本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

非酒精性脂肪性肝病( NAFLD) 已成為許多地區(qū)慢性肝病的重要病因，其中以非酒精性脂肪性肝炎( NASH) 發(fā)病率最高。非酒精性脂肪性肝炎的特點(diǎn)是病人無(wú)嗜酒史，但組織學(xué)特征改變類似酒精性肝炎且肝大、血清轉(zhuǎn)氨酶升高。嚴(yán)重者更可發(fā)展為肝纖維化和肝硬化，甚至肝癌。

研究表明，腸道菌群結(jié)構(gòu)的失調(diào)可以導(dǎo)致宿主循環(huán)系統(tǒng)血漿中內(nèi)毒素 (endotoxin) 增加，誘發(fā)持續(xù)低度炎癥，阻斷胰島素的細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞系統(tǒng)，導(dǎo)致胰島素抵抗。而胰島素抵抗是產(chǎn)生脂肪肝，肥胖，代謝綜合癥的重要原因。例如，肝臟螺旋桿菌（Helicobacter Hepaticus，H. hepaticus）作為一種已知的肝臟致病菌，位于消化道下段，它在易感動(dòng)物中可以引起慢性炎癥和腫瘤的形成。例如，在小鼠模型中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，H. hepaticus 可以引起慢性肝炎，炎癥性腸?。╥nflammatory bowl diseases, IBD），結(jié)腸炎，結(jié)直腸癌。H. hepaticus 現(xiàn)在也在膽囊疾病的病人膽汁中檢測(cè)到，而且也與肝癌有一定相關(guān)性。在一些免疫缺陷的小鼠，如 IL-10 基因敲除小鼠，重癥聯(lián)合免疫缺陷（Scid）小鼠，Rag 基因缺陷小鼠中可以檢測(cè)到 H.hepaticus 的大量增生。表明宿主的免疫系統(tǒng)的缺乏對(duì)于感染 H. hepaticus 是一個(gè)先決條件。雖然 H. hepaticus 在代謝綜合癥中的作用還不知道，而同一屬中的 H. pylori 與代謝綜合癥的關(guān)系已有報(bào)道。

此外，高脂高糖飲食誘導(dǎo)代謝綜合征的產(chǎn)生很可能就是通過(guò)改變腸道內(nèi)的菌群（dysbiosis），打破其平衡結(jié)構(gòu)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。通過(guò)動(dòng)物模型也研究表明，高脂飲食可以改變腸道菌群生態(tài)結(jié)構(gòu)。瘦型的模型動(dòng)物比較肥胖模型動(dòng)物而言，有更高豐度的擬桿菌 （Bacteroidetes）含量，而肥胖型小鼠腸道所含的厚壁菌門 (Firmicutes) 的豐度增加。宏基因組分析發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠腸道菌中編碼分解多糖的基因包括糖原水解酶的基因增加，導(dǎo)致腸道能量吸收的增加。另外，大量的臨床研究也表明，肥胖病人腸道發(fā)生類似的變化，即擬桿菌門（Bacteroidetes）的豐度降低，而厚壁菌門 (Firmicutes) 的豐度增加。同時(shí)肥胖也 會(huì)引起腸道菌群多樣性的降低。

腸道菌群的異常是通過(guò)什么機(jī)理導(dǎo)致代謝綜合癥發(fā)生的，一般認(rèn)為腸道菌群的異常將對(duì)腸道的免疫系統(tǒng)造成過(guò)度的激活，產(chǎn)生持續(xù)而低度的炎癥，而后者將抑制胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生胰島素抵抗，進(jìn)而產(chǎn)生高血糖。為了降低高血糖，肝臟將血糖轉(zhuǎn)化為甘油三脂，而過(guò)度的甘油三脂，及其積累會(huì)產(chǎn)生脂變（fat degeneration）, 形成脂肪肝，即普通脂肪肝（simple steatosis）。如前所述，在第二次打擊（second hit）例如肝臟病毒感染的條件下，普通脂肪肝將有可能進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為非酒精性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）。而后者的特點(diǎn)是持續(xù)的肝臟炎癥，肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞（hepatocytes）的損傷，氣球樣脂肪變 (ballooning fat degeneration)。肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷將會(huì)產(chǎn)生多重代謝紊亂，例如肝臟分解膽固醇的能力降低，導(dǎo)致 LDL-C升高，HDL-C降低，從而造成心血管疾病 , 動(dòng)脈粥樣硬化 (Atherosclerosis), 溶血系統(tǒng)的紊亂，如腦血栓、中風(fēng)。

