氟苯基）氨基）嘧啶-5-基） 乙炔基）環(huán)丁基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、 (E)-N-((S)-I-(((1S*，3R*)-3-((4-(環(huán)丙基氨基）-2-((3-氟-4-甲氧基苯基）氨基）嘧 啶-5-基）乙炔基）環(huán)丁基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁 烯酰胺、（E)-4_(二甲基氨基）-N-((S)-l-(((lS，3R)-3-((2_((3-氟苯基）氨 基）-4- ((3-氟丙基）氨基）啼陡-5-基）乙炔基）環(huán)丁基）氨基）-1-氧代丙 烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（E)-N-((S)-1-( ((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基）氨 基）-4- ((3-氟丙基）氨基）啼陡-5-基）乙炔基）環(huán)丁基）氨基）-1-氧代丙 烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（E)-4-(二甲基氨 基）-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟苯基）氨基）-4-((3-甲氧基丙基）氨基）啼 啶-5-基）乙炔基）環(huán)丁基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、 (E)-N-((S)-1-( ((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基）氨基）-4-((3-甲氧基丙基）氨基）嘧 啶-5-基）乙炔基）環(huán)丁基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁 烯酰胺、（E)-4-(二甲基氨基）-N-((S)-I-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟-4-甲氧基苯基）氨 基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）乙炔基）環(huán)己基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲 基-2-丁烯酰胺、（S，E)-4-(二甲基氨基）-N-甲基-N-(1-((5-(2-((2-甲基吡啶-4-基） 氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-2- 丁 烯酰胺、（S，E)-N-(l-((5-(2-(苯并[d]噻唑-6-基氨基）-4-(丙基氨基）嘧 啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁 烯酰胺、（S，E) -1- (4-(二甲基氨基）-2- 丁烯?；?N- (5- (2- ((1-甲基-IH-吲唑-5-基） 氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰胺、（S，E)-1-(4-(二 甲基氨基）-2-丁烯?；?N-(5-(2-((l-甲基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）氨 基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰胺、（S，E)-1-(4-(二 甲基氨基）-2_ 丁烯?；?N-(5-(2-((l-(2-甲氧基乙基）-1Η-吡唑并[3,4-b]批 啶-5-基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰胺、（S， E)-4-(二甲基氨基）-N-甲基-N-(1-((5-(2-((3-甲基-IH-吡唑并[3,4-b]批啶-5-基） 氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-2- 丁 烯酰胺、（S，E)-1-(4-(二甲基氨基）-2-丁烯?；?N-(5-(2-((3-甲基-IH-吡唑并[3， 4_b]吡啶-5-基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰 胺及（S，E)-l-(4-(二甲基氨基）-2-丁烯?；?N-(5-(2-((3-甲氧基-IH-吡唑并[3， 4_b]批啶-5-基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰 胺中的化合物。
28. -種醫(yī)藥組合物，其含有權利要求1?27中任一項所述的化合物或其鹽。
29. 根據權利要求28所述的醫(yī)藥組合物，其用于與FLT3相關的疾病或狀態(tài)的處置。
30. 根據權利要求28所述的醫(yī)藥組合物，其用于急性骨髓性白血病的處置。
31. -種FLT3抑制劑，其含有權利要求1?27中任一項所述的化合物或其鹽。
【文檔編號】A61K31/505GK104245671SQ201380020639
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年4月16日 優(yōu)先權日:2012年4月17日
【發(fā)明者】高崎優(yōu), 辻野俊明, 田名部真太郎, 大洼恵, 佐藤公彥, 平井敦, 寺田大介, 井貫晉輔, 水本真介 申請人:富士膠片株式會社