本發(fā)明具體涉及一種吡嘧司特鉀片劑組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

支氣管哮喘和過敏性鼻炎是呼吸系統(tǒng)的常見疾病，嚴重危害著人民健康。近年來，這兩種疾病的發(fā)病率均呈增加趨勢，引起了世界衛(wèi)生組織和各國政府的重視。

吡嘧司特化合物于1977年在美國合成，由美國施貴寶公司開發(fā)抗哮喘藥，1991年在日本由BMS以Alegusal(商品名)上市，1993年在日本以Alegysal(商品名)又作為治療過敏性結(jié)膜炎開發(fā)上市，1994年增加過敏性鼻炎的適應(yīng)癥，1999年9月24日美國FOA批準Pemirolast potassium滴眼液上市。2000年5月1日日本批準Pemirolast potassium作為防治特異性皮炎上市。

吡嘧司特鉀系一種新型的肥大細胞膜穩(wěn)定劑，能有效地抑制組胺，白三烯等過敏盡可能癥介質(zhì)的釋放，抑制I型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生，其作用顯著強于色甘酸鈉，曲尼司特，國外臨床口服給藥用于防治過敏性哮喘，過敏性鼻炎，過敏性皮炎，0.1％吡嘧司特鉀滴眼液用于防治過敏性結(jié)膜炎，均收到良好療效。

吡嘧司特鉀對CAMP具有非競爭性的抑制作用，并且對CAMP依賴的磷酸二酯酶的抑制作用比色甘酸鈉和曲尼司特均強。

吡嘧司特鉀還可抑制支氣管周圍組織嗜酸細胞的增多和嗜中性白細胞產(chǎn)生過氧化物。IgE介導(dǎo)的過敏反產(chǎn)生的炎癥是慢性哮喘的主要病理過程，嗜中性細胞和嗜酸性細胞是哮喘病人體內(nèi)引起氣管炎癥的主要反應(yīng)細胞，嗜中性細胞產(chǎn)生的過氧化物是引起氣管炎癥的重要病理因子，吡嘧司特鉀抑制嗜中性細胞產(chǎn)生過氧化物，從而達到抗過敏性哮喘的治療作用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：本發(fā)明提供一種吡嘧司特鉀片劑組合物及其制備方法。

技術(shù)方案：一種吡嘧司特鉀片劑組合物，所述的吡嘧司特鉀片劑組合物的處方如下，以1000片計：

一種根據(jù)所述的吡嘧司特鉀片劑組合物的制備方法，包括如下步驟：

(1)過篩：將吡嘧司特鉀過80目篩，將甘露醇和乳糖過65目篩；

(2)混合制粒：將上述過篩后的吡嘧司特鉀、甘露醇和乳糖加入到濕法制粒機中混合均勻，開動攪拌槳混合5分鐘。停機，一次性加入處方量的95％乙醇，開動攪拌槳，制粒槳混合制備軟材2-5分鐘，在粒度約20-40目時出料；其中，攪拌槳和制粒槳的機器儀表控制值均為35-40Hz；

(3)烘干壓片：將上述出料物置于熱風(fēng)循環(huán)烘箱中60℃～80℃干燥，控制水分低于5.0％時收料整粒，同時外加低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂和二氧化硅混合均勻，Φ6.5mm淺凹沖壓片，片子的硬度控制在3kg～5kg，鋁塑包裝為成品。

有益效果：本發(fā)明提供的吡嘧司特鉀片組合物采用濕法制粒、烘干整粒、壓片的工藝生產(chǎn)，通過處方調(diào)整、工藝參數(shù)控制，確保產(chǎn)品穩(wěn)定性。

本發(fā)明的具體優(yōu)勢如下：

1、穩(wěn)定性佳：常規(guī)市售吡嘧司特鉀片在長期和加速條件下的穩(wěn)定性不及原研制劑(日本田邊三菱制藥生產(chǎn)的吡嘧司特鉀片)的穩(wěn)定性；按本專利生產(chǎn)制備的成品穩(wěn)定性與原研一致。

