左旋吡喹酮晶型及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及 一種左旋吡喹酮晶型及其制備方法和應用。左旋吡喹酮晶型 25 ℃ 下的 X 射線衍射圖 (CuKα 輻射 ) 中顯示出如下衍射峰： 2-Theta=6.9±0.2° 、 8.3±0.2° 、 15.1±0.2° 、 17.4±0.2° 、 19.8±0.2° 、 21.9±0.2° 、 24.3±0.2° 或 d=12.74±0.20? 、 10.61±0.20? 、 5.87±0.20? 、 5.09±0.20? 、 4.48±0.20? 、 4.06±0.20? 、 3.66±0.20? 。 本發(fā)明晶型與已有吡喹酮晶型相比，具有更好的溶解性、更佳的藥效和藥物動力學特點。本發(fā)明的制備方法具有重復性好、綠色環(huán)保、低成本、常溫常壓操作的優(yōu)點，適于大規(guī)模生產。
【專利說明】左旋吡喹酮晶型及其制備方法和應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種左旋批喹酮（(R)-praziquantel)晶型，其制備方法及在治療寄 生蟲的藥物中的應用。此外，本發(fā)明還涉及以該左旋吡喹酮晶型為活性成分制備的產品，該 產品包括但不限于原料藥、制劑、預混劑、保健品等。

【背景技術】
[0002] 吡喹酮是人工合成的吡嗪異喹啉衍生物，又名環(huán)吡喹酮，白色或類白色結晶粉末， 味苦，是世界公認的高效廣譜抗寄生蟲藥物，廣泛用于治療日本血吸蟲、埃及血吸蟲、曼氏 血吸蟲、華支睪吸蟲病、肺吸蟲病、孟氏裂頭蚴、姜片蟲、包蟲、絳蟲和囊蟲等疾病。它具有抗 蟲譜廣、療效高、毒性低、療程短及使用方便等優(yōu)點。除用于人體外，它也廣泛用于動物、家 禽等的抗寄生蟲治療。吡喹酮的問世是寄生蟲病化療史上的一項重大突破，30余年來仍然 是市場上治療多種寄生蟲病的首選藥物。
[0003]吡喹酮是由左旋和右旋吡喹酮共同組成的外消旋化合物，科研人員從合成吡喹酮 中拆分獲得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光學異構體，并通過臨床前和初期臨床試驗發(fā)現(xiàn)：左 旋吡喹酮是吡喹酮的有效殺蟲成分，而右旋吡喹酮是無效甚至有害成分；相同劑量下，左旋 吡喹酮臨床療效比吡喹酮更好，右旋吡喹酮則幾乎無療效，味苦，而且是藥物副作用的主要 產生來源，對心臟的毒性左旋體比右旋體低。因此開發(fā)左旋吡喹酮，將具有療效更高，毒副 作用更少，服藥依從性更好的臨床應用價值。
[0004]中國發(fā)明專利公開CN102786520A公開了吡喹酮晶A型物質及制備方法和應用， 該專利報道的批喹酮晶A型物質，當使用粉末X射線衍射分析時表現(xiàn)Height% = 100峰位 置在2-Theta為20. 0±0· 2°或d=4.4A±0.2A處并存在43個衍射峰。
[0005]中國發(fā)明專利公開CN102786519A公開了吡喹酮的新晶B型物質狀態(tài)，其在 使用粉末X射線衍射分析時表現(xiàn)Height% = 100峰位置在2-Theta為18. 7±0· 2°或 d=4.7i±0.2Afte


【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種左旋吡喹酮晶型及其制備方法。
[0007]本發(fā)明同時還提供該左旋吡喹酮晶型的應用和包含左旋吡喹酮晶型的藥物組合 物。
[0008]為解決以上技術問題，本發(fā)明采取如下技術方案：
[0009]一種左旋吡喹酮晶型，其25°C下的X射線衍射圖（CuKa輻射）中顯示出如下7 個衍射峰：2-1^七& = 6.9±0.2°、8.3±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、19.8±0.2。、 21·9±0·2°、24·3±0·2° 成d= 12.74±0.20Α、10·61±0·20Α、5·87±0·20Α、5.09± 0.20Α、4.48±0.20Α、4.06±0.20Α、3.66±0.20Α。
[0010] 進一步地，所述晶型25 °C下的X射線衍射圖（CuKα輻射）中還顯 示出如下 15 個衍射峰：2-Theta= 13. 4±0· 2 °、14· 1±0· 2 °、15· 7±0· 2 °、 16·6±0·2 °、17·9±0·2 °、18·2±0·2 °、19·0±0·2 °、20·6±0·2 °、23·8±0·2 °、 27·4±0·2°、28·5±0·2°、29·0±0·2°、30·9±0·2°、33·7±0·2°、39·5±0·2° 或 d= 6.59± 0.20Α、6.29± 0.20Α、5.63± 0.20Α、 5.33±0,2〇Α, 4.96±0.2〇Α、4.86±0.2〇Α、4.68±0,2〇Α、4.31±0.2〇Α、 3,74± 0,2〇Α、3.25± 0.2〇Α、3.13± 0,20Α、3,07± 0·2〇Α、2.89± 0.2〇Α、2.66± 0,2〇Α、 2.28± 0.20Α。
[0011] 進一步地，所述晶型25°c下的X射線衍射圖（CuKα輻射）中還顯示出如下5個衍 射峰：2-Theta= 8.67±0.2。、23.0±0.2。、25.4±0.2。、27.8±0.2。、32.4±0.2?；?d = 10.19± 0.20A, 3.86± 0.20A, 3.50± 0.20A, 3.20± 0.20A, 2.76± 0.20A.
