本發(fā)明屬藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種藥物組合物。
背景技術(shù)：
：哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組份參與的氣道慢性炎癥疾病。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的增加，臨床以反復(fù)發(fā)作性喘息、氣急、胸悶或咳嗽等為其主要癥狀特征。WHO報(bào)道全世界大約有1.5億患者，每年約有10萬(wàn)人死于哮喘。近10年來(lái)，哮喘包括小兒哮喘的患病率全球呈上升趨勢(shì)，哮喘已成為學(xué)生缺課、成人誤工甚至影響勞動(dòng)力的主要原因，是呼吸道疾病中發(fā)病率較高的疾病。慢性阻塞性肺?。–OPD）是一種常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，其致病原因是因?yàn)殚L(zhǎng)期大量吸入有害顆粒、煙霧或氣體，引起肺部異常炎癥反應(yīng)，至支氣管狹窄阻塞以及肺組織彈性回縮力降低，導(dǎo)致氣流受限有關(guān)，這種氣流受限不能完全恢復(fù)正常并可以進(jìn)行性加重。COPD的預(yù)防主要是避免發(fā)病的高危因素，急性加重的誘發(fā)因素以及增強(qiáng)機(jī)體免疫力，戒煙是預(yù)防COPD的重要措施?？刂坡殬I(yè)和環(huán)境污染，減少有害氣體或有害顆粒的吸入，可減輕氣道和肺的異常炎癥反應(yīng)。對(duì)于有COPD高危因素的人群，應(yīng)定期進(jìn)行肺功能監(jiān)測(cè)，以盡可能早期發(fā)現(xiàn)COPD并及時(shí)予以干預(yù)。目前，治療或預(yù)防哮喘及COPD的治療方法包括使用一種或多種長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張藥，如β2激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、吸入皮質(zhì)激素(ICS)或其組合。抗膽堿能藥物和β2受體激動(dòng)劑可聯(lián)合組成便于臨床應(yīng)用的制劑，并使兩類(lèi)藥物的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)疊加。最新COPD治療指南強(qiáng)調(diào)，聯(lián)合應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑比單獨(dú)使用更有效，能更顯著地緩解臨床癥狀、改善肺功能和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。阿福特羅（Arformoterol）是一種選擇性長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，用于長(zhǎng)期維持治療慢性阻塞性肺病（COPD）引起的支氣管收縮癥狀，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。阿福特羅是福莫特羅的（R，R）對(duì)映異構(gòu)體，是一種選擇性的長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，其藥效為福莫特羅消旋體的2倍，為（S，S）對(duì)映異構(gòu)體的1000倍。阿福特羅產(chǎn)生作用主要是使氣道平滑肌與肥大細(xì)胞膜表面的β2受體受到刺激而興奮,達(dá)到舒張氣道平滑肌、減少肥大細(xì)胞、降低微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的擺動(dòng)等緩解哮喘癥狀。蕪地溴銨（Umeclidiniumbromide）是一種長(zhǎng)效抗膽堿藥,它與毒蕈堿受體M1-M5亞型具有相近的親和性，通過(guò)抑制平滑肌M3受體呈現(xiàn)藥理作用，導(dǎo)致舒張支氣管。在人與動(dòng)物體內(nèi)受體和離體器官樣品上顯示了此競(jìng)爭(zhēng)性和可逆性的拮抗作用。