本申請要求2014年3月20日提交的美國臨時(shí)申請第61/968,073號(hào)和2014年3月27日提交的美國臨時(shí)申請第61/971,416號(hào)的權(quán)益；其均以全文引用的方式并入本文中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑，和其用于恢復(fù)表皮酸性外膜和/或修復(fù)或恢復(fù)破壞的表皮屏障的用途。通過恢復(fù)表皮酸性外膜，所公開的組成物可抑制發(fā)炎、促進(jìn)平衡的共生表皮微生物群落的生長、抑制病原性微生物的生長、積極地改變皮膚底層中的脂質(zhì)的合成和加工、有益地影響脫皮且治療共有非常高的表皮pH的特點(diǎn)的多種皮膚學(xué)疾病和病癥。

背景

人類皮膚通常為酸性的，pH值在約4到約6范圍內(nèi)。此現(xiàn)象早在1892年由霍伊斯(Heuss)識(shí)別，且由創(chuàng)造德語術(shù)語酸性被膜的謝德(Schade)和馬爾基奧尼尼(Marchionini)在1928年進(jìn)一步描述(Derder Haut nach Gaskettenmessngen.維也納臨床周報(bào)(Klin.Wochenschr.)1928,7:12-14)，用于描述由健康且通常酸性的皮膚形成的保護(hù)性“酸性外膜”。健康皮膚呈現(xiàn)的滲透性屏障產(chǎn)生自角質(zhì)層，其展現(xiàn)產(chǎn)生于組織和所述組織的脂質(zhì)內(nèi)含物分布的疏水性特征，以一系列板層狀雙層配置(伊萊亞斯(Elias)和梅農(nóng)(Menon)；與表皮滲透性屏障相關(guān)的結(jié)構(gòu)和脂質(zhì)生物化學(xué)(Structural and lipid biochemical correlates of the epidermal permeability barrier).脂質(zhì)研究進(jìn)展(Adv.Lipid Res.),1991；24:1-26)。盡管仍為活躍研究領(lǐng)域，看起來正常人類皮膚的低pH可歸于若干內(nèi)生機(jī)制，包括鈉/質(zhì)子泵蛋白、NHE1的活性和通過酶的分泌磷脂酶A₂(SPLA₂)家族成員自磷脂的游離脂肪酸轉(zhuǎn)化。(陳(Chan)和莫羅.表皮中的酸化和分泌磷脂酶的作用(Acidification in the epidermis and the role of secretory phospholipases).皮膚內(nèi)分泌學(xué)(Dermato-Endocrinology)2011年4月/5月/6月,3:84-90)。此外，表皮屏障特定駐留于角質(zhì)層的細(xì)胞外脂質(zhì)膜中，且需要酸性pH以維持屏障針對各種損害的勝任力。所述屏障的重要部分包括例如在4.5到6.0的pH值下部分離子化時(shí)形成保護(hù)性板層狀液的晶角質(zhì)層的細(xì)胞外空間中的游離脂肪酸。

在過去10年左右，已展示表皮屏障穩(wěn)態(tài)受皮膚pH強(qiáng)烈影響，且皮膚的適當(dāng)酸度對于維持角質(zhì)層完整和附著、促進(jìn)正常皮膚脫落(脫皮)和防御病原性微生物定殖重要。關(guān)于最近綜述，參見阿里(Ali)和約西波維奇(Yosipovitch)(皮膚pH：基礎(chǔ)科學(xué)到基礎(chǔ)護(hù)膚(Skin pH:From Basic Science to Basic Skin Care),Acta Derm Veneroel,2013,93:261-267)。實(shí)際上，正常表皮屏障的形成和維持需要通過酸性環(huán)境中的若干類別的酶逐步產(chǎn)生、釋放和加工親脂性組分。在參與親脂性組分加工的酶的類別中包括兩個(gè)家族，P-葡糖腦苷脂酶和酸性神經(jīng)磷脂酶，其分別具有5.6和4.5的pH最佳值(里普克(Rippke)等人,角質(zhì)層的酸性環(huán)境：皮膚pH的生理學(xué)和病理生理學(xué)的新發(fā)現(xiàn)(The acidic milieu of the horny layer:New findings on the physiology and pathophysiology of skin pH).美國臨床皮膚病學(xué)雜志(Am.J.Clin.Dermatol.)2002,3:261-272)。這兩個(gè)酶家族參與神經(jīng)酰胺的合成，已知神經(jīng)酰胺為健康皮膚的正常滲透性屏障的重要組分。考慮到這兩個(gè)酶家族的酸性pH最佳值，和其在神經(jīng)酰胺產(chǎn)生中的中心作用，可能不出人意料的是由板層小體分泌的脂質(zhì)的加工和板層結(jié)構(gòu)的形成需要酸性環(huán)境(莫羅(Mauro)等人屏障恢復(fù)在中性pH下受阻，獨(dú)立于離子效應(yīng)：對細(xì)胞外脂質(zhì)加工的影響(Barrier recovery is impeded at neutral pH,independent of ionic effects:Implications for extracellular lipid processing).皮膚病學(xué)研究文獻(xiàn)(Arch.Dermatol.Res.)1998,290:215-222)。如果通常酸性環(huán)境的pH上升，那么加工遭破壞，且表皮屏障可轉(zhuǎn)而遭干擾或破壞。

盡管健康角質(zhì)層的酸性pH對表皮屏障穩(wěn)態(tài)以及對角質(zhì)層的完整和附著尤其重要，當(dāng)角層細(xì)胞朝向皮膚表面行進(jìn)時(shí)明顯出現(xiàn)自由氫離子(H⁺)的梯度減少。另外，此反梯度似乎對正常脫皮重要。實(shí)際上，相信皮膚的pH在死亡的角層細(xì)胞朝向皮膚表面遷移時(shí)略微增加(到更中性值)。不出人意料地，且不同于參與神經(jīng)酰胺合成和表皮屏障建立的酶，參與脫皮過程的酶似乎具有中性pH最佳值。這些酶包括絲氨酸蛋白酶、激肽釋放素5(角質(zhì)層胰蛋白酶)和激肽釋放素7(角質(zhì)層胰凝乳蛋白酶)，其經(jīng)由橋粒芯蛋白1的降解促進(jìn)脫皮。因此假設(shè)朝向角質(zhì)層表面的局部pH升高導(dǎo)致這些絲氨酸蛋白酶的活化，和造成神經(jīng)酰胺合成的酶的對應(yīng)失活。隨著絲氨酸蛋白酶活性增加，板層小體分泌經(jīng)阻斷，且角層細(xì)胞準(zhǔn)備好脫皮。

健康皮膚的表皮滲透性屏障特征賦予皮膚對外部損害的先天抗性，同時(shí)保護(hù)底層組織免于脫水。健康皮膚的“酸性外膜”促進(jìn)構(gòu)成健康皮膚的微生物群落的正常微生物叢的生長。構(gòu)成健康皮膚的微生物群落的正常細(xì)菌和真菌菌叢顯示對發(fā)現(xiàn)于健康皮膚之上和之中的弱酸性條件的偏好。

除促進(jìn)健康微生物群落的生長作為防御病原體定殖的一種手段以外，人體已演化出若干針對病原微生物侵襲的防線。舉例來說，人類汗液含有天然抗微生物肽，命名為皮西丁蛋白(dermicidin)。皮西丁蛋白顯示針對多種病原性微生物的抗微生物活性。已知皮西丁蛋白在pH 5.5下比在pH 6.5下為更有效殺菌劑。(席特克(Schittek)等人,皮西丁蛋白：由汗腺分泌的新穎人類抗生素肽(Dermicidin:A novel human antibiotic peptide secreted by the sweat glands).自然免疫學(xué)(Nat.Immumol.)2001,2:1133-1137)。