[0012] 根據一個具體且優(yōu)選方面，所述X射線衍射圖如圖1所示。
[0013]進一步地，所述X射線衍射圖中顯示了 36個衍射峰，這些衍射峰的位置以及峰強 度如表1所示，其中，峰位置在0.2°內變化。
[0014] 優(yōu)選地，所述晶型以差示掃描量熱法測定的圖譜中顯示有一個吸收峰， 且該吸收峰位置在lll±3°c處；晶型的熔點為109±2°C，20°C下的旋光度[a]D 為-140. 12。（CH3OH)。
[0015]根據本發(fā)明，所述晶型的紅外吸收光譜在3460CHT1、3277CHT1、3065CHT1、3048CHT1、3021cm\3003cm\2932cm \2853cm\2660cm \l651cm \l645cm\l622cm \l576cm\ 1570cm\l558cm\l541cm \l533cm\l522cm \l506cm \l497cm\l489cm \l472cm\ 1456cm\l437cm\l418cm \ 1387cm-l> 1364cm \l339cm \l323cm\l296cm \l285cm\ 1263cm\l254cm\l242cm \l217cm\ll90cm \ll75cm \ll36cm\ll21cm \l082cm\ 1074cm\l061cm\l042cm\l032cm\997cm\972cm\962cm\939cm\924cm\907cm\ 893cm\854cm\831cm\793cm\756cm\731cm\723cm\689cm\648cm\631cm\ 594cm\575cm\546cm\527cm\509cm\486cm\473cm\457cm\442cm\409cm1 處出現(xiàn) 特征吸收峰，且吸收峰位置在±2(3!!^內可變化。根據一個具體方面，所述晶型的紅外吸收 光譜如圖5所示。
[0016]進一步地，左旋吡喹酮晶型在溫度25°C的水溶液中以及模擬胃腸液中的溶解度范 圍為 0· 30 ?0· 43g/mL。
[0017]本發(fā)明采取的又一技術方案是：一種上述的左旋吡喹酮晶型的制備方法，其通過 使用有機溶劑對左旋吡喹酮進行重結晶獲得。
[0018] 進一步地，將左旋吡喹酮加入到有機溶劑中，加熱至20?60°C，使左旋吡喹酮溶 解，過濾，保留濾液，冷卻至10?30°C析晶，或加入反溶劑，或減壓去溶劑得到白色固體，即 為所述左旋吡喹酮晶型。
[0019] 上述的有機溶劑可以且優(yōu)選為選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、四氫呋喃 以及乙腈中的一種或多種的組合；上述的反溶劑可以為選自水、甲苯、正庚烷、環(huán)己烷以及 丙酮中的一種或多種。
[0020] 根據本發(fā)明的一個具體且優(yōu)選方面，所述有機溶劑為乙腈，所述反溶劑為丙酮或 甲苯或二者的組合。更優(yōu)選地，所述反溶劑為丙酮和甲苯的組合，且乙腈、丙酮以及甲苯的 用量體積比為I:〇. 4?0. 6 :3?3. 5。
[0021] 進一步地，所述方法還包括采取如下反應制備左旋吡喹酮的步驟：
[0022]

【權利要求】
1. 一種左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述晶型25 °C下的X射線衍 射圖（CuKa輻射）中顯示出如下7個衍射峰：2_Theta = 6. 9±0. 2 °、 8. 3 + 0. 2 ° 、15.1±0.2 ° 、17.4±0.2 ° 、19.8±0.2 ° 、21.9±0.2 ° 、 2 4 ? 3 ± 0 ? 2 ° 或 d = 12.74±0.20A、10.61+0.20A、5.87± 0.20A, 5.09+0.20A, 4.48+0.20A, 4.06+0.20A, 3,66± 0,20A〇
2. 根據權利要求1所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述晶型25°C下的X射線衍 射圖（CuKa輻射）中還顯示出如下15個衍射峰：2_Theta= 13.4±0.2°、14.1±0.2°、 15.7±0.2 °、16.6±0.2 °、17.9±0.2 °、18.2±0.2 °、19.0±0.2 °、20.6±0.2 °、 23.8±0.2 °、27.4±0.2 °、28.5±0.2 °、29.0±0.2 °、30.9±0.2 °、33.7±0.2 °、 39. 5±0. 2° 或 d = 6.59±0.2〇A、6.29±0.20A、5.63±0.20A、5.33±0.20A、4.96±0,20A、4.86± 0.20A, 4.68+ 0.20A, 4.31+ 0.20A, 3.74+ 0.20A, 3.25+ IJ.20A, 3.13± 0.20A, 3.07+ 0.20A、2.89±0,20A、2.66±0.20A、2.28±0.20A。
3. 根據權利要求1或2所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述晶型25°C下的X射線 衍射圖（CuKa輻射）中還顯示出如下5個衍射峰：2-Theta = 8. 67±0. 2°、23. 0±0. 2°、 25.4±0.2 °、27.8±0.2 °、32.4±0.2 ° 或 d = 1U.19± CL20A、3,86± CL20A、 3.50+0.20A. 3.20+0.20A, 2.76± 0.20A.
