本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種活性成分為他達(dá)拉非的口溶膜劑，以及該制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：研究顯示，40歲以上的男性中約有一半的個(gè)體患有勃起功能障礙(ED)，嚴(yán)重的影響到其生活質(zhì)量。目前針對(duì)ED發(fā)病機(jī)制，尤其是在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的層面已取得重大研究成果，證實(shí)一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷(NO-cGMP)信號(hào)通路是ED發(fā)病的關(guān)鍵通路，目前該研究成果也已應(yīng)用于臨床，如西地那非、伐地那非、他達(dá)拉非等5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制劑藥品的上市，均取得了顯著的臨床效果。他達(dá)拉非，其化學(xué)名稱為：(6R，12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(1,3-苯并二氧雜環(huán)-5-基)-吡嗪并-[2′，1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，化學(xué)結(jié)構(gòu)式：他達(dá)拉非是PDE5的選擇性、可逆性抑制劑。當(dāng)有性刺激導(dǎo)致陰莖海面體局部釋放一氧化氮時(shí)，PDE5受到他達(dá)拉非抑制，使陰莖血管及海綿體平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP水平提高。如無(wú)性刺激，他達(dá)拉非不發(fā)生作用。目前發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)的磷酸二脂酶(PDE)有11種異構(gòu)體，它們?cè)跈C(jī)體的分布各異，而PDE5在陰莖海綿體和血管平滑肌細(xì)胞中有特異性高表達(dá)。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的高度選擇性是其良好安全性的基礎(chǔ)。截至目前，他達(dá)拉非的上市劑型僅有普通片劑，但是由于他達(dá)拉非為難溶性藥物，只溶于乙醇、甲醇、丙酮等少數(shù)溶劑，普通片劑口服后生物利用度低，起效慢。此外，片劑需要用水送服，服藥不便，并且會(huì)給患者以正在服藥的心理暗示，容易造成患者較大的心理壓力導(dǎo)致用藥效果較差?？谌苣?OralSolubleFilm)是一種把藥物活性成分均勻分散在成膜材料中制成的口服制劑，這種口服速釋劑型在制藥工業(yè)中非常重要，其能在短時(shí)間內(nèi)于唾液中崩解釋放藥物活性成分，經(jīng)口腔黏膜吸收或吞咽后再經(jīng)胃腸道內(nèi)吸收，起效快，生物利用度高。其在不需要水的情況下可在任何時(shí)間、任何地點(diǎn)迅速而精確的給藥，不會(huì)耽誤服藥時(shí)間。此外，許多人在吞咽常規(guī)片劑時(shí)有困難，因此本劑型也為老年人、有吞咽功能障礙的人提供了一種安全可靠的給藥途徑，提高了患者的順應(yīng)性。現(xiàn)有技術(shù)CN104274417A公開了一種他達(dá)拉非口腔膜劑，其在處方中添加了1％至5％的表面活性劑，并采用乙醇水溶液作為分散溶劑，實(shí)現(xiàn)了藥物的快速釋放以及在口腔部位的吸收。然而，其以乙醇水溶液作為分散溶劑，膜劑在加熱干燥過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的乙醇蒸汽，這對(duì)于車間的通風(fēng)以及防爆要求很高，生產(chǎn)成本增加，更重要的是其會(huì)影響到車間生產(chǎn)人員的身體健康。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種口腔內(nèi)即開始吸收、起效快、療效好、無(wú)需飲水、方便服用的他達(dá)拉非口溶膜劑以及該膜劑的制備方法。本發(fā)明一方面提供一種他達(dá)拉非口溶膜劑，包括活性成分他達(dá)拉非、高分子成膜材料、透皮吸收促進(jìn)劑和藥學(xué)上可接受的其他輔料，其中，他達(dá)拉非在口溶膜中的重量百分比為10～50％，優(yōu)選20％～50％；他達(dá)拉非的D90粒徑≤25μm，優(yōu)選≤20μm，更優(yōu)選≤15μm。本發(fā)明在處方中添加了透皮吸收促進(jìn)劑，同時(shí)對(duì)原料藥粒徑進(jìn)行控制，將他達(dá)拉非微粉化，確保了藥物在口腔黏膜部分的吸收，活性成分口腔內(nèi)吸收更快，較片劑和其他普通膜劑起效更快。