汗液也含有硝酸鹽，其通過常駐菌轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽。已知所得亞硝酸鹽在酸性環(huán)境中形成反應(yīng)性氮物質(zhì)，其另外保護(hù)免于細(xì)菌病原體定殖。(威勒(Weller)等人,酸化亞硝酸酯對皮癬菌真菌、念珠菌和細(xì)菌皮膚病原體的抗微生物作用(Antimicrobial effect of acidified nitrite on dermatophyte fungi,Candida and bacterial skin pathogens).應(yīng)用微生物學(xué)雜志(J.Appl.Microbiol.)2001,90:648-652)。

考慮到以上，應(yīng)不出人意料的是當(dāng)酸性外膜受損時(shí)，似乎存在不利地影響表皮滲透性屏障的皮膚中的廣泛變化。此外，也已發(fā)現(xiàn)已知涉及滲透性屏障破壞的若干皮膚病與符合正常酸性外膜破壞的pH改變相關(guān)。因此，明顯需要可用于重新建立和/或維持正常、健康皮膚的正常酸性外膜特征的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑。

另外，健康皮膚展現(xiàn)從基底到表皮表面的特征性和復(fù)雜的經(jīng)皮鈣(Ca²⁺)梯度。確切地說，健康哺乳動(dòng)物表皮顯示基底表皮層(即，基底層)中的低Ca²⁺含量，穿過上覆棘層逐漸增加的含量，朝向外部顆粒層達(dá)到峰值，且穿過透明層和角質(zhì)層下降。此特征性復(fù)雜梯度被認(rèn)為對滲透性屏障穩(wěn)態(tài)和表皮細(xì)胞分化重要。此特征性梯度的重要性的證據(jù)以研究形式出現(xiàn)，其中存在由有機(jī)溶劑、洗滌劑或角質(zhì)層的膠帶剝離引起的急劇屏障破壞。在所有這些損害之后，Ca²⁺梯度在6h之后重新出現(xiàn)，在此時(shí)段期間滲透性屏障并行地恢復(fù)。(伊萊亞斯(Elias)等人,表皮鈣梯度的來源：通過屏障狀態(tài)調(diào)節(jié)和主動(dòng)對被動(dòng)機(jī)制的作用(Origin of the epidermal calcium gradient:Regulation by barrier status and role of active vs passive mechanisms).研究性皮膚病學(xué)雜志(J.Invest.Dermatol.)2002,119:1269-1274)。

因此，明顯需要可用于重新建立和/或維持典型地發(fā)現(xiàn)于正常、健康皮膚中的鈣梯度且促進(jìn)完整、彈性滲透性屏障的建立的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑。

詳細(xì)說明

本發(fā)明提供可用于修復(fù)或恢復(fù)表皮酸性外膜且進(jìn)而促進(jìn)破壞的表皮屏障的修復(fù)和恢復(fù)的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供可用于維持表皮酸性外膜且進(jìn)而維持穩(wěn)固且健康的表皮屏障的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供可用于恢復(fù)暗示健康皮膚中所觀測的經(jīng)表皮鈣梯度的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑。

通過恢復(fù)和維持表皮酸性外膜，所公開的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑可抑制真皮/表皮發(fā)炎、促進(jìn)平衡的共生表皮微生物群落的生長、抑制病原性微生物的生長、積極地改變皮膚底層中的脂質(zhì)的合成和加工、有益地影響脫皮且有效地治療部分通過受影響的皮膚的非常高(即，中性或堿性)的pH特性化的多種皮膚學(xué)疾病和病癥。

通過恢復(fù)和維持暗示健康皮膚中所觀測的經(jīng)表皮鈣梯度，所公開的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑可促進(jìn)如在健康皮膚中所觀測的細(xì)胞自基底膜處的基底層向角質(zhì)層表面的正常分化。此外，通過恢復(fù)和維持暗示健康皮膚中所觀測的經(jīng)表皮鈣梯度，所公開的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑可促進(jìn)有效滲透性屏障的修復(fù)和恢復(fù)，其對于皮膚健康是所需的。

酸化劑

本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑含有酸化劑，小心地選擇所述酸化劑以與皮膚相容，因?yàn)榫植科つw學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑將與皮膚直接接觸。此外，小心地選擇酸化劑的濃度以提供足以實(shí)現(xiàn)所需量的表皮酸化的量的自由氫離子(H⁺)。一般來說，用于本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑中的酸化劑為在水溶液中部分解離的弱有機(jī)酸。

本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑因此包含弱有機(jī)酸，或弱有機(jī)酸的組合作為足以賦予調(diào)配物所需酸性pH的酸化劑，所述酸性pH的范圍介于約pH 4.0到約pH 6.0。在一些實(shí)施例中，弱有機(jī)酸足以賦予調(diào)配物介于約4.2到約6.0范圍內(nèi)的pH。在其它實(shí)施例中，弱有機(jī)酸足以賦予調(diào)配物介于約4.3到約5.9范圍內(nèi)的pH。在其它實(shí)施例中，弱有機(jī)酸足以賦予調(diào)配物介于約4.4到約5.8范圍內(nèi)的pH。在其它實(shí)施例中，弱有機(jī)酸足以賦予調(diào)配物介于約4.5到約5.7范圍內(nèi)的pH。在其它實(shí)施例中，弱有機(jī)酸足以賦予調(diào)配物介于約4.6到約5.6范圍內(nèi)的pH。在其它實(shí)施例中，弱有機(jī)酸足以賦予調(diào)配物介于約4.7到約5.5范圍內(nèi)的pH。在其它實(shí)施例中，弱有機(jī)酸足以賦予調(diào)配物介于約4.8到約5.4范圍內(nèi)的pH。在其它實(shí)施例中，弱有機(jī)酸足以賦予調(diào)配物介于約4.9到約5.3范圍內(nèi)的pH。在其它實(shí)施例中，弱有機(jī)酸足以賦予調(diào)配物介于約5.0到約5.2范圍內(nèi)的pH。在其它實(shí)施例中，弱有機(jī)酸足以賦予調(diào)配物約4.6、約4.8、約5.0、約5.2、約5.4或約5.6的pH。

對于本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物和清潔劑，弱酸可以介于約0.002重量％到約5重量％范圍內(nèi)的濃度存在。在本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物和清潔劑的一些實(shí)施例中，弱酸可以介于約0.005重量％到約1重量％范圍內(nèi)的濃度存在。在本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物和清潔劑的一些實(shí)施例中，弱酸可以介于約0.1重量％到約0.8重量％范圍內(nèi)的濃度存在。在本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物和清潔劑的一些實(shí)施例中，弱酸可以介于約0.2重量％到約0.75重量％范圍內(nèi)的濃度存在。

在一些實(shí)施例中，用于本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑中的弱有機(jī)酸為小(即，C₁-C₆)單羧酸，如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸或己酸。這些小單羧酸也分別稱為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸。這些小(即，C₁-C₆)單羧酸具有相對可溶于水溶液中的優(yōu)勢。

在一些實(shí)施例中，用于本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑中的弱有機(jī)酸為小(即，C₂-C₉)二羧酸，如乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸或壬二酸。這些小二羧酸也分別稱為乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和壬二酸。這些小(即，C₂-C₉)二羧酸具有相對可溶于水溶液中且每分子具有兩個(gè)羧酸基團(tuán)的優(yōu)勢。在一些實(shí)施例中，這些小(即，C₂-C₉)二羧酸包括不飽和二羧酸，如馬來酸或富馬酸，其另外稱為反丁烯二酸。