4. 根據權利要求3所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述X射線衍射圖如圖1所 /Jn 〇
5. 根據權利要求1至4中任一項權利要求所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于：所述 晶型以差示掃描量熱法測定的圖譜中顯示有一個吸收峰，且該吸收峰位置在111±3°C處； 所述晶型的熔點為l〇9±2°C，20°C下的旋光度[a ]D為-140. 12° (CH3OH)。
6. 根據權利要求1或2或4所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述晶型的紅外 吸收光譜在 3460〇11'3277〇11'3065〇11'3048〇11'3021〇11'3003〇11'2932〇11'2853〇11' 2660cm \l651cm \l645cm \l622cm \l576cm \l570cm \l558cm \l541cm \l533cm \ 1522cm \l506cm \l497cm \l489cm \l472cm \l456cm \l437cm \l418cm \l387cm \ 1364cm \l339cm \l323cm \l296cm \l285cm \l263cm \l254cm \l242cm \l217cm \ 1190cm \ll75cm \ll36cm \ll21cm \l082cm \l074cm \l061cm \l042cm \l032cm \ 997cm \972cm \962cm \939cm \924cm \907cm \893cm \854cm \831cm \793cm \ 756cm \731cm \723cm \689cm \648cm \631cm \594cm \575cm \546cm \527cm \ 509cm \486cm \473cm \457cm \442cm \409cm 1 處出現(xiàn)吸收峰，且吸收峰位置在 ±2cm 1內可變化。
7. 根據權利要求1所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述左旋吡喹酮晶型在溫度 25°C的水溶液和模擬胃腸液中的溶解度范圍為0. 30?0. 43g/mL。
8. -種如權利要求1至7任一項權利要求所述的左旋吡喹酮晶型的制備方法，其特征 在于：將左旋吡喹酮加入到有機溶劑中，加熱至20?60°C，使左旋吡喹酮溶解，過濾，保留 濾液，冷卻至10?30°C析晶，或加入反溶劑，或減壓除去溶劑得到白色固體，即為所述左旋 吡喹酮晶型，所述有機溶劑為選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、四氫呋喃以及乙腈中 的一種或多種的組合，所述反溶劑為選自水、甲苯、正庚烷、環(huán)己烷以及丙酮中的一種或多 種的組合。
9. 根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于：所述方法還包括采取如下反應制備 左旋吡喹酮的步驟：
上述制備左旋吡喹酮的步驟具體實施如下：使化合物4H與芐基三乙基氯化銨在二氯 乙烷溶劑中，在堿存在以及回流溫度下反應，反應結束后，加入水，并用二氯甲烷萃取，有機 相依次經水洗、4wt %?6wt %的鹽酸溶液清洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑 后，殘余物用PE/EA = 20:1?5:1的洗脫劑進行硅膠柱層析，濃縮后的產品即為所述左旋 吡喹酮。
10. -種用于防治和/或治療寄生蟲病的藥物組合物，包括活性成分和藥學上可接受 的載體，其特征在于：所述活性成分至少包含權利要求1至7中任一項權利要求所述的左旋 吡喹酮晶型。
11. 根據權利要求10所述的用于防治和/或治療寄生蟲病的藥物組合物，其特征在于， 所述藥物組合物的劑型為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、糖漿劑、注射用水針劑、注射用粉針 齊IJ、預混劑、氣霧劑、混懸劑、溶劑或藥棒。
12. 如權利要求1至7中任一項權利要求所述的左旋吡喹酮晶型在制備用于防治和/ 或治療寄生蟲病的藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/4985GK104327077SQ201410546382
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年10月16日 優(yōu)先權日:2013年10月17日
【發(fā)明者】錢明心, 何仁楊, 喬春生, 施俊巍 申請人:蘇州同力生物醫(yī)藥有限公司