本發(fā)明的他達(dá)拉非口溶膜劑，所述透皮吸收促進(jìn)劑在口溶膜中的重量百分比為0～20％，優(yōu)選0.5％～5％；所述透皮吸收促進(jìn)劑選自月桂氮卓酮、十二烷基硫酸鈉、二甲基亞砜、十四烷基硫酸鈉、吐溫20、吐溫80、薄荷醇、薄荷油之一或其任意組合；優(yōu)選地，所述透皮吸收促進(jìn)劑為月桂氮卓酮。月桂氮卓酮為非極性透皮促進(jìn)劑，其對(duì)親脂性親水性藥物均有透皮促進(jìn)作用，毒性低，口服LD50>7g/kg；對(duì)皮膚刺激小，它可使角質(zhì)軟化，增強(qiáng)通透性，使藥物透過(guò)皮膚屏障，提高局部或全身血藥濃度，提高制劑生物利用度以及藥物吸收速度。本發(fā)明的他達(dá)拉非口溶膜劑，所述高分子成膜材料在口溶膜中的重量百分比為20～90％，優(yōu)選30～60％；所述高分子成膜材料選自聚氧乙烯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、黃原膠、阿拉伯膠、淀粉之一或其任意組合；優(yōu)選地，所述高分子成膜材料為羥丙基甲基纖維素。本發(fā)明的他達(dá)拉非口溶膜劑，所述羥丙基甲基纖維素選自20℃條件下溶液濃度2％(W/V)時(shí)，其粘度＜50mPa·S；優(yōu)選地，所述羥丙基甲基纖維素選自20℃條件下溶液濃度2％(W/V)時(shí)，其粘度為3～20mPa·S。羥丙甲基纖維素選擇上述范圍的粘度，使得本發(fā)明的他達(dá)拉非口溶膜能夠達(dá)到理想的溶化時(shí)限，保證其在口腔內(nèi)快速溶化。本發(fā)明的他達(dá)拉非口溶膜劑，所述藥學(xué)上可接受的其他輔料包括增溶劑，所述增溶劑在口溶膜中的重量百分比為0～20％，優(yōu)選2～10％；所述增溶劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、二辛基琥珀酸磺酸鈉、司盤40、司盤60、吐溫20、吐溫80之一或其任意組合，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉。通過(guò)對(duì)他達(dá)拉非原料藥進(jìn)行微粉化，同時(shí)在處方中添加增溶劑，增加原料藥的溶解度，有利于活性成分的快速釋放和吸收；增溶劑配合透皮吸收促進(jìn)劑，加快活性成分在口腔黏膜部位的吸收速度。本發(fā)明的他達(dá)拉非口溶膜劑，所述藥學(xué)上可接受的其他輔料還包括增塑劑、矯味劑、崩解劑和著色劑之一或其任意組合；所述增塑劑在口溶膜中的重量百分比為0～30％，優(yōu)選10～20％，選自聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、聚山梨酯之一或其任意組合，優(yōu)選聚乙二醇、甘油或其組合；所述矯味劑選自甜味劑和/或香料香精，在口溶膜中的重量百分比為0.5～5％；所述甜味劑選自葡萄糖、果糖、阿斯巴甜、甘草甜、甜菊苷、三氯蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚醇之一或其任意組合；所述香料香精選自薄荷油、薄荷醇、薄荷香精、甜橙香精、混合漿果香精以及蘋果、梨、桃、葡萄、草莓、櫻桃、菠蘿、杏的水果香精之一或其任意組合；所述崩解劑在口溶膜中的重量百分比為0～20％，優(yōu)選0.5％～5％，選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素納之一或其任意組合，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素納；所述著色劑選自色淀、色素和FD&C染料之一或其混合。優(yōu)選地，本發(fā)明的他達(dá)拉非口溶膜劑，包括活性成分他達(dá)拉非、高分子成膜材料羥丙基甲基纖維素、透皮吸收促進(jìn)劑月桂氮卓酮；藥學(xué)上可接受的其他輔料主要包括：增溶劑十二烷基硫酸鈉、增塑劑聚乙二醇400、崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素納；其中，他達(dá)拉非在口溶膜中的重量百分比為20％～50％；他達(dá)拉非的D90粒徑≤15μm。本發(fā)明的他達(dá)拉非口溶膜劑，具有一定的韌性，2cm×6cm面積的該口溶膜劑的拉斷力＞10牛頓。本發(fā)明的他達(dá)拉非口溶膜劑，所述膜劑厚度≤100μm，優(yōu)選膜劑厚度≤80μm，所述膜劑在37±2℃水中60秒內(nèi)能夠完全分散溶化。本發(fā)明的他達(dá)拉非口溶膜劑，其中，藥物活性成分一部分能夠被口腔黏膜快速吸收，一部分隨唾液進(jìn)入胃腸道吸收，可以更快的達(dá)到起效濃度，改善療效；而且由于劑型新穎，患者用藥的隱私性較好，可以在任何時(shí)間、任何地點(diǎn)服藥，不會(huì)引起周圍人群的關(guān)注和產(chǎn)生正在服藥的心理暗示，大大改善了ED患者的治療效果，提高了患者的生活質(zhì)量。