在一些實(shí)施例中，用于本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑中的弱有機(jī)酸為小(即，C₆-C₉)三羧酸，如檸檬酸、異檸檬酸、順-和反-烏頭酸、丙烷-1,2,3-三甲酸(也稱為丙三酸(tricarballylic acid/carballylic acid))和均苯三甲酸(也稱為苯-1,3,5-三甲酸)。這些小(即，C₆-C₉)三羧酸具有相對可溶于水溶液中且每分子具有三個(gè)羧酸基團(tuán)的優(yōu)勢。

在一些實(shí)施例中，用于本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑中的弱有機(jī)酸為小(即，C₄-C₈)羥基酸，如α羥基酸、乙醇酸、蘋果酸、乳酸(也稱為羥基丙酸)、異檸檬酸、酒石酸、杏仁酸(苯基乙醇酸)和二苯乙醇酸(二苯基乙醇酸)。

在一些實(shí)施例中，用于本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑中的弱有機(jī)酸為小(即，C₆-C₈)多羥基酸，和其內(nèi)酯，其在許多情況下也可稱為糖酸。舉例來說，在一些實(shí)施例中，用于局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑中的弱有機(jī)酸可為葡萄糖酸和/或其內(nèi)酯葡萄糖酸δ-內(nèi)酯，其也稱為葡萄糖酸內(nèi)酯，如下文進(jìn)一步描述。

“葡萄糖酸δ-內(nèi)酯”(其也稱為“葡萄糖酸內(nèi)酯”、“D-葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯”、“1,5-D-葡萄糖酸內(nèi)酯”、“1,5-δ-葡萄糖酸內(nèi)酯”、“D-葡萄糖酸δ-內(nèi)酯”或“GDL”)是指具有以下結(jié)構(gòu)的D-葡萄糖酸的內(nèi)酯(環(huán)酯)或氧化衍生物：葡萄糖酸內(nèi)酯為能夠螯合金屬且還可清除自由基的多羥基酸(PHA)。當(dāng)溶解于水中時(shí)，其部分水解成葡萄糖酸，其余在內(nèi)酯形式與酸形式之間，達(dá)成化學(xué)平衡。葡萄糖酸為非腐蝕性、非揮發(fā)性、無毒性的溫和有機(jī)酸，具有3.7的pKa(拉馬錢德蘭(Ramachandran)等人葡萄糖酸：綜述(Gluconic Acid:A Review).食品技術(shù)和生物技術(shù)(Food Technol.Biotechnol.).2006；44(2):185-95)。由于這些特性，葡萄糖酸δ-內(nèi)酯用作食品中的“螯合劑”和“酸化劑”?！膀蟿睘橐话阌糜谑称诽砑觿┍尘跋碌男g(shù)語，其通過與以其它方式在食品的脂肪氧化中充當(dāng)催化劑的金屬離子(尤其銅、鐵和鎳離子)形成螯合復(fù)合物來提高食品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。確切地說，通過螯合自由鐵離子，葡萄糖酸δ-內(nèi)酯阻斷羥基自由基的形成，由此充當(dāng)抗氧化劑。

另外，還已知葡萄糖酸δ-內(nèi)酯具有光保護(hù)活性(伯恩斯坦(Bernstein)等人,多羥基酸葡萄糖酸內(nèi)酯在體外皮膚光老模型中保護(hù)免于紫外輻射(The polyhydroxy acid gluconolactone protects against ultraviolet radiation in an in vitro model of cutaneous photoaging).皮膚外科學(xué)(Dermatol.Surg.)2004年2月,30(2Pt 1):189-95.)，并且已知作為α羥基酸的葡萄糖酸δ-內(nèi)酯增強(qiáng)角質(zhì)層脫落、改善皮膚外觀且預(yù)防皮膚刺激(貝拉爾代斯卡(Berardesca)等人,α羥基酸調(diào)節(jié)角質(zhì)層屏障功能(Alpha hydroxyacids modulate stratum corneum barrier function).英國皮膚病學(xué)雜志(Br.J.Dermatol.)1997年12月,137(6):934-8)。因此，由于能夠酸化皮膚、保護(hù)皮膚免受紫外輻射損傷、減輕或防止刺激、增強(qiáng)所需角質(zhì)層脫落和改善皮膚外觀，葡萄糖酸δ-內(nèi)酯在所公開的調(diào)配物的一些實(shí)施例中用作酸化劑。在一些實(shí)施例中，葡萄糖酸δ-內(nèi)酯與如本文所述的其它弱有機(jī)酸組合使用。

在一些實(shí)施例中，用于本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑中的弱有機(jī)酸為所謂的“糖酸”，其為連接有羧基的單糖，且其在許多情況下可稱為聚羥基酸。舉例來說，在一些實(shí)施例中，用于皮膚學(xué)調(diào)配物中的弱有機(jī)酸可為甘油酸、木糖酸、抗壞血酸、醛糖酸、古洛糖酸、糖醛酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、艾杜糖醛酸、粘液酸、葡萄糖二酸或醛糖二酸。

在一些實(shí)施例中，用于本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑中的弱有機(jī)酸為所謂的生物酸，其具有連接到多羥基酸的碳水化合物單體。舉例來說，在一些實(shí)施例中，用于皮膚學(xué)調(diào)配物中的弱有機(jī)酸為乳糖酸(由葡萄糖酸和半乳糖的縮合形成的二糖)、麥芽糖酸和纖維素二糖酸，或其組合。

在一些實(shí)施例中，用于本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑中的弱有機(jī)酸提供為天然產(chǎn)品的固有組分。舉例來說，在一些實(shí)施例中，弱有機(jī)酸為乙酸，其提供為醋的組分。在一些實(shí)施例中，含有酸化劑的天然產(chǎn)品已例如通過噴霧干燥進(jìn)行加工，得到呈從初始改變形式的含有弱有機(jī)酸的天然產(chǎn)品。舉例來說，在一些實(shí)施例中，弱有機(jī)酸為乙酸，其提供為醋粉的組分。在弱有機(jī)酸提供為天然產(chǎn)品(如醋)或經(jīng)加工天然產(chǎn)品(如醋粉)的這些實(shí)施例中，天然產(chǎn)品或經(jīng)加工天然產(chǎn)品可提供多種其它組分。舉例來說，在可連同醋的乙酸提供的其它組分中包括五倍子酸、4-羥基苯甲醛、兒茶素、香草酸、咖啡酸、丁香酸、香草精、丁香醛、對香豆酸、間香豆酸、茴香醛、表兒茶素、芥子酸、水楊醛、東莨菪內(nèi)酯(scopoletin)、藜蘆醛和鄰香豆酸。(加未茲(Gálvez)等人,不同醋樣品的多酚化合物分析(Analysis of polyphenolic compounds of different vinegar samples).膳食調(diào)查與研究雜志(Zeitschrift für Lebensmittel-Untersuchung und Forschung)；1994,199(1):29-31和塞雷佐(Cerezo)等人由不同木材制得的木桶中生產(chǎn)的紅酒醋的酚類組成(The phenolic composition of red wine vinegar produced in barrels made from different woods).食品化學(xué)(Food Chem.)2008,109(1):606-615)。一般來說，發(fā)現(xiàn)這些其它組分的量極低，或甚至痕量，其幾乎不可檢測。

在一些實(shí)施例中，用于局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑中的酸化劑為選自上文所公開的那些種類的單種弱有機(jī)酸。在其它實(shí)施例中，用于皮膚學(xué)調(diào)配物和洗浴用水調(diào)節(jié)劑中的酸化劑為選自上文所公開的那些種類的不同弱有機(jī)酸種類的謹(jǐn)慎選擇的組合。

