本發(fā)明涉及化合物Friedolanostanes的新用途，尤其涉及Friedolanostanes在制備治療和預(yù)防腎纖維化藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腎纖維化(包括腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化)是各種原因引起的腎臟損害最后階段的主要病理基礎(chǔ)，腎纖維化發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，與多種因素有關(guān)，其中主要與細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞的增殖和活化，血管活性物質(zhì)、細(xì)胞因子以及細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)換失衡有關(guān)，腎間質(zhì)纖維化幾乎是所以原發(fā)或繼發(fā)腎臟疾病進(jìn)展到終末期腎衰竭的共同途徑。
本發(fā)明涉及的化合物Friedolanostanes是一個(gè)2012年發(fā)表(Saranyoo Klaiklay，et al.,Friedolanostanes and xanthones from the twigs of Garcinia hombroniana.Phytochemistry,85(2013)161–166.)的新化合物，該化合物擁有全新的骨架類(lèi)型(Saranyoo Klaiklay，et al.,Friedolanostanes and xanthones from the twigs of Garcinia hombroniana.Phytochemistry,85(2013)161–166.)，本發(fā)明涉及的Friedolanostanes在制備治療和預(yù)防腎纖維化藥物中的用途屬于首次公開(kāi)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有Friedolanostanes研究中未發(fā)現(xiàn)其具有治療和預(yù)防腎纖維化活性的報(bào)道的現(xiàn)狀，提供了Friedolanostanes在制備治療和預(yù)防腎纖維化藥物中的應(yīng)用。
所述化合物Friedolanostanes結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)所示：
本發(fā)明涉及的Friedolanostanes在制備治療或預(yù)防腎纖維化藥物中的用途屬于首次公開(kāi)，由于骨架類(lèi)型屬于全新的骨架類(lèi)型，而且其對(duì)于腎纖維化抑制活性強(qiáng)，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于腎纖維化的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明所涉及化合物Friedolanostanes的制備方法參見(jiàn)文獻(xiàn)(Saranyoo Klaiklay，et al.,Friedolanostanes and xanthones from the twigs of Garcinia hombroniana.Phytochemistry,85(2013)161–166.)
以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí)施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
實(shí)施例1：本發(fā)明所涉及化合物Friedolanostanes片劑的制備：
取5克化合物Friedolanostanes加入糊精195克，混勻，常規(guī)壓片制成1000片。
實(shí)施例2：本發(fā)明所涉及化合物Friedolanostanes膠囊劑的制備：
取5克化合物Friedolanostanes加入淀粉195克，混勻，裝膠囊制成1000粒。
下面通過(guò)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明其藥物活性。
試驗(yàn)例1：Friedolanostanes對(duì)單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠腎間質(zhì)纖維化的影響
1.1材料
貝那普利，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)；羥脯氨酸(HYP)試劑盒，南京建成生物公司；纖維連結(jié)蛋白(FN)試劑盒購(gòu)自上海生物制品所。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：普通級(jí)Wistar大鼠，雄性，體重150-200g，南京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。1.2試驗(yàn)方法與結(jié)果
大鼠90只，隨機(jī)分9組，即假手術(shù)組、模型組、貝那普利灌胃10mg/kg組、Friedolanostanes靜脈注射2.5mg/kg組、Friedolanostanes靜脈注射5mg/kg組、Friedolanostanes靜脈注射25mg/kg組、Friedolanostanes灌胃5mg/kg組、Friedolanostanes灌胃10mg/kg組、Friedolanostanes灌胃50mg/kg組，動(dòng)物喂養(yǎng)1周，各大鼠以10％水合氯醛3.0mL/kg腹腔注射麻醉后，將大鼠右側(cè)臥位固定與手術(shù)臺(tái)上，剪毛后用碘酒、75％酒精消毒手術(shù)區(qū)，行左側(cè)腹切口，逐層切開(kāi)皮膚、肌肉及腹壁各層，暴露并分離左側(cè)輸尿管，假手術(shù)組僅切開(kāi)腹腔并游離左側(cè)輸尿管，但不結(jié)扎和剪斷，其他各組大鼠用4-0絲線(xiàn)結(jié)扎兩道，上一道結(jié)扎點(diǎn)位于左腎下極水平，然后在兩道結(jié)扎點(diǎn)剪斷輸尿管，逐層縫合，術(shù)后10天10％水合氯醛麻醉后處死各組動(dòng)物，取血，按纖維連結(jié)蛋白測(cè)定說(shuō)明測(cè)定說(shuō)明纖維聯(lián)接蛋白(FN)。生理鹽水反復(fù)灌洗后留取左側(cè)腎臟，腎組織經(jīng)4％的多聚甲醛緩沖液固定。切取適量腎組織，按羥脯氨酸試劑盒測(cè)定說(shuō)明測(cè)定羥脯氨酸。
常規(guī)病理學(xué)檢查①肉眼觀(guān)察：假手術(shù)組腎臟顏色鮮紅，表明光滑，包膜光澤，無(wú)粘連。其他各組腎臟體積增大，顏色蒼白，表明呈顆粒狀，類(lèi)似人體大白腎，少數(shù)區(qū)域腎包膜粘連。②光鏡檢查：假手術(shù)組腎單位結(jié)果清晰，腎小球囊無(wú)擴(kuò)張或炎細(xì)胞浸潤(rùn)。模型對(duì)照組大片腎小管壞死，腎間質(zhì)纖維細(xì)胞增生，腎小管擴(kuò)張，內(nèi)有大量棕黃色遮光物質(zhì)或壞死脫落的上皮細(xì)胞，腎小球數(shù)目減少，部分腎小球纖維化并與包曼氏囊壁粘連，囊腔消失。給藥各組病變與模型對(duì)照組類(lèi)似，但均有不同程度的形態(tài)學(xué)改善，尤以Friedolanostanes灌胃大劑量各組顯著，與模型對(duì)照組比較有明顯差異。
表1 Friedolanostanes對(duì)單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠腎間質(zhì)纖維化的影響
*p<0.05，**p<0.01，與模型組相比較
對(duì)各組FN、HYP進(jìn)行T檢驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)表1，F(xiàn)riedolanostanes靜脈注射5mg/kg組、Friedolanostanes靜脈注射25mg/kg組、Friedolanostanes灌胃10mg/kg組、Friedolanostanes灌胃50mg/kg組降低FN、HYPP水平(與模型對(duì)照組比較，P<0.05或0.01)。
結(jié)論：Friedolanostanes能夠顯著降低腎間質(zhì)纖維化FN、HYPP水平的升高，抑制腎間質(zhì)纖維化，可以用來(lái)制備抗腎纖維化藥物。