本發(fā)明另一方面提供一種他達(dá)拉非口溶膜劑的制備方法，包括以下步驟：1)采用碾磨、過(guò)篩或氣流粉碎方法將他達(dá)拉非原料藥粉碎，將D90粒徑控制在≤25μm；2)將透皮吸收促進(jìn)劑和其他輔料在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，在0～90℃條件下充分?jǐn)嚢杈鶆颍?)向步驟2)所得分散體系中加入步驟1)所得原料藥并攪拌均勻；4)向步驟3)所得分散體系中加入高分子成膜材料，充分?jǐn)嚢璧玫胶幠z液，對(duì)所述含藥膠液進(jìn)行脫氣處理；5)將步驟4)所得含藥膠液進(jìn)行涂布，干燥，切割，即得所述他達(dá)拉非口溶膜劑。優(yōu)選地，上述制備方法中，所述步驟5)中的干燥溫度為20～90℃，優(yōu)選50～60℃。依據(jù)本發(fā)明制備的膜劑環(huán)境友好，用藥方便，隱私性好，其在服藥后較普通片劑起效更快，且在制備過(guò)程中未采用任何有機(jī)溶劑，安全、環(huán)保。附圖說(shuō)明圖1本發(fā)明的他達(dá)拉非口溶膜與市售他達(dá)拉非片的溶出曲線對(duì)比圖。具體實(shí)施方式下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解為：本發(fā)明的實(shí)施例僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明而給出，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明技術(shù)方案的前提下對(duì)本發(fā)明的簡(jiǎn)單改進(jìn)均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。試驗(yàn)例1溶化時(shí)限的測(cè)定溶化時(shí)限是膜劑的一項(xiàng)重要質(zhì)量指標(biāo)，藥物在口中溶化的快慢將影響藥物的臨床使用順應(yīng)性及吸收的充分性。按照《中國(guó)藥典》2010年版二部對(duì)口服制劑及膜劑的一般要求，將本發(fā)明的膜劑產(chǎn)品的溶化時(shí)限定為小于60秒。將兩片不銹鋼篩網(wǎng)(篩網(wǎng)內(nèi)徑2.0mm)固定于金屬支架上，浸入100ml燒杯中，杯內(nèi)盛有溫度為37℃±1℃的水約50ml，調(diào)節(jié)不銹鋼篩網(wǎng)高度使下表面距離燒杯底部不得小于10mm，不銹鋼篩網(wǎng)上表面沒(méi)入水面下；將燒杯置于振蕩器中，振蕩頻率為每分鐘30次。取本發(fā)明的膜劑產(chǎn)品1片夾在兩片不銹鋼篩網(wǎng)的中間，置于上述裝置中，本膜劑能夠在60秒內(nèi)全部溶化并通過(guò)篩網(wǎng)。試驗(yàn)例2拉伸性能的測(cè)試口溶膜應(yīng)具備較好的物理性能，以滿足生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存以及臨床取用的要求。拉斷力是材料受拉伸荷重的極限強(qiáng)度，拉斷力大，表明膜的強(qiáng)度高；采用智能電子拉力試驗(yàn)機(jī)(XLW型，濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司)，設(shè)定長(zhǎng)度60mm、寬度20mm、厚度60μm、速度100mm/min，在此條件下測(cè)定產(chǎn)品的物理性能，測(cè)試結(jié)果表明，本膜劑產(chǎn)品的拉斷力大于10N。試驗(yàn)例3他達(dá)拉非原料藥粒徑及十二烷基硫酸鈉(SDS)對(duì)他達(dá)拉非的增溶效應(yīng)的影響上述測(cè)定結(jié)果表明，原料微粉化以及增溶劑的添加有助于提高他達(dá)拉非的溶解度，由此更有利于活性成分在口腔及胃腸道的快速釋放和吸收，對(duì)于改善患者的生活質(zhì)量非常有益。本發(fā)明的他達(dá)拉非口溶膜劑的優(yōu)選的制備方法如下：1)采用碾磨、過(guò)篩或氣流粉碎方法將他達(dá)拉非原料藥粉碎，D90粒徑控制在≤25μm的所需粒徑；2)將透皮吸收促進(jìn)劑和其他輔料在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，在0～90℃條件下充分?jǐn)嚢杈鶆颍?)向步驟2)所得分散體系中加入步驟1)所得原料藥并攪拌均勻；4)向步驟3)所得分散體系中加入高分子成膜材料，充分?jǐn)嚢璧玫胶幠z液，對(duì)所述含藥膠液進(jìn)行脫氣處理；5)將步驟4)所得含藥膠液進(jìn)行涂布，50～60℃干燥，切割，即得所述他達(dá)拉非口溶膜劑。