鈣螯合劑

本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑還可包含一或多種螯合鈣的組分。在一些實(shí)施例中，鈣螯合劑為乙二胺四乙酸或EDTA。在其它實(shí)施例中，鈣螯合劑為乙二醇四乙酸或EGTA。在其它實(shí)施例中，鈣螯合劑為EDTA和EGTA的組合。

當(dāng)用于局部皮膚學(xué)調(diào)配物或皮膚學(xué)清潔劑中的鈣螯合劑為EDTA時(shí)，其可在約0.05重量％的濃度下發(fā)現(xiàn)。在一些實(shí)施例中，EDTA用作鈣螯合劑，且EDTA以介于約0.001重量％到約0.5重量％范圍內(nèi)的濃度存在。在一些實(shí)施例中，EDTA用作鈣螯合劑，且EDTA以介于約0.01重量％到約0.25重量％范圍內(nèi)的濃度存在。在一些實(shí)施例中，EDTA用作鈣螯合劑，且EDTA以介于約0.02重量％到約0.1重量％范圍內(nèi)的濃度存在。在一些實(shí)施例中，EDTA用作鈣螯合劑，且EDTA以介于約0.04重量％到約0.08重量％范圍內(nèi)的濃度存在。

盡管不希望受任何特定理論束縛，小心地選擇鈣螯合劑的量和類型以提供足以自角質(zhì)層的最外層去除鈣的螯合能力，且促使形成暗示健康皮膚的鈣梯度，其中鈣濃度穿過基底層和棘層逐漸增加，在外部顆粒層中達(dá)到峰值，隨后穿過透明層和角質(zhì)層遞減。

增稠劑、粘度增強(qiáng)劑和/或膠凝劑

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物和皮膚學(xué)清潔劑包含增稠劑、粘度增強(qiáng)劑或膠凝劑，或其組合。這些試劑全部起增加調(diào)配物粘度的作用，且還可賦予皮膚學(xué)調(diào)配物其它所需特征，如膠凝或搖變特性。增稠劑、粘度增強(qiáng)劑或膠凝劑可選自已知與人類皮膚相容且對人類皮膚無害的任何此類試劑。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的皮膚學(xué)組成物為水溶性凝膠，其一旦涂覆，提供調(diào)配物的酸化劑和/或鈣螯合劑的持續(xù)局部濃度。此類凝膠調(diào)配物可例如利用親水性膠凝劑，其可選自一般類別的羧基乙烯基聚合物、天然膠和粘土?？墒褂玫挠H脂性膠凝劑包括改性粘土，如膨潤土、脂肪酸的金屬鹽(如硬脂酸鋁)和疏水性二氧化硅。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物或皮膚學(xué)清潔劑中采用的膠凝劑為天然存在的膠凝劑，如由多糖組成的天然膠。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的皮膚學(xué)調(diào)配物中采用的膠凝劑選自黃原膠、結(jié)冷膠、瓜爾膠、刺槐豆膠、阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸銨、角叉菜膠、黃蓍、果膠和明膠。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的皮膚學(xué)調(diào)配物中采用的膠凝劑為以合成方式加工的多糖膠凝劑，如甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的皮膚學(xué)調(diào)配物中采用的膠凝劑為以合成方式生產(chǎn)的膠凝劑，如卡波姆(carbomer)、泊洛沙姆(poloxamer)或聚乙烯醇。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的皮膚學(xué)調(diào)配物中采用的膠凝劑為特定類型的卡波姆，如包含丙烯酸的交聯(lián)均聚物的卡波姆，如在本發(fā)明的特定皮膚學(xué)調(diào)配物中，膠凝劑可為Ultrez 30聚合物、910、934、934P、940或941，或其組合，其由俄亥俄州克利夫蘭(Cleveland,OH)的路博潤高級(jí)材料公司(Lubrizol Advanced Materials,Inc.)制造和銷售。

在一些實(shí)施例中，采用的膠凝劑導(dǎo)致形成展現(xiàn)搖變特性的穩(wěn)定水凝膠。在這些實(shí)施例中，膠凝劑可選自天然粘土和合成粘土。在一些實(shí)施例中，水凝膠可通過使用在結(jié)構(gòu)和組成方面類似于天然粘土礦物鋰皂石的完全合成的礦物獲得。但是，不同于天然粘土，合成礦物通常不含雜質(zhì)，但可在結(jié)構(gòu)中與天然鋰皂石相同。一種此類合成礦物在美國化學(xué)學(xué)會(huì)(American Chemical Society)的化學(xué)文摘社(Chemical Abstracts Service；CAS)中以名稱硅酸鈉鎂鋰(登記號(hào)53320-86-8)列出且在化妝品、浴室用品和香水協(xié)會(huì)(Cosmetic,Toiletries and Fragrance Association；CTFA)詞典中列為硅酸鈉鎂。此合成礦物以商標(biāo)名德克薩斯州岡薩雷斯(Gonzales,TX)的南方粘土產(chǎn)品公司(Southern Clay Products,Inc.)的注冊商標(biāo)市售。至少一種膠凝劑的其它非限制性實(shí)例包括硅酸鎂鋁、膨潤石粘土和非晶形粘土礦物，如鋁土；雙層型結(jié)晶粘土礦物，如等維度晶體、高嶺石和珍珠陶土；細(xì)長晶體，如多水高嶺土；三層型結(jié)晶粘土礦物，如鈉蒙脫石、鈣蒙脫石、鋅蒙脫石、蛭石、綠脫石、皂石、鋰皂石和膨潤土；鏈結(jié)構(gòu)結(jié)晶粘土礦物，如綠坡縷石、海泡石和鎂鋁皮石；和其混合物。

不受限于任何特定理論，相信天然和合成粘土礦物的膨脹特性準(zhǔn)許在水合時(shí)形成膠體粒子。這些膠體粒子可展現(xiàn)排斥性電表面電荷，其可接著能夠在溶液中維持均一懸浮液。隨著向膠體懸浮液添加離子化合物，如USP氯化鈉、USP氯化鉀，排斥性粒子電荷可顯著減少，允許形成具有可對于使用的粘土礦物典型的流變學(xué)特征的粘滯、水性凝膠。形成的可展現(xiàn)至少一種特性，如流動(dòng)特性和流變特性(經(jīng)典地稱為搖變性)，其中半固體凝膠可通過振蕩或攪拌而誘導(dǎo)變成溶膠(稀液體)且在靜置時(shí)再次恢復(fù)為半固體凝膠。

至少一種膠凝劑可以任何所需或有效量存在于組成物中。在一些實(shí)施例中，至少一種膠凝劑以介于整個(gè)組成物的約0.1重量％到約10重量％范圍內(nèi)的濃度存在。在一些實(shí)施例中，至少一種膠凝劑以介于整個(gè)組成物約0.2重量％到約5重量％范圍內(nèi)的濃度存在。在一些實(shí)施例中，至少一種膠凝劑以介于組成物的總重量的約0.4重量％到約1.0重量％范圍內(nèi)的濃度存在。在一些實(shí)施例中，至少一種膠凝劑以介于組成物的總重量的約0.5重量％到約0.8重量％范圍內(nèi)的濃度存在。通過改變至少一種膠凝劑的濃度，凝膠組成物可具有在重質(zhì)液體到濃稠、略微混濁凝膠范圍內(nèi)的稠度。