2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)葛蘭素史克公司產(chǎn)品的蕪地溴銨吸入劑上市作為長(zhǎng)期抗膽堿能藥，蕪地溴銨是一種新型抗膽堿能藥物，作用與噻托溴銨類(lèi)似，起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)。此外，蕪地溴銨使用后也較為安全。COPD患者使用單劑和多劑蕪地溴銨后，耐受良好且臨床癥狀改善顯著。阿福特羅作用于氣道平滑肌細(xì)胞膜上的β2-受體，使氣道平滑肌舒張，蕪地溴銨作用于大氣道周?chē)交〔⒆钄嗉【o張，兩種藥物聯(lián)用時(shí)兩種機(jī)制共同發(fā)揮舒張支氣管作用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種活性成分為阿福特羅和蕪地溴銨的藥物組合物，其可用于治療或預(yù)防哮喘及COPD。一種藥物的組合物，該組合物中的活性成分為阿福特羅和蕪地溴銨，活性成分的重量分?jǐn)?shù)為0.002%至10%，必要時(shí)可以是溶劑化物或水合物形式以及必要時(shí)可與藥理上可承受的助劑一起組成；優(yōu)選的，阿福特羅和蕪地溴銨重量比為1:1到1:20，更為優(yōu)選的，阿福特羅和蕪地溴銨重量比為1:3到1:12。本發(fā)明中所述的阿福特羅可以是酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽等，優(yōu)選為硫酸鹽及鹽酸鹽。本發(fā)明中所述的藥物組合物，一次使用活性物質(zhì)劑量為5ug至500ug，優(yōu)選為20ug至200ug。本發(fā)明中提供了阿福特羅和蕪地溴銨藥物組合物的吸入制劑，所述的吸入制劑包括吸入氣霧劑、吸入粉霧劑、吸入霧化液。該制劑還包括相應(yīng)的助劑及載體。本發(fā)明中所述的藥物組合物的活性成份粒徑需進(jìn)行控制，優(yōu)選為0.1至5μm的微?；男问?。當(dāng)組合物的活性成份為氣霧給藥時(shí)，可以混懸或溶解于拋射劑混合物中，可使用的拋射劑包括氫氟烷（優(yōu)選HFA227和HFA134A、R-152A）、二氧化碳、氮?dú)?、丙烷、異丁烷，其中每種拋射劑可以單獨(dú)或與其它拋射劑混合地在組合物中使用。在該制劑中，優(yōu)選拋射劑為HFA134和或HFA227；更為優(yōu)選的為HFA-134A與HFA-227的混合物，其中HFA-134A與HFA-227混合物的密度與組合物懸浮的顆粒密度相同或相近；還可以加入無(wú)水乙醇、異丙醇、丙二醇等分散劑及油酸、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷酯、吐溫等表面活性劑。當(dāng)組合物活性成份作為粉霧劑使用時(shí)，可選的載體為乳糖、甘露醇、海藻糖、麥芽糖等或氨基酸的一種或幾種如甘氨酸，上述載體可先用一種或幾種使用，可加入硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑聯(lián)合使用。當(dāng)組合物的活性成份為吸入液體藥時(shí)，可選的溶劑為水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油等或其中的一種或幾種溶劑，也可加入聚乙烯吡咯烷酮、油酸、油酸乙脂、卵磷酯、脫水山梨醇脂肪酸酯如吐溫等表面活性劑，還可加入葡糖糖、氯化鈉等滲透壓調(diào)節(jié)劑或EDTA螯合劑或鹽酸、硫酸、磷酸、枸櫞酸、氫氧化鈉等pH調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明中所述的制劑的制備方法均與現(xiàn)有技術(shù)一致。本發(fā)明對(duì)阿福特羅與抗膽堿類(lèi)藥物的藥理方面的反復(fù)研究，發(fā)現(xiàn)阿福特羅與蕪地溴銨的組合物具有較寬的組合比范圍，當(dāng)用于治療哮喘和COPD的患者時(shí)，與單獨(dú)應(yīng)用阿福特羅或蕪地溴銨時(shí)相比，本發(fā)明的活性成分的組合物的效果更好。