實(shí)施例1：原料藥粒徑對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響注：*：處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。由上述各組分制備的膜劑呈暗黃色，平整性及可折疊性、塑性及韌性均良好，拉斷力均在12-16N內(nèi)，滿足切割、包裝、運(yùn)輸及臨床使用的要求。溶化時(shí)限均在20至25秒內(nèi)，未顯現(xiàn)出顯著差異，放在口中實(shí)際溶化時(shí)間約為10至15秒，無(wú)黏附感，口感良好。上述結(jié)果表明：他達(dá)拉非原料藥D90粒徑在10至25μm范圍內(nèi)對(duì)產(chǎn)品的物理性能及溶化時(shí)限無(wú)顯著影響。實(shí)施例2：原料藥、成膜劑、增塑劑用量對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響注：*：處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。由上述各組分制備的膜劑平整性及可折疊性、塑性及韌性良好，拉斷力均在11-19N內(nèi)，滿足切割、包裝、運(yùn)輸及臨床使用要求。溶化時(shí)限均在20至30秒內(nèi)，無(wú)顯著差異，在口中溶化時(shí)間約為10至20秒，無(wú)黏附感，口感良好。上述結(jié)果表明，原料藥比例在20-50％范圍，成膜劑比例在30-60％，增塑劑比例在10-20％范圍內(nèi)時(shí)，產(chǎn)品在塑性、韌性以及溶化時(shí)限等方面特性良好。實(shí)施例3增溶劑和透皮吸收促進(jìn)劑對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響注：*：處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。由上述各組分制備的膜劑平整性及可折疊性、塑性及韌性良好，拉斷力均在13-17N內(nèi)，滿足切割、包裝、運(yùn)輸及臨床使用要求。溶化時(shí)限均在20至30秒內(nèi)，無(wú)顯著差異，在口中溶化時(shí)間約為10至20秒，無(wú)黏附感，口感良好。上述結(jié)果表明，增溶劑比例在2-10％、透皮吸收促進(jìn)劑比例在0.5-5％范圍內(nèi)時(shí)，產(chǎn)品物理性能及溶化時(shí)限均符合要求。實(shí)施例4：SDS作為增溶劑和透皮吸收促進(jìn)劑對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響注：*：處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。由上述各組分制備的膜劑平整性及可折疊性、塑性及韌性良好，拉斷力均在13-17N內(nèi)，滿足切割、包裝、運(yùn)輸及臨床使用要求。溶化時(shí)限均在20至28秒內(nèi)，無(wú)顯著差異，在口中溶化時(shí)間約為10至21秒，無(wú)黏附感，口感良好。上述結(jié)果表明，SDS既作為增溶劑又作為透皮吸收促進(jìn)劑，比例在2.5-15％范圍內(nèi)時(shí)，產(chǎn)品物理性能以及溶化時(shí)限均符合要求。實(shí)施例5：崩解劑對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響注：*：處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。由上述各組分制備的膜劑平整性及可折疊性、塑性及韌性良好，拉斷力均在12-19N內(nèi)，滿足切割、包裝、運(yùn)輸及臨床使用要求。溶化時(shí)限均在15至20秒內(nèi)，在口中溶化時(shí)間約為5至10秒，與其他實(shí)施例相比，縮短了產(chǎn)品的溶化時(shí)限和在口中的溶化時(shí)間。產(chǎn)品無(wú)黏附感，口感良好。實(shí)施例6：甘油作為增塑劑對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響注：*：處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。以甘油作為增塑劑，制備的膜劑的平整性及可折疊性、塑性及韌性良好，拉斷力均在15-20N內(nèi)，滿足切割、包裝、運(yùn)輸及臨床使用要求。溶化時(shí)限均在18至24秒內(nèi)，在口中溶化時(shí)間約為10至15秒。產(chǎn)品無(wú)黏附感，口感良好。