在一些實(shí)施例中，至少一種有機(jī)改性劑可與至少一種膠凝劑組合以實(shí)現(xiàn)兩者的最佳特性。至少一種膠凝劑和至少一種有機(jī)改性劑可組合使用，如約4份的至少一種膠凝劑比約1份的至少一種有機(jī)改性劑的大致比率。至少一種有機(jī)改性劑可一般在本質(zhì)上為纖維素的，且可通常用于所屬領(lǐng)域中以形成搖變凝膠。至少一種有機(jī)改性劑的非限制性實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素、瓜爾膠羥丙基三甲基氯化銨、卡波姆、黃原膠、聚乙二醇(PEG)嵌段聚合物和聚乙烯吡咯烷酮。

在為凝膠調(diào)配物的本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物或皮膚學(xué)清潔劑的所有實(shí)施例中，特定選擇一或多種膠凝劑以賦予凝膠調(diào)配物某些所需流變學(xué)特征。在本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物或皮膚學(xué)清潔劑的所有實(shí)施例中，利用的膠凝劑必須在所需目標(biāo)酸性pH下賦予凝膠調(diào)配物這些所需流變學(xué)特征，所述pH為調(diào)配物在酸化皮膚和治療待治療的疾病或病癥中展現(xiàn)功效所需的。此外，使用的增稠劑、粘度增強(qiáng)劑或膠凝劑的選擇將一般通過哪一種與人類皮膚最相容和哪一種具最小抗原性來確定。

防腐劑

任選地，且在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物或皮膚學(xué)清潔劑可包含防腐劑。必須小心地進(jìn)行適當(dāng)防腐劑的選擇以確保此類局部皮膚學(xué)調(diào)配物或皮膚學(xué)清潔劑不對涂覆其的皮膚造成刺激或敏感性。此外，用于本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物或皮膚學(xué)清潔劑中的防腐劑可包含來自歐盟成員國的化妝品中允許的防腐劑列表的防腐劑，其包括苯甲酸和其鹽；丙酸和其鹽；水楊酸和其鹽；六-2,4-二烯酸和其鹽；甲醛和對甲醛；聯(lián)苯-2-醇和其鹽；吡啶硫酮鋅；無機(jī)亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽；氯丁醇；4-羥基苯甲酸和其鹽和酯；3-乙?；?6-甲基吡喃-2,4-(3H)-二酮和其鹽；甲酸和其鈉鹽；3,3'-二溴-4,4'-六亞甲基二氧基二苯甲脒和其鹽；硫柳汞；苯汞鹽；十一-10-烯酸和其鹽；5-氨基嘧啶、1,3-雙-(2-乙基己基)六氫-5-甲基；5-溴-5-硝基1,3-二噁烷；溴硝丙二醇；2,4-二氯苯甲醇；1-(4-氯苯基)-3-(3,4-二氯苯基)脲；氯甲酚；5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)酚；氯二甲酚；N,N”-亞甲基雙[N'[3-(羥甲基)-2,5-二側(cè)氧基咪唑啶-4-基]脲]；聚(亞甲基),α,ω-雙[[[(氨基亞氨基甲基)氨基]亞氨基甲基]氨基]-,二鹽酸鹽；2-苯氧基乙醇；烏洛托品；烏洛托品3-氯烯丙氯；1-(4-氯苯氧基)-1-(咪唑-1-基)-3,3-二甲基丁-2-酮；1-(4-氯苯氧基)-1-(咪唑-1-基)-3,3-二甲基丁-2-酮；苯甲醇；1-羥基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2吡啶酮和其單乙醇胺鹽；2,2'-亞甲基雙(6-溴-4-氯苯酚)；4-異丙基-間甲酚；5-氯-2-甲基-異噻唑-3(2H)-酮和2-甲基異噻唑-3(2H)-酮與氯化鎂和硝酸鎂的混合物；2-苯甲基-4-氯苯酚；2-氯乙酰胺；N,N'-雙(4-氯苯基)-3,12-二亞氨基-2,4,11,13-四氮雜四癸烷二脒和其二葡糖酸鹽、二乙酸鹽和二鹽酸鹽；1-苯氧基丙-2-醇；烷基(C12-C22)三甲基溴化銨和烷基(C12-C22)三甲基氯化銨；4,4-二甲基-1,3,-噁唑烷；N-(羥甲基)-N-(二羥甲基-1,3-二氧代-2,5-咪唑烷基-4)-N'-(羥甲基)脲；4,4'-(1,6-己烷二基雙(氧基))雙-苯羰酰亞胺酰胺和其鹽(包括羥乙磺酸鹽和對羥基苯甲酸鹽)；戊二醛(戊烷-1,5-二醛)；5-乙基-3,7-二氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷；3-(對氯苯氧基)-丙烷-1.2-二醇；羥甲基氨基乙酸鈉；沉積于二氧化鈦上的氯化銀；N,N-二甲基-N-[2-[2-[4-(1,1,3,3,-四甲基丁基)苯氧基]乙氧基]乙基]-,氯化苯甲銨；苯扎氯銨、苯扎溴銨和苯扎糖精銨；(苯基甲氧基)-甲醇；3-碘-2-丁氨甲酸丙炔酯；和2-甲基-2H-異噻唑-3-酮。(參見歐洲議會(huì)和理事會(huì)在2009年11月30日關(guān)于化妝品的第1223/2009號(hào)條例(EC)的附錄V)。

用于本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物或皮膚學(xué)清潔劑中的其它例示防腐劑可包含對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丁酯、咪唑啶基脲、重氮利定脲、甲基氯異噻唑酮、甲基異噻唑酮、丁氨甲酸碘代丙炔酯、甲基二溴戊二腈、苯甲酸鈉、氯乙酰胺、苯氧基乙醇、三氯生、DMDM-乙內(nèi)酰脲、季銨鹽-15、苯甲醇、辛酰基乙二醇、丙二醇、碘代丙炔基、對羥基苯甲酸酯、辛酸和山梨酸鉀，或其組合。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物或皮膚學(xué)清潔劑可含有1,2-己二醇和1,2-辛二醇(或辛?；叶?的協(xié)同摻合物，其可以商標(biāo)名68商購自新澤西州泰特波羅(Teterboro,New Jersey)的德之馨公司(Symrise Inc.)。

不同于局部皮膚學(xué)調(diào)配物或皮膚學(xué)清潔劑，本發(fā)明的洗浴用水調(diào)節(jié)劑一般不需要額外防腐劑，因?yàn)槠湟圆恢С治⑸锷L的干燥粉末形式制備和遞送。另外，本發(fā)明的洗浴用水調(diào)節(jié)劑以及局部皮膚學(xué)調(diào)配物和皮膚學(xué)清潔劑通常均包含如EDTA的鈣螯合劑，其也可具有抗微生物活性，并且因此也可充當(dāng)一類防腐劑，無論存在于洗浴用水調(diào)節(jié)劑的干燥粉末或用于局部施用的水凝膠中。

當(dāng)存在時(shí)，用于局部調(diào)配物或皮膚學(xué)清潔劑中的防腐劑或防腐劑的組合以約1重量％或更小的濃度使用。在一些實(shí)施例中，防腐劑以介于約0.01重量％到約8.0重量％范圍內(nèi)的濃度存在。在一些實(shí)施例中，防腐劑以介于約0.05重量％到約4.0重量％范圍內(nèi)的濃度存在。在一些實(shí)施例中，防腐劑以介于約0.1重量％到約2.0重量％范圍內(nèi)的濃度存在。在一些實(shí)施例中，防腐劑以介于約0.5重量％到約1.0重量％范圍內(nèi)的濃度存在。