2、溶出度：常規(guī)市售品吡嘧司特鉀片為追求質(zhì)量標準中的溶出度指標，對崩解劑的種類、型號和用量認知和使用不當(dāng)，忽略了片劑在各個介質(zhì)中的溶出行為。溶出度相似因子F2是評價體外溶出一致的評價指標，按本專利生產(chǎn)制備的成品在四個介質(zhì)中的溶出行為與原研制劑一致，相似因子F2均達到70以上，相似度達到50以上為合格。

3、包衣工序省略：本工藝不需進行包衣工序，素片直接進行鋁塑包裝；由于本品遇光照不穩(wěn)定，部分廠家采用素片包衣避光的手段，但是未考慮到包衣工序和包衣材料亦會對產(chǎn)品本身有較大的影響；本專利申請的工藝無需包衣，素片直接鋁塑包裝，使用特殊材料的硬片進行鋁塑包裝，同樣可保證素片避免光照的接觸；將生產(chǎn)周期縮短20％左右，生產(chǎn)成本降低20％左右。

4、片重控制在90mg左右：輔料種類和用量大幅降低，在質(zhì)量提高的前提下輔料成本降低30％左右。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細闡述。

具體實施案例1：填充劑選擇不同

吡嘧司特鉀片的制備處方(以1000片計)：

制備過程：將吡嘧司特鉀過80目篩，將預(yù)膠化淀粉和蔗糖過65目篩，加入到濕法制粒機中混合均勻，用95％乙醇作為粘合劑，適量加入制濕粒，在粒度約20-40目時出料，再置于熱風(fēng)循環(huán)烘箱中60℃～80℃干燥。控制水分低于5.0％時收料整粒，同時外加低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂和二氧化硅混合均勻，Φ6.5mm淺凹沖壓片，片子的硬度控制在3kg～5kg。鋁塑包裝為成品。

具體實施案例2：包衣

吡嘧司特鉀片的制備處方(以1000片計)：

制備過程：將吡嘧司特鉀過80目篩，將甘露醇和乳糖過65目篩，加入到濕法制粒機中混合均勻，用95％乙醇作為粘合劑，適量加入制濕粒，在粒度約20-40目時出料，再置于熱風(fēng)循環(huán)烘箱中60℃～80℃干燥?？刂扑值陀?.0％時收料整粒，同時外加低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂和二氧化硅混合均勻，Φ6.5mm淺凹沖壓片，片子的硬度控制在3kg～5kg。用胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑溶液包成薄膜衣片，包衣實際計算增重率不小于3.0％。包衣片出鍋后置包衣干燥間常溫干燥12小時后鋁塑包裝為成品。

具體實施案例3：最佳

吡嘧司特鉀片的制備處方(以1000片計)：

制備過程：將吡嘧司特鉀過80目篩，將甘露醇和乳糖過65目篩，加入到濕法制粒機中混合均勻，用95％乙醇作為粘合劑，適量加入制濕粒，在粒度約20-40目時出料，再置于熱風(fēng)循環(huán)烘箱中60℃～80℃干燥?？刂扑值陀?.0％時收料整粒，同時外加低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂和二氧化硅混合均勻，Φ6.5mm淺凹沖壓片，片子的硬度控制在3kg～5kg。鋁塑包裝為成品。

具體實施案例1

具體實施案例2

具體實施案例3

結(jié)論：

1、具體實施案例1的填充劑選擇不合格，不僅導(dǎo)致產(chǎn)品在長期和加速過程中質(zhì)量明顯下降，同時導(dǎo)致體外溶出行為與原研制劑不相似，臨床療效和治愈率遠不及原研制劑。

2、具體實施案例2進行包衣工序來避免光照，雖然光照條件下雜質(zhì)增加較少，但其他破壞條件、長期和加速過程中質(zhì)量也會有所下降，只是沒有具體實施案例1的下降幅度大。本包衣工序和型號不會影響體外溶出行為，故相似因子均合格，表征為臨床療效和治愈率略低于原研制劑。

3、具體實施案例3的產(chǎn)品在長期和加速過程中質(zhì)量幾乎無改變。體外溶出行為與原研制劑相似，且相似因子均達到70以上，臨床療效和治愈率幾乎與原研制劑一致。

本發(fā)明不局限于上述最佳實施方式，任何人在本發(fā)明的啟示下都可得出其他各種形式的產(chǎn)品，但不論在其形狀或結(jié)構(gòu)上作任何變化，凡是具有與本申請相同或相近似的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。