大量研究表明，脂肪肝的發(fā)生，發(fā)展與胰島素抵抗 (insulin resistance，IR) 和遺傳易感性密切相關(guān)。而脂肪肝包括多種肝病，例如非酒精性單純性脂肪肝 (non-alcoholic simple fatty liver，NASFL)、非酒精性脂肪性肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis，NASH) 及其相關(guān)肝硬化（cirrhosis）和肝癌 （hepatocellular carcinoma)。據(jù)報(bào)道，在西方發(fā)達(dá)國(guó)家，NAFLD 已成為慢性肝病的最常見病因，普通成人患病率達(dá) 20 ～ 40%，其中 NASH 和肝硬化分別為10%以及3%。肥胖患者的單純性脂肪肝患病率高達(dá)80%、NASH 患病率為 25%、肝硬化患病率為 4%。近年我國(guó) NAFLD 的患病率增長(zhǎng)迅速且有低齡化的發(fā)病趨勢(shì)，上海、廣州、香港等地區(qū)的 NAFLD 患病率約15%。

此外，腸道菌群紊亂 (dysbiosis)、以及小腸細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)、腸道粘膜損傷，引發(fā)慢性炎癥，導(dǎo)致腸道通透性改變從而破壞腸道生物完整性，大量腸源性內(nèi)毒素進(jìn)入門脈系統(tǒng)，促發(fā)炎癥介質(zhì)進(jìn)一步釋放， 在 NAFLD 轉(zhuǎn)化為 NASH 的發(fā)生中起到重要的作用。

隨著社會(huì)不斷的發(fā)展，脂肪肝病的患病率較高，脂肪肝人群不斷增加，目前市場(chǎng)上治療脂肪肝的藥物遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足市場(chǎng)需求，因此，開發(fā)一種滿足市場(chǎng)需求的脂肪肝藥物是非常必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物在制備治療脂肪肝藥物中的應(yīng)用，所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物具有以下結(jié)構(gòu)：

其中，R為H或具有生物活性的化合物殘基。

乙酰天麻素是本發(fā)明申請(qǐng)人在治療眩暈領(lǐng)域的主打品種，在該領(lǐng)域擁有很高的市場(chǎng)份額，近幾年，隨著老品種二次開發(fā)的不斷推進(jìn)，本發(fā)明申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了該化合物及其衍生物在其他疾病領(lǐng)域也有著不錯(cuò)的治療效果，例如，乙酰天麻素及其衍生物對(duì)抗阿爾茨海默病。至今，尚無(wú)關(guān)于以乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物為活性成分，或含有乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物的藥物用于通過(guò)恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡來(lái)治療非酒精性脂肪肝的研究。本發(fā)明提供了一種乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物在制備治療非酒精性脂肪肝藥物的用途，為臨床治療非酒精性脂肪肝提供了新的選擇。

本發(fā)明所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物類似于益生元，使腸道的微生物菌群生態(tài)達(dá)成平衡，從而限制了條件致病菌的生長(zhǎng)，腸道細(xì)菌毒素的釋放，從而緩減肝臟的壓力。本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物可以用于調(diào)節(jié)腸道菌群（腸道菌群為擬桿菌屬細(xì)菌，進(jìn)一步為α－變形菌綱細(xì)菌），增加擬桿菌屬細(xì)菌數(shù)量、抑制α －變形菌綱的豐度。腸道菌群的失調(diào)與非酒精性脂肪肝有密切相關(guān)性，因此，乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物的制備可以用于預(yù)防及治療非酒精性脂肪肝。在非酒精性脂肪肝過(guò)程中，擬桿菌屬細(xì)菌數(shù)量會(huì)降低，乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物可以上調(diào)擬桿菌屬細(xì)菌數(shù)量。在非酒精性脂肪肝過(guò)程中，α－變形桿菌綱的豐度上升，乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物可以抑制α－變形桿菌綱的數(shù)量。

附圖說(shuō)明

圖1為擬桿菌屬相對(duì)定量結(jié)果示意圖；

圖2為α－變形菌綱相對(duì)定量結(jié)果示意圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但不以任何方式對(duì)本發(fā)明加以限制，基于本發(fā)明教導(dǎo)所作的任何變換或替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