重量摩爾滲透濃度調(diào)節(jié)劑

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑或洗浴用水調(diào)節(jié)劑包含重量摩爾滲透濃度調(diào)節(jié)劑，如礦物鹽。在一些實(shí)施例中，存在于局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑或洗浴用水調(diào)節(jié)劑中的重量摩爾滲透濃度調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉或氯化鉀，或其組合。當(dāng)存在時(shí)，重量摩爾滲透濃度調(diào)節(jié)劑用以使局部皮膚學(xué)調(diào)配物或皮膚學(xué)清潔劑的重量摩爾滲透濃度與健康人類組織的大致重量摩爾滲透濃度大致匹配，所述重量摩爾滲透濃度的范圍介于約285到約295毫滲量/千克，或大致0.9％w/v氯化鈉，或每升水性調(diào)配物約9.0g氯化鈉。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物或皮膚學(xué)清潔劑包含重量摩爾滲透濃度調(diào)節(jié)劑以改善調(diào)配物在皮膚上的手感。

其它組分

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物或皮膚學(xué)清潔劑包含選自通常包括于化妝用制劑中的常規(guī)成分的其它組分。舉例來說，本發(fā)明的皮膚學(xué)調(diào)配物可包含水、油、硬化劑、潤膚劑、乳化劑、保濕劑、親水性或親脂性活性劑、抗氧化劑、芳香劑、填充劑、UV遮蔽劑和著色劑。硬化劑通常為油溶性脂肪醇，其選自硬脂醇、十六烷醇、十二烷醇和十四烷醇，或其組合。潤膚劑通常為十四烷酸異丙酯、羊毛脂、羊毛脂衍生物、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯和對應(yīng)癸二酸酯，和其組合。乳化劑優(yōu)選地為非離子型且通常為脫水山梨糖醇單油酸酯和聚乙二醇40硬脂酸酯，或其組合。保濕劑通常為聚丙二醇、山梨糖醇、甘油或其組合。油當(dāng)存在時(shí)可包括礦物油、植物油(即，荷荷芭油、杏仁油和芝麻油)、合成油(即，豆蔻酸十四烷酯、棕櫚酸辛酯、氫化聚異丁烯)、硅油(即，環(huán)甲聚硅氧烷)和氟化油(即，全氟聚醚)。脂肪醇(如十六烷醇)和脂肪酸也可添加到這些油中。也可并入本發(fā)明的局部皮膚學(xué)組成物或皮膚學(xué)清潔劑中的親水性活性劑可包括蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物、氨基酸、多元醇(尤其為丙三醇或山梨糖醇)、脲、尿囊素、糖和糖衍生物。也可併入本發(fā)明的局部皮膚學(xué)組成物或皮膚學(xué)清潔劑中的親脂性活性劑可包括視黃醇(維生素A)和其衍生物、生育酚(維生素E)和其衍生物、必需脂肪酸、神經(jīng)酰胺、精油以及水楊酸和其衍生物。具有親脂性或親水性特性的UV遮蔽劑也可單獨(dú)或與鈦和鋅的氧化物組合包括于本發(fā)明的組成物中。

所有這些其它組分或其各種組合可以約1重量％或更小的濃度存在。在一些實(shí)施例中，其它組分可以介于約0.01重量％到約1.0重量％范圍內(nèi)的濃度存在。在一些實(shí)施例中，其它組分可以介于約0.02重量％到約0.5重量％范圍內(nèi)的濃度存在。在一些實(shí)施例中，其它組分可以介于約0.04重量％到約0.25重量％范圍內(nèi)的濃度存在。在一些實(shí)施例中，其它組分可以介于約0.05重量％到約0.1重量％范圍內(nèi)的濃度存在。

調(diào)配物的類型

局部皮膚學(xué)調(diào)配物

本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物可以適合于立即施用到皮膚的任何形式提供-無論針對特定感染區(qū)域局部地，或更全身性地。調(diào)配物可呈液體、凝膠、洗劑、乳膏、軟膏或氣溶膠形式。理想地，調(diào)配物調(diào)配為凝膠或洗劑以向皮膚的特定感染區(qū)域提供更持久的覆蓋性。此類凝膠或洗劑可為水基的，且將含有適合膠凝劑或增稠劑?；蛘?，調(diào)配物可提供為乳液(水包油乳液或油包水乳液)。此類乳液通常使用已知與皮膚相容，且適合于直接施用到皮膚的常規(guī)成分(如上文概述)制備。

如所提及，本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物可呈液體、凝膠、洗劑、乳膏、軟膏或氣溶膠形式。因此，局部皮膚學(xué)調(diào)配物經(jīng)設(shè)計(jì)以直接施用到感染皮膚。一種施用方法將僅為將調(diào)配物擦涂到感染皮膚?；蛘撸绻{(diào)配為氣溶膠，那么調(diào)配物可僅通過將氣溶膠噴灑到感染皮膚上施用。此施用方法具有不物理上干擾皮膚的優(yōu)勢，其可在皮膚高度發(fā)炎、觸痛和/或?qū)τ|摸敏感時(shí)有利。

洗浴用水調(diào)節(jié)劑

本發(fā)明還提供可用于在沐浴時(shí)治療大面積的皮膚的洗浴用水調(diào)節(jié)劑。在這些實(shí)施例中，一定量的粉末狀洗浴用水調(diào)節(jié)劑在取出浴液時(shí)或緊接著此后添加到浴液中，且與洗浴用水充分混合。一旦充分混合，患者僅需要將感染區(qū)域，或?qū)嶋H上整個(gè)身體浸泡與經(jīng)調(diào)節(jié)洗浴用水中一段時(shí)間。在一些實(shí)施例中，與浴液混合之后的洗浴用水調(diào)節(jié)劑足以允許通過浸泡感染皮膚或整個(gè)身體而治療5min、10min、15min、20min、30min、40min、50min或60min的時(shí)段。在通過浸泡治療之后，患者可選擇用清水沖洗經(jīng)調(diào)節(jié)洗浴用水，或可在不沖洗的情況下僅用毛巾擦干且穿衣服。應(yīng)注意避免經(jīng)調(diào)節(jié)洗浴用水引入眼中，因?yàn)槠鋵槿跛嵝缘摹?/p>

皮膚學(xué)清潔組成物--沐浴乳和條皂

除本文所述的皮膚學(xué)組成物和洗浴用水調(diào)節(jié)劑以外，本發(fā)明還提供并有許多與所公開的皮膚學(xué)組成物和洗浴用水調(diào)節(jié)劑相同的特征和組分的皮膚學(xué)清潔組成物。在一些實(shí)施例中，這些皮膚學(xué)清潔組成物為液體沐浴乳。在其它實(shí)施例中，這些皮膚學(xué)清潔組成物為條“皂”。在皮膚學(xué)清潔組成物的這些實(shí)施例中，均小心地選擇包括的組分以獲得恰當(dāng)?shù)乃嵝院?或鈣螯合組成物。在一些實(shí)施例中，皮膚學(xué)清潔組成物包含酸化劑、鈣螯合劑和一些類型或類型組合的合成洗滌劑。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的皮膚學(xué)清潔組成物使用的一或多種合成洗滌劑為至少一種形式的陽離子洗滌劑、至少一種形式的兩性(ampholytic/amphoteric)洗滌劑，或其某一組合。用于這些實(shí)施例中的陽離子洗滌劑一般含有長鏈陽離子，通常包含至少一個(gè)對賦予分子正電荷和表面活性特性負(fù)責(zé)的季胺基團(tuán)。通常以粉末形式、漿料或作為水溶液、作為用于混配的組分提供，此類合成陽離子洗滌劑可提供潤濕、發(fā)泡和乳化特性，且在一些情況下提供殺菌特性。用于這些實(shí)施例中的兩性洗滌劑一般含有長鏈兩性離子(即，具有正電荷或負(fù)電荷的離子基團(tuán)的組合)。在一些實(shí)施例中，中性或非離子洗滌劑也可與陽離子和/或兩性洗滌劑組合使用。陰離子洗滌劑也可用于體現(xiàn)的皮膚學(xué)清潔組成物中，然而，當(dāng)使用此類陰離子洗滌劑時(shí)，其必須能夠在最終組成物具有介于約pH 4.0到約pH 6.0范圍內(nèi)的pH，且包含如上文所公開的酸化劑中的一或多種的情況下提供潤濕、發(fā)泡或乳化特性。