試驗(yàn)例4膜劑體外溶出度測(cè)定照溶出度測(cè)定法，在含0.5％十二烷基硫酸鈉的水溶液中測(cè)定膜劑與他達(dá)拉非片的溶出度，對(duì)比結(jié)果參見(jiàn)說(shuō)明書附圖的圖1。根據(jù)圖1可知，無(wú)論是原料藥為最大粒度或增溶劑為最低用量時(shí)，制備的膜劑相對(duì)于片劑均可以更迅速地釋放，可以預(yù)見(jiàn)，當(dāng)繼續(xù)減小原料藥粒度或增加增溶劑用量時(shí)，制備的膜劑相比于片劑同樣具有更快釋放的優(yōu)勢(shì)。試驗(yàn)例5藥物口腔吸收試驗(yàn)將產(chǎn)品8與產(chǎn)品12放在口腔內(nèi)含化15min后吐出，在0、10、20、30和60min采集血液樣品并采用液相色譜測(cè)定其中的他達(dá)拉非濃度，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)下表。從上表結(jié)果可知，透皮吸收促進(jìn)劑的添加有助于活性成分在口腔部位的快速吸收，據(jù)此可以推測(cè)在胃腸道同樣存在此類作用，這有助于藥物更快起效。試驗(yàn)例6動(dòng)物體內(nèi)血藥濃度達(dá)峰時(shí)間對(duì)比以產(chǎn)品1、4、5、8、9、12、18作為受試制劑，每個(gè)實(shí)驗(yàn)選取健康Beagle犬8只，隨機(jī)分成兩組，每組雌雄各半，采用單劑量、雙周期、雙交叉給藥方案，分別口服給予本發(fā)明的他達(dá)拉非口溶膜劑和他達(dá)拉非片劑(進(jìn)口片劑，商品名Cialis)。別于給藥前(0h)和給藥后0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24，30，48h采血，測(cè)定犬血漿中他達(dá)拉非的血藥濃度，計(jì)算達(dá)峰時(shí)間。犬單次雙交叉口服他達(dá)拉非膜與他達(dá)拉非片后血藥濃度達(dá)峰時(shí)間藥代參數(shù)他達(dá)拉非片產(chǎn)品1產(chǎn)品4產(chǎn)品5產(chǎn)品8產(chǎn)品9產(chǎn)品12產(chǎn)品15產(chǎn)品18Tmax/h2.001.501.751.991.941.731.811.731.69根據(jù)上表數(shù)據(jù)，對(duì)比產(chǎn)品1、4、5和片劑的Tmax可知：原料藥粒徑越小，膜劑在體內(nèi)的Tmax越小，當(dāng)原料藥D90粒徑為25μm時(shí)，Tmax為1.7小時(shí)，明顯小于片劑的2小時(shí)。對(duì)比產(chǎn)品8、9、12、15和片劑的Tmax，當(dāng)不添加增溶劑和透皮吸收促進(jìn)劑時(shí)，Tmax為1.94小時(shí)，與片劑無(wú)特別明顯差異，當(dāng)以SDS作為增溶劑，以月桂氮卓酮作為透皮吸收促進(jìn)劑即使均為最低用量時(shí)，Tmax縮短至1.73小時(shí)。當(dāng)以SDS既作為增溶劑又作為透皮吸收促進(jìn)劑時(shí)，Tmax為1.81小時(shí)，表明月桂氮卓酮的透皮促進(jìn)效果優(yōu)于SDS。當(dāng)崩解劑為最高用量時(shí)，產(chǎn)品18的Tmax為1.69小時(shí)，與產(chǎn)品4無(wú)顯著差異，表明崩解劑用量對(duì)產(chǎn)品在體內(nèi)的溶出和吸收無(wú)顯著影響。綜上，原料藥D90粒徑控制在≤25μm，當(dāng)處方中添加增溶劑、以水為分散溶劑、配合透皮吸收促進(jìn)劑的使用，可以顯著提高產(chǎn)品的體內(nèi)吸收速度，縮短膜劑的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間，加快藥物起效，從而顯著改善患者的生活質(zhì)量。試驗(yàn)例7產(chǎn)品穩(wěn)定性考察將產(chǎn)品2、產(chǎn)品10和產(chǎn)品17分別置于40℃和75％相對(duì)濕度條件下6個(gè)月，對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果如下表：注：*：進(jìn)行了研究，未將此項(xiàng)定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?！癗D”：未檢測(cè)到。上述結(jié)果表明，依據(jù)本發(fā)明，以羥丙甲纖維素E5和E15為成膜劑，十二烷基硫酸鈉為增溶劑、月桂基氮卓酮為透皮吸收促進(jìn)劑、以聚乙二醇400(產(chǎn)品2)或甘油(產(chǎn)品10)為增塑劑、以交聯(lián)羧甲基纖維素納(產(chǎn)品17)為崩解劑，制備的他達(dá)拉非口溶膜質(zhì)量穩(wěn)定，安全可靠，可以滿足臨床使用。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3