本發(fā)明涉及一種顆粒劑及其制備方法,尤其涉及一種新的阿莫西林顆粒及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術領域：
。
背景技術：
：阿莫西林(Amoxicillin)，又名羥氨芐青霉素，其化學名稱為(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，分子式為C16H19N3O5S·3H2O，分子量為419.46。阿莫西林的性狀為類白色或白色粉末，呈結(jié)晶狀，味微苦，不溶于乙醇，微溶于水，其化學結(jié)構(gòu)式為：阿莫西林是半合成青霉素類抗生素，對革蘭陽性菌和某些革蘭陰性菌都具有良好的抗菌作用。阿莫西林在體內(nèi)抗菌作用明顯優(yōu)于氨芐青霉索，其抗菌活性起主要作用的基本結(jié)構(gòu)是6-氨基青霉烷酸中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，可專一性地與細菌內(nèi)膜上靶位點結(jié)合，抑制細菌細胞壁黏肽合成酶的活性，從而阻礙細胞壁黏肽的合成，使細菌的細胞壁缺損，菌體膨脹裂解。阿莫西林是目前應用較為廣泛的口服青霉素之一，其制劑有膠囊、片劑、顆粒劑、分散片等等。目前市場上的阿莫西林顆粒大多采用傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝，采用濕法制粒，而阿莫西林原料對濕熱非常敏感，傳統(tǒng)的濕法制粒生產(chǎn)工藝對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，含量下降明顯，有關物質(zhì)尤其是高分子雜質(zhì)增加顯著，產(chǎn)品穩(wěn)定性差。而已有研究表明，阿莫西林自身聚合形成不同聚合度的混合物，是引發(fā)過敏反應的主要原因?？刂瓢⒛髁种苿┲械母叻肿与s質(zhì)含量，是減少青霉素類抗生素過敏反應、提高藥物安全性的根本途徑。因而目前市售阿莫西林顆粒存在雜質(zhì)較高、穩(wěn)定性差等問題。專利CN201010556659.7涉及一種阿莫西林顆粒及其制備工藝，該顆粒制備工藝中采用低水分、易揮發(fā)的黏合劑溶液和低溫干燥技術，避免溫濕度對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性得到一定改善，但對雜質(zhì)的控制還是不夠理想，會增加藥物不良反應的發(fā)生。因此，臨床上急需開發(fā)出一種更穩(wěn)定、更安全的阿莫西林顆粒產(chǎn)品。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明目的在于，針對現(xiàn)有技術的缺陷，提供了一種新的阿莫西林顆粒，該阿莫西林顆粒的活性成分是一種不同于現(xiàn)有技術的新晶型的阿莫西林化合物，并通過實驗證實，該種晶型的阿莫西林化合物的穩(wěn)定性優(yōu)于已有晶型，雜質(zhì)含量低，且能保持藥物長時間放置后含量下降很少，有利于制劑的長期穩(wěn)定，從而保證了用藥的安全性。為實現(xiàn)本發(fā)明目的，采用以下技術方案：本發(fā)明提供一種新的阿莫西林顆粒，該新的阿莫西林顆粒由以下重量份的組分制備而成：阿莫西林125g～250g、碳酸氫鈉6300g～10800g、乙交酯丙交酯共聚物(34.7：65.3)0.10g～0.50g、羧甲基淀粉鈉120g～260g、硬脂富馬酸鈉130g～280g、甘露醇1500g～3250g、乳糖1520g～3090g、蔗糖13000g～26500g、淀粉12500g～25800g、聚維酮K3030g～56g、甜橙香精108g～220g、安賽蜜116g～220g；其中，所述阿莫西林為新晶型的阿莫西林，如式(I)所示：使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2θ為11.62±0.1°、16.29±0.1°、17.51±0.1°、20.04±0.1°、20.80±0.1°、22.32±0.1°、23.01±0.1°、27.56±0.1°處顯示特征峰。