可用于所公開的皮膚學(xué)清潔組成物中的陽離子合成洗滌劑(表面活性劑)的實(shí)例包括二鹽酸奧替尼啶、十六烷基三甲基溴化銨、十六基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基氯化銨、氯化十六烷基吡錠、苯扎氯銨、芐索氯銨、5-溴-5-硝基-1,3-二噁烷、二甲基雙十八烷基氯化銨、西曲溴銨和雙十八烷基二甲基溴化銨?？捎糜谒_的皮膚學(xué)清潔組成物中的兩性洗滌劑(表面活性劑)的實(shí)例包括3-[(3-膽酰胺基丙基)二甲基銨基]-1-丙磺酸鹽、磺基甜菜堿(如椰油酰胺丙基羥基磺基甜菜堿)、甜菜堿(如椰油酰胺基丙基甜菜堿)和卵磷脂?？捎糜谒_的皮膚學(xué)清潔組成物中的非離子洗滌劑(表面活性劑)的實(shí)例包括脂肪醇，如十六烷醇、硬脂醇、十六醇硬脂醇(十六烷醇和硬脂醇的混合物)、油醇；聚乙二醇烷基醚，如八乙二醇單十二烷基醚、五乙二醇單十二烷基醚和Brij；聚丙二醇烷基醚；葡糖苷烷基醚，如癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷和辛基葡糖苷；聚乙二醇辛基酚醚，Triton X-100；聚乙二醇烷基酚醚，如壬苯醇醚-9；甘油烷基酯，如月桂酸甘油酯；聚乙二醇脫水山梨糖醇烷基酯，如山梨酸酯；脫水山梨糖醇烷基酯；椰油酰胺MEA；椰油酰胺DEA；十二烷基二甲基氧化胺；聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物；和聚乙氧基化牛脂胺?？捎糜谶@些皮膚學(xué)清潔組成物中的合成陰離子洗滌劑的實(shí)例包括例如cocyl羥乙磺酸鈉、月桂酰基羥乙磺酸鈉、棕櫚酸鈉、棕櫚酸鈉、月桂醇醚硫酸鈉、月桂醇醚硫酸銨、肉豆蔻醇聚醚硫酸鈉、月桂硫酸鹽銨、月桂基硫酸鈉；和多庫酯、磺基丁二酸鈉二辛酯、全氟辛烷磺酸酯、全氟丁烷磺酸酯和直鏈烷基苯磺酸酯。

在一些實(shí)施例中，所公開的皮膚學(xué)清潔組成物含有經(jīng)設(shè)計(jì)以在浴槽或淋浴器中清潔皮膚之后在表皮中保持濕度的其它成分。此類成分可包括皮膚學(xué)上可接受的保濕劑，包括如下化合物：如丙二醇、己二醇、丁二醇、三乙酸甘油酯、乙烯醇、新瓊二糖、糖醇和糖多元醇(如甘油和丙三醇、山梨糖醇、木糖醇和麥芽糖醇)、聚合多元醇(如聚右旋糖)、皂樹皮、脲、蘆薈凝膠、MP二醇和α羥基酸。

其它成分可包括于所公開的皮膚學(xué)清潔組成物中。除保濕劑以外，此類其它成分可包括如上文所述的防腐劑、水、油、硬化劑、潤膚劑、乳化劑、親水性或親脂性活性劑、抗氧化劑、芳香劑、填充劑、UV遮蔽劑和著色劑。

包裝

所公開的組成物和調(diào)配物可經(jīng)包裝以提供單一劑量或多個(gè)劑量，且提供運(yùn)輸、處理和投予的便利方式。所公開的組成物和調(diào)配物也可以保護(hù)調(diào)配物免于氧化、細(xì)菌污染或其它形成的劣化或降解的方式包裝。舉例來說，所公開的組成物和調(diào)配物可包裝到卷曲管、無空氣容器或密封的襯箔封包中，其可最佳含有對于單次施用或有限次數(shù)的施用足夠的組成物或調(diào)配物。所公開的局部皮膚學(xué)調(diào)配物和清潔組成物可包裝于設(shè)計(jì)用于多次施用的較大容器中。當(dāng)包裝于此類較大容器中時(shí)，那些容器可裝備有手動(dòng)操作泵或經(jīng)設(shè)計(jì)以促進(jìn)適當(dāng)體積的組成物或調(diào)配物的遞送，同時(shí)減小污染或氧化可能性的其它機(jī)構(gòu)。

所公開的洗浴用水調(diào)節(jié)劑調(diào)配物可提供為大型旋蓋式容器中的干燥粉末，所述容器也可含有可用于移出和轉(zhuǎn)移均一量的調(diào)配物的勺或其它測量裝置。舉例來說，測量裝置或勺可足夠大以轉(zhuǎn)移足夠量的洗浴用水調(diào)節(jié)劑以調(diào)節(jié)平均尺寸化浴槽的水，使得為了制備治療浴，患者僅需要轉(zhuǎn)移一勺材料到浴槽中且將所述材料完全溶解于洗浴用水中，隨后浸泡于其中。

待治療的疾病和病癥

所公開的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔組成物和洗浴用水調(diào)節(jié)劑意圖治療由較高表皮pH(即，大于約6.0的pH)產(chǎn)生、導(dǎo)致較高表皮pH或通過較高表皮pH特性化，和/或與表皮屏障的破壞或功能障礙相關(guān)的皮膚和粘膜的疾病或病癥或病況。所公開的組成物和調(diào)配物意圖治療由正常微生物群落中的改變(如通過病原性微生物的感染、侵襲或過度生長)產(chǎn)生、導(dǎo)致所述改變或通過所述改變特性化的皮膚和粘膜的疾病或病癥或病況。所公開的組成物和調(diào)配物意圖治療由正常微生物群落中的改變(如通過念珠菌屬(Candida spp.)、葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium spp.)、丙酸桿菌屬(Propionibacterium spp.)等的感染、侵襲或過度生長)產(chǎn)生、導(dǎo)致所述改變或通過所述改變特性化的皮膚和粘膜的疾病或病癥或病況。所公開的組成物和調(diào)配物也可預(yù)防地使用，以通過將皮膚的pH降低到約4.0到約6.0的所需范圍內(nèi)而在疾病、病癥或病況完全產(chǎn)生之前預(yù)防所述疾病、病癥或病況的癥狀，減輕所述癥狀或延遲其起始。