本發(fā)明所述的組合物與阿福特羅異丙托溴銨組合物、維蘭特羅蕪地溴銨組合物相比，具有潛伏周期長(zhǎng)、更適合COPD的長(zhǎng)期治療的優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)本發(fā)明用藥劑量準(zhǔn)確，療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，綜合效果好，見(jiàn)效快，安全性好，穩(wěn)定性好，使用方便，價(jià)格便宜。具體實(shí)施方式實(shí)施例1本實(shí)施例中的劑型為氣霧劑，其具體組份及重量份數(shù)如下所示：組分：重量：(%)馬來(lái)酸阿福特羅0.006蕪地溴銨0.060無(wú)水乙醇1.00四氟乙烷98.934其制備方法如下：（1）、將上述組分的固體原料用氣流粉碎，并使用粒度分析儀檢查粉碎后的固體原料，合格的原料置于干燥器皿內(nèi)密封保存?zhèn)溆?；?）、將上述組分配比粉碎后的固體原料及無(wú)水乙醇、拋射劑共同置于密封的高壓配制罐內(nèi)，高速勻質(zhì)后，檢驗(yàn)配制液的含量，按處方量將配制液灌入已經(jīng)加蓋閥門(mén)并密封且已抽真空的耐壓容器中即可。實(shí)施例2本實(shí)施例中的劑型為氣霧劑，其具體組份及重量份數(shù)如下所示：組分：重量：(%)馬來(lái)酸阿福特羅0.014蕪地溴銨0.086四氟乙烷14.400七氟丙烷85.500（1）、將固體原料用氣流粉碎，并使用粒度分析儀檢查粉碎后的固體原料，合格的原料置于干燥器皿內(nèi)密封保存?zhèn)溆?；?）、將處方量的原料及拋射劑共同置于密封的高壓配制罐內(nèi)，高速勻質(zhì)后，檢驗(yàn)配制液的含量，按處方量將配制液灌入已經(jīng)加蓋閥門(mén)并密封且已抽真空的耐壓容器中即可。實(shí)施例3本實(shí)施例中的劑型為粉霧劑，其具體組份及重量份數(shù)如下所示：組分：重量：(%)馬來(lái)酸阿福特羅0.82蕪地溴銨6.56乳糖92.62制備步驟如下：（1）將固體原料用氣流粉碎，并使用粒度分析儀檢查粉碎后的固體原料，合格的原料置于干燥器皿內(nèi)密封保存?zhèn)溆?；?）將處方量的原料與乳糖混合均勻。（3）填充至膠囊、泡罩或儲(chǔ)庫(kù)中。實(shí)施例4本實(shí)施例中的劑型為粉霧劑，其具體組份及重量份數(shù)如下所示：組分：重量：(%)硫酸阿福特羅0.064蕪地溴銨0.576乳糖99.360制備步驟如下：（1）將固體原料用氣流粉碎，并使用粒度分析儀檢查粉碎后的固體原料，合格的原料置于干燥器皿內(nèi)密封保存?zhèn)溆?；?）將處方量的原料與乳糖混合均勻。（3）填充至膠囊、泡罩或儲(chǔ)庫(kù)中。實(shí)施例5本實(shí)施例中的劑型為霧化液，其具體組份及重量份數(shù)如下所示：組分：重量：(%)馬來(lái)酸阿福特羅0.0008蕪地溴銨0.0024鹽酸0.0001氯化鈉0.7100注射用水99.2867霧化吸入液的制備步驟如下：（1）將原料溶于注射用水中；（2）調(diào)節(jié)pH；（3）過(guò)濾除菌，灌裝塑料瓶中。本發(fā)明以阿福特羅蕪地溴銨為代表，通過(guò)以下藥學(xué)實(shí)驗(yàn)方法對(duì)其復(fù)方療效進(jìn)行驗(yàn)證。實(shí)施例6：阿福特羅蕪地溴銨對(duì)哮喘發(fā)作的拮抗作用實(shí)驗(yàn)方法：將初篩合格的60支豚鼠隨機(jī)分成6組，每組10支。分別為生理鹽水對(duì)照組（A組）、阿福特羅治療對(duì)照組（B組）、蕪地溴銨治療組（C組）、阿福特羅異丙托溴銨治療組（D組）、阿福特羅蕪地溴銨治療組（E組）、維蘭特羅蕪地溴銨治療組（F組）。置豚鼠于4L容器密閉玻璃瓶?jī)?nèi)，通過(guò)中心供氧，以5L/rain流量噴射霧化吸治療。分別噴射霧化吸入生理鹽水、阿福特羅、蕪地溴銨、阿福特羅異丙托溴銨、阿福特羅蕪地溴銨、維蘭特羅蕪地溴銨120s。連續(xù)4天按實(shí)驗(yàn)方案給藥，于給藥0.5h(第1天)、1h(第2天)、2h(第3天)、3h(第4天)后，將豚鼠于4L容器密閉玻璃瓶?jī)?nèi)，以5L/rain流量噴射霧化吸0.8%磷酸組織胺溶液10s誘喘，記錄豚鼠出現(xiàn)Ⅲ度哮喘（抽搐跌倒）的潛伏期，如果360s內(nèi)未出現(xiàn)Ⅲ度哮喘，則潛伏期以360s計(jì)算。