上述一種新的阿莫西林顆粒，所述新晶型的阿莫西林的差示掃描量熱圖譜在163℃-168℃有一個吸熱峰。上述一種新的阿莫西林顆粒，所述新晶型的阿莫西林，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2θ為5.78±0.1°、11.82±0.1°、12.57±0.1°、13.78±0.1°、15.73±0.1°、16.84±0.1°、18.81±0.1°、19.28±0.1°、23.44±0.1°、24.69±0.1°、25.08±0.1°、27.80±0.1°、28.82±0.1°、33.06±0.1°、33.71±0.1°處顯示特征峰。上述一種新的阿莫西林顆粒，所述新晶型的阿莫西林的差示掃描量熱圖譜在166.50±2℃處有吸熱峰。根據(jù)前述的新的阿莫西林顆粒，其中，所述新晶型的阿莫西林的制備方法包括以下步驟：將阿莫西林粗品加入一定配比的甲醇與N-甲基吡咯烷酮的混合溶劑中，加熱至回流溶解，再向溶液中加入無水乙醇進而形成混合溶劑體系，然后降溫冷卻析晶，過濾，洗滌，真空干燥，得到新晶型的阿莫西林。上述新的阿莫西林顆粒，所述阿莫西林粗品與甲醇和N-甲基吡咯烷酮的重量g：體積ml：體積ml之比為10：65～75：12～16。上述新的阿莫西林顆粒，所述混合溶劑體系中甲醇、N-甲基吡咯烷酮和無水乙醇的體積ml比為65～75：12～16：6～10。上述新的阿莫西林顆粒，所述的降溫冷卻析晶，其溫度降為0～15℃。上述新的阿莫西林顆粒，所述的洗滌，其使用的溶劑為石油醚。上述新的阿莫西林顆粒，所述的真空干燥，其干燥所使用的溫度40～55℃。本發(fā)明還提供了一種上述新的阿莫西林顆粒的制備方法，包括如下步驟：將處方量上述新晶型阿莫西林化合物原料藥過100目篩，輔料過40目篩，備用；按處方重量配比稱取處方量的阿莫西林、56％處方量的碳酸氫鈉、47％處方量的乙交酯丙交酯共聚物(34.7：65.3)和40％處方量的硬脂富馬酸鈉，混合均勻，干法制粒，制成細顆粒；加入處方量的羧甲基淀粉鈉和剩余處方量的碳酸氫鈉及乙交酯丙交酯共聚物(34.7：65.3)，混合均勻，干法制粒，制成顆粒；將上述顆粒再與剩余處方量的硬脂富馬酸鈉、處方內(nèi)其他輔料混勻后，裝袋，即得。有文獻報道，通過改變晶型可提高制劑穩(wěn)定性，目前針對阿莫西林的晶型已有了一定的研究，如專利CN201610060313.5提供了一種新晶型阿莫西林化合物制備得到的膠囊劑穩(wěn)定性更好，用藥安全有效。在晶體領域，某種化合物是否存在晶體形式、存在多少種晶體形式以及存在何種晶體形式是不可預期的，因此，化合物晶體的發(fā)明或其制備帶有不可預期性，某種新晶型的獲得一般需要依賴實驗結(jié)果加以確定。本發(fā)明人通過大量實驗，通過對結(jié)晶工藝參數(shù)的嚴格控制，意外的獲得了與現(xiàn)有技術均不同的新晶型阿莫西林。通過本發(fā)明實施例1-3可以看出，本發(fā)明所制備得到的新阿莫西林流動性好，更能滿足藥物制劑學的要求，更適合制備各種藥物制劑。通過本發(fā)明實施例5-7可以看出，由本發(fā)明所述的新晶型阿莫西林加之添加入新型穩(wěn)定劑輔料乙交酯丙交酯共聚物(34.7：65.3)及其輔料配比制備得到的顆粒劑穩(wěn)定性好，從而提高了用藥安全性和有效性，避免不良反應的發(fā)生率。附圖說明圖1本發(fā)明實施例1所述新晶型的阿莫西林的X-射線粉末衍射圖譜圖2本發(fā)明實施例1所述新晶型的阿莫西林的DSC譜圖具體實施方式下面通過具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細說明，但只是用于幫助理解本發(fā)明，使本領域?qū)I(yè)技術人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明，不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。