因此，所公開的組成物和調(diào)配物可以用于治療以下疾病、病癥或病況中的任一者、減輕其癥狀、預(yù)防其癥狀或延遲其癥狀起始：

a)異位性皮膚炎(已知其通過金黃色葡萄球菌加劇-金黃色葡萄球菌定殖皮膚褶皺)；

b)擦爛(和歸因于念珠菌屬的其它粘膜皮膚感染)；

c)指蹼感染；

d)窩狀角質(zhì)松解；

e)腳臭和腋臭(通常與棒狀桿菌屬的過度生長相關(guān))；

f)紅癬；

g)一些形式的體癬(當(dāng)在皮膚褶皺中時(shí))；

h)腳癬；

i)魚鱗癬；

j)牛皮癬；

k)痤瘡；

l)紅斑痤瘡；

m)脂溢性皮炎；

n)尿布皮炎；

o)一些形式的刺激性接觸性皮炎；

p)毛發(fā)角化病；

q)干燥??；和

r)通常發(fā)現(xiàn)于尿毒癥中的皮膚學(xué)病癥。

治療方法

所公開的皮膚學(xué)組成物、皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑采用的治療方法將取決于待治療的疾病、病癥或病況和其嚴(yán)重程度變化。方法還將取決于待治療的個(gè)體的性質(zhì)；其物種、性別和年齡等而變化。治療的最優(yōu)方法，包括特定組成物、調(diào)配物、清潔劑和調(diào)節(jié)劑的選擇；那些組成物、調(diào)配物、清潔劑和調(diào)節(jié)劑的形式；投予頻率；和治療持續(xù)時(shí)間將根據(jù)患者反應(yīng)和治療功效調(diào)節(jié)，如將由患者本身，或由指示治療的醫(yī)護(hù)人員判斷。關(guān)于治療方法的特定細(xì)節(jié)可由監(jiān)督治療的醫(yī)護(hù)人員或由患者在獲得結(jié)果時(shí)確定。

在大多數(shù)情況下，將通過將所公開的調(diào)配物直接局部施用于一或多個(gè)感染區(qū)域上的薄層中，或施用于試圖獲得所需結(jié)果的區(qū)域，如展現(xiàn)念珠菌性擦爛的皮膚褶皺中來實(shí)現(xiàn)有效結(jié)果。在一些實(shí)施例中，所公開的調(diào)配物在皮膚已首先用如本文中所公開的所公開皮膚學(xué)清潔組成物清潔之后局部投與。在一些實(shí)施例中，如當(dāng)治療大面積的皮膚時(shí)，可能需要使患者浸泡于含有如本文中所公開的洗浴用水調(diào)節(jié)劑的洗浴用水中或在其中洗浴。在一些實(shí)施例中，治療可由局部施用特定公開的調(diào)配物的薄層，接著局部施用經(jīng)設(shè)計(jì)以恢復(fù)破壞的表皮屏障的其它處方調(diào)配物組成。在其它實(shí)施例中，治療可由以特定次序局部施用特定公開的調(diào)配物的薄層，穿插非處方調(diào)配物(如1％氫皮質(zhì)酮乳膏)組成。在其它實(shí)施例中，治療可由在用次氯酸鈉治療相同區(qū)域，如用如美國專利第7,622,434號(hào)中所公開的次氯酸鈉凝膠治療之后局部施用特定公開的調(diào)配物的薄層組成。或者，在其它實(shí)施例中，治療可由使患者首先用次氯酸鈉沐浴(如由其醫(yī)師指示)，接著使患者浸泡于含有如本文中所公開的洗浴用水調(diào)節(jié)劑的洗浴用水中或在其中沐浴，或僅將本文所公開的局部皮膚學(xué)調(diào)配物施用到感染區(qū)域組成。在其它實(shí)施例中，治療可由使患者首先用次氯酸鈉沐浴(如由其醫(yī)師指示)，接著使患者浸泡于含有如本文中所公開的洗浴用水調(diào)節(jié)劑的洗浴用水中或在其中沐浴，或用如本文中所公開的皮膚學(xué)清潔劑洗滌，隨后僅將如本文所公開的局部皮膚學(xué)調(diào)配物施用到皮膚的感染區(qū)域組成。

在一些實(shí)施例中，治療可由將本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物施用到無菌紗布繃帶或傷口敷料，或用所公開的調(diào)配物浸透無菌紗布繃帶或傷口敷料，接著長時(shí)間地以敷布形式局部施用濕潤或浸透的紗布繃帶或傷口敷料。組成在此類實(shí)施例中，敷布可通過任何有效方式持續(xù)足夠時(shí)間在感染皮膚上保持于適當(dāng)位置以提供所需效應(yīng)。

取決于待治療的疾病、病癥或病況和其嚴(yán)重性以及治療是出于治療還是預(yù)防原因進(jìn)行，有效結(jié)果可在每周施用一次到每天一次到每天涂覆多次的施用速率下獲得。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物一天施用兩次，其中第一次施用在患者的一天開始時(shí)，在沐浴或淋浴之后，且第二次施用在當(dāng)天結(jié)束時(shí)，緊鄰患者睡覺之前。傳統(tǒng)上，此類施用將在早晨和晚上進(jìn)行，但施用時(shí)間可根據(jù)患者的每天時(shí)程或日常工作調(diào)節(jié)。

在所有實(shí)施例中，治療方案的持續(xù)時(shí)間可根據(jù)患者的需要且根據(jù)患者的疾病或病癥對治療的反應(yīng)調(diào)節(jié)。一旦癥狀減輕或消失，治療可中斷或降低其頻率?；蛘撸欣氖浅霭Y狀減少或消失，繼續(xù)治療固定時(shí)段，且在其它情況下，有利的是無限地繼續(xù)治療，作為在罹患慢性表皮pH升高的患者中的預(yù)防性治療。

試劑盒

本發(fā)明的實(shí)施例可以試劑盒型式調(diào)配、包裝和提供，包含本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑和洗浴用水調(diào)節(jié)劑中的一或多者，連同其使用說明書。此類試劑盒可任選地包括用于在用試劑盒的一或多種組分治療之前和之后估計(jì)或測量皮膚pH的構(gòu)件。如果包括用于在治療之前和之后估計(jì)或測量皮膚pH的構(gòu)件，那么可能另外需要包括pH測試試劑、試紙(石蕊試紙)或非侵入性電子pH計(jì)。試劑盒可包括在治療之前或之后與本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物、皮膚學(xué)清潔劑或洗浴用水調(diào)節(jié)劑一起向皮膚投予的其它皮膚學(xué)調(diào)配物。理想地，試劑盒將包括試劑盒的任何和所有組分的使用說明書。試劑盒可便利地包裝，其中標(biāo)記的容器含有試劑盒的不同組分。

也在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是在所述試劑盒內(nèi)包括通過在用本發(fā)明的洗浴用水調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)的洗浴用水中沐浴，和/或用本發(fā)明的皮膚學(xué)清潔劑清潔皮膚，和/或施用本發(fā)明的局部皮膚學(xué)調(diào)配物而幫助治療皮膚的其它材料。此類材料的實(shí)例可包括噴瓶、測量裝置、專業(yè)施料器、敷料和繃帶以及經(jīng)特定調(diào)配以維持或另外不有害地改變所需皮膚酸度和適當(dāng)表皮鈣梯度的其它組成物。

實(shí)例

例示性調(diào)配物

例示性調(diào)配物A-洗浴用水調(diào)節(jié)劑：

根據(jù)本文提供的所公開調(diào)配物特此提供為洗浴用水調(diào)節(jié)劑的第一例示性調(diào)配物。

例示性調(diào)配物B-局部皮膚學(xué)凝膠：

根據(jù)本文提供的所公開調(diào)配物特此提供為局部皮膚學(xué)凝膠的第一例示性調(diào)配物。

例示性調(diào)配物C-局部皮膚學(xué)凝膠：

根據(jù)本文提供的所公開調(diào)配物特此提供為局部皮膚學(xué)凝膠的第一例示性調(diào)配物。