本發(fā)明所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物的應(yīng)用為所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物在制備治療脂肪肝藥物中的應(yīng)用，所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物具有以下結(jié)構(gòu)：

其中，R為H或具有生物活性的化合物殘基。

所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物的應(yīng)用為所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物在制備治療非酒精性脂肪肝藥物中的應(yīng)用所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物具有以下結(jié)構(gòu)：

其中，R為H或具有生物活性的化合物殘基。

所述的R為、、、、、、NO₂或H。

本發(fā)明所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物的應(yīng)用中的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物的藥物制劑為所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物中加入藥學(xué)上可接受的輔料制備成片劑、口服液、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、膏劑、滴丸劑、糖漿劑、散劑、沖劑和酊劑。

本發(fā)明提供了乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物在制備治療非酒精性脂肪肝藥物的用途。該用途是本發(fā)明所示的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物用于制備治療非酒精性脂肪肝藥物的應(yīng)用。本發(fā)明通過(guò)試驗(yàn)研究了乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物對(duì)非酒精性脂肪肝大鼠模型血脂CHO、TG值的影響，其中，接受KPC-3000157、KPC-3000159、KPC-3000161、KPC-3000162、KPC-3000165、KPC-3000170、KPC-3000172和KPC-3000100治療的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血脂CHO、TG值水平與模型組相比都有了明顯的下降，與陽(yáng)性藥水飛薊賓對(duì)照組相當(dāng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明所示乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物具有改善非酒精性脂肪肝癥狀的作用；本發(fā)明通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)研究了如式I所示的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物對(duì)大鼠腸道擬桿菌屬細(xì)菌和α－變形菌綱細(xì)菌的影響，其中，接受KPC-3000157、KPC-3000159、KPC-3000161、KPC-3000162、KPC-3000165、KPC-3000170、KPC-3000172和KPC-3000100治療的大鼠，擬桿菌屬細(xì)菌的豐度上升，α－變形菌綱細(xì)菌豐度下降，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明如本發(fā)明所示的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物可以恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡。由此可見，本發(fā)明所示的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物通過(guò)恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡對(duì)非酒精性脂肪肝具備較好的治療效果，為臨床治療非酒精性脂肪肝提供了新的選擇。

本發(fā)明所示的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物在制備治療非酒精性脂肪肝藥物的用途中所用試劑、原料藥或輔料均可由市場(chǎng)購(gòu)得。

下面以具體實(shí)施案例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明：

實(shí)施例1

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物對(duì)非酒精性脂肪肝大鼠模型血脂CHO、TG值的影響

表1 實(shí)施例中涉及化合物

實(shí)驗(yàn)材料及方法：

1、動(dòng)物與材料

SD大鼠165只，由昆明醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心提供，體重為180±20g，自由飲食，飼養(yǎng)條件為 22±2℃。乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物由昆藥集團(tuán)自制。

水飛薊賓膠囊由購(gòu)自天津天士力制藥有限公司；CHO、TG、均在昆藥集團(tuán)生物學(xué)部檢測(cè)。

2、非酒精性脂肪肝大鼠模型的建立與分組

2.1 分組：

將165只大鼠隨機(jī)分為11組，分別為空白組、陽(yáng)性組、模型組、KPC-3000157組、KPC-3000159組、KPC-3000161組、KPC-3000162組、KPC-3000165組、KPC-3000170組、KPC-3000172組和KPC-3000100組。所有大鼠喂養(yǎng)一周后開始實(shí)驗(yàn)。

2.2 模型建立：

除空白對(duì)照給與生理鹽水外，其余各組采用高脂乳劑（50g花生油加熱，加入15g膽固醇融化，攪勻后加入3.5ml的吐溫80，制成油相，使用50ml水、10g全脂奶粉、1g食鹽、20g蔗糖和3.5ml丙二醇加熱后介入1g脫氧膽酸鈉，制成水相，隨后將油相和水相進(jìn)行充分混合成高脂乳劑），根據(jù)大鼠體重每周兩次喂食，平時(shí)以高脂飼料維持，連續(xù)喂食12周。12周后每組隨機(jī)處死3只，測(cè)定血脂CHO、TG值，觀察模型是否成功。