實施例1制備本發(fā)明所述的新晶型的阿莫西林將阿莫西林粗品1000g加入25L三口瓶內(nèi)，加甲醇7000mL和N-甲基吡咯烷酮1400mL，攪拌、加熱至回流溶解，再向溶液中加入800mL無水乙醇，然后緩慢降溫冷卻至5℃，攪拌析晶，過濾，石油醚洗滌，50℃真空干燥，得到新晶型的阿莫西林977g，收率97.7％。該新晶型的阿莫西林的X-射線粉末衍射圖在反射角2θ為(精度為±0.1°)：5.78°、11.62°、11.82°、12.57°、13.78°、15.73°、16.29°、16.84°、17.51°、18.81°、19.28°、20.04°、20.80°、22.32°、23.01°、23.44°、24.69°、25.08°、27.56°、27.80°、28.82°、33.06°、33.71°處有特征吸收峰，如圖1所示。其DSC圖譜在166.50℃附近有吸熱峰(精度為±2℃)，如圖2所示。實施例2制備本發(fā)明所述的新晶型的阿莫西林將阿莫西林粗品1000g加入25L三口瓶內(nèi)，加甲醇6500mL和N-甲基吡咯烷酮1200mL，攪拌、加熱至回流溶解，再向溶液中加入600mL無水乙醇，然后緩慢降溫冷卻至15℃，攪拌析晶，過濾，石油醚洗滌，40℃真空干燥，得到新晶型的阿莫西林936g，收率93.6％。實施例3制備本發(fā)明所述的新晶型的阿莫西林將阿莫西林粗品1000g加入25L三口瓶內(nèi)，加甲醇7500mL和N-甲基吡咯烷酮1600mL，攪拌、加熱至回流溶解，再向溶液中加入1000mL無水乙醇，然后緩慢降溫冷卻至0℃，攪拌析晶，過濾，石油醚洗滌，55℃真空干燥，得到新晶型的阿莫西林959g，收率95.9％。實施例4制備本發(fā)明所述的乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)將乙交酯(GA)與L-丙交酯(LLA)按照一定重量比例放入三口燒瓶中，加入催化劑辛酸亞錫(乙交酯單體質(zhì)量的0.78％)和引發(fā)劑十二烷醇(乙交酯單體質(zhì)量的0.33％)，抽真空至10Pa，在攪拌條件下加熱至185℃，反應6h，停止攪拌，維持真空度保溫8h，然后自然冷卻到室溫。用少量二氯甲烷溶解產(chǎn)品，再用溶液體積12倍量的無水乙醇進行沉降，抽濾，反復進行3次，最后所得共聚物產(chǎn)品在真空干燥箱中45℃減壓干燥3h，得不同配比的PLGA成品。實施例5制備本發(fā)明所述的阿莫西林顆粒(規(guī)格：0.25g)處方：制備方法：將實施例1中制備的阿莫西林過100目篩，輔料過40目篩，備用；按處方重量配比稱取阿莫西林及56％處方量的碳酸氫鈉、47％處方量的乙交酯丙交酯共聚物(34.7：65.3)和40％處方量的硬脂富馬酸鈉，混合均勻，干法制粒，制成細顆粒；加入處方量的羧甲基淀粉鈉和剩余處方量的碳酸氫鈉及乙交酯丙交酯共聚物(34.7：65.3)，混合均勻，干法制粒，制成顆粒；將上述顆粒再與剩余處方量的硬脂富馬酸鈉、處方內(nèi)其他輔料混勻后，裝袋，即得。實施例6制備本發(fā)明所述的阿莫西林顆粒(規(guī)格：0.25g)處方：制備方法：將實施例2中制備的阿莫西林過100目篩，輔料過40目篩，備用；按處方重量配比稱取阿莫西林及56％處方量的碳酸氫鈉、47％處方量的乙交酯丙交酯共聚物(34.7：65.3)和40％處方量的硬脂富馬酸鈉，混合均勻，干法制粒，制成細顆粒；加入處方量的羧甲基淀粉鈉和剩余處方量的碳酸氫鈉及乙交酯丙交酯共聚物(34.7：65.3)，混合均勻，干法制粒，制成顆粒；將上述顆粒再與剩余處方量的硬脂富馬酸鈉、處方內(nèi)其他輔料混勻后，裝袋，即得。實施例7制備本發(fā)明所述的阿莫西林顆粒(規(guī)格：0.125g)處方：制備方法：將實施例3中制備的阿莫西林過100目篩，輔料過40目篩，備用；按處方重量配比稱取阿莫西林及56％處方量的碳