表1各治療組對(duì)豚鼠誘導(dǎo)引起哮喘潛伏期的影響組別劑量（mg/L）給藥前給藥后30min引喘潛伏期給藥后1h給藥后2h給藥后3hA組58.1±7.860.3±9.358.4±8.761.2±9.659.7±10.1B組0.03mg61.4±8.398.5±9.8118.2±9.2128.1±7.8118.8±6.8C組0.28mg59.7±5.5121.4±6.9137.7±8.5154.9±7.3158.3±5.4D組0.28mg58.8±6.2138.8±7.1154.3±7.8163.1±7.2172.0±7.6E組0.28mg60.6±7.4151.9±6.8161.5±7.3178.8±7.6182.2±9.2F組0.28mg59.3±5.9141.5±6.7148.7±7.2169.0±7.4171.9±7.5上述表格數(shù)據(jù)表明，在使用同劑量的阿福特羅，蕪地溴銨，阿福特羅與異丙托溴銨的組合，阿福特羅與蕪地溴銨的組合，維蘭特羅蕪地溴銨的組合用于試驗(yàn)時(shí)，各治療組均明顯延長(zhǎng)哮喘發(fā)作潛伏期，但阿福特羅與蕪地溴銨的組合的引喘潛伏期長(zhǎng)，作用更為顯著，且比維蘭特羅蕪地溴銨作用持續(xù)穩(wěn)定。實(shí)施例7：阿福特羅蕪地溴銨對(duì)COPD氣道炎癥的影響實(shí)驗(yàn)方法：將初篩合格的60支豚鼠隨機(jī)分成6組，每組10支。分別為生理鹽水對(duì)照組（A組）、阿福特羅治療對(duì)照組（B組）、蕪地溴銨治療組（C組）、阿福特羅異丙托溴銨治療組（D組）、阿福特羅蕪地溴銨治療組（E組）、維蘭特羅蕪地溴銨治療組（F組）。各組均在實(shí)驗(yàn)第1、20天氣管內(nèi)注入脂多糖1mg/kg，在第2-19，21-40天將大鼠放入80cmX60cmX60cm有機(jī)玻璃中被動(dòng)吸煙，每天2次（間隔4h）,每次持續(xù)1h（約相當(dāng)于被動(dòng)吸入10支香煙）。各治療組均在造模第2-19，21-40天分別給予相應(yīng)的治療藥物+生理鹽水5ml,以5L/rain霧化吸入，（置于30cmX30cmX20cm玻璃箱內(nèi)），1次/d，25min/次，連續(xù)給藥40天。模型對(duì)照組僅給予生理鹽水霧化吸入。另取10支健康大鼠作為空白對(duì)照（0組），實(shí)驗(yàn)期間僅按時(shí)給予生理鹽水霧化吸入，不做其他任何處理。40天后檢測(cè)肺泡灌洗液（BALF）白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)。表2BALF中白細(xì)胞總數(shù)的分類(lèi)（%，x±s）組別總數(shù)巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞0組（正常）2.14±0.2898.36±1.824.02±1.313.72±0.27A組6.39±0.4563.16±2.1921.58±1.528.94±0.43B組4.82±0.3778.36±1.5618.73±1.466.32±0.29C組4.36±0.4279.32±1.9316.15±1.376.12±0.27D組3.41±0.4385.39±1.2512.47±1.635.18±0.31E組2.94±0.3292.21±0.899.35±1.264.62±0.21F組3.24±0.3882.34±1.1211.25±1.495.21±0.32上述表格數(shù)據(jù)中，各給藥組對(duì)COPD大鼠肺功能均有一定的抗炎保護(hù)作用，E組的白細(xì)胞總數(shù)在各給藥組中總數(shù)最少，且從巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的數(shù)量也表明霧化吸入阿福特羅蕪地溴銨抗炎作用明顯好于異丙托溴銨或阿福特羅或維蘭特羅蕪地溴銨，所以更適合COPD的長(zhǎng)期治療。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3