2.3 給藥：

模型成功后，除了空白對(duì)照組與模型組外，其余各組加灌胃各組相應(yīng)的藥物 （陽(yáng)性組按 4.5mg／kg灌胃水飛薊賓膠囊，KPC-3000157組、KPC-3000159組、KPC-3000161組、KPC-3000162組、KPC-3000165組、KPC-3000170組、KPC-3000172組和KPC-3000100組均按３mｇ／ｋｇ灌胃），空白組與模型組依舊按1ml／100g灌胃生理鹽水。再連續(xù)灌胃8周。

2.4 指標(biāo)檢測(cè)及結(jié)果：

腹主動(dòng)脈取血，分離血清，測(cè)定膽固醇(CHO)、甘油三酯(TG)，結(jié)果見表2。另外，取大鼠新鮮糞便提取細(xì)菌 DNA 進(jìn)行 定量 PCR 分析。

表 2 乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物對(duì)大鼠血脂指標(biāo)的影響（±ｓ）

注：模型組與空白對(duì)照組比較，^＃＃Ｐ＜０．０１；給藥組與模型組比較，＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１

由表2可見，乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物具有改善非酒精性脂肪肝癥狀的作用。

實(shí)施例 2

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物上調(diào)非酒精性脂肪肝大鼠腸道內(nèi)的擬桿菌屬細(xì)菌

作為革蘭氏陰性細(xì)胞，擬桿菌屬是腸道最主要的共生菌。一般認(rèn)為擬桿菌屬為腸道中化能有機(jī)營(yíng)養(yǎng)的專性厭氧桿菌，我們發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝的進(jìn)程與腸道擬桿菌屬細(xì)菌的下降有關(guān)。大量的文章證明在肥胖病人腸道中厚壁菌門細(xì)菌明顯增加，而擬桿菌下降。圖1所示為大鼠糞便細(xì)菌（擬桿菌屬）相對(duì)定量結(jié)果。與正常健康大鼠對(duì)比，非酒精性脂肪肝大鼠其糞便中擬桿菌屬(Firmicutes) 細(xì)菌相對(duì)含量顯著下降，而經(jīng)乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物治療大鼠擬桿菌屬細(xì)菌恢復(fù)至正常水平。

實(shí)施例 3

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物抑制非酒精性脂肪肝大鼠腸道內(nèi)的 α －變形菌綱細(xì)菌

變形桿菌（proteus species）是人和動(dòng)物的寄生菌和病原菌。變形桿菌廣泛分布在自然界中及人或動(dòng)物的腸道內(nèi)。變形桿菌的大多數(shù)成是革蘭氏陰性菌。變形桿菌食物中毒是我國(guó)常見的食物中毒之一。 引起食物中毒的變形桿菌主要是普通變形桿菌 (P． vulgaris) 和奇異變形桿菌 (P．mirabikis)。變形桿菌食物中毒還包括普羅威登斯菌屬 (Providencid)中的雷氏普羅威登斯菌(P．rettgeri)及摩根菌屬(Morganella)中的摩氏摩根菌 (M．morganii)。

在該發(fā)明中，我們發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝的進(jìn)程與腸道 α－變形菌綱的上升有關(guān)。重要的是，我們發(fā)現(xiàn)口服乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物可以抑制腸道α－變形菌綱在非酒精性脂肪肝進(jìn)程中的上升。因此，該發(fā)明的“新穎性”與“可實(shí)施性”可以通過(guò)應(yīng)用口服乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物來(lái)抑制腸道的條件性致病菌，例如，α－變形菌綱。如圖2所示，說(shuō)明口服乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物在小鼠體內(nèi)發(fā)揮了平衡腸道菌群的作用。

實(shí)施例４

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物片劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物片劑。

實(shí)施例５

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物口服液的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物口服液。

實(shí)施例６

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物丸劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物丸劑。

實(shí)施例７

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物膠囊劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物膠囊劑。

實(shí)施例８

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物顆粒劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物顆粒劑。

實(shí)施例９

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物膏劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物膏劑。

實(shí)施例10

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物滴丸劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物滴丸劑。

實(shí)施例11

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物糖漿劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物糖漿劑。

實(shí)施例12

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物散劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物散劑。

實(shí)施例13

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物沖劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物沖劑。

實(shí)施例14

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物酊劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規(guī)輔料混合，按照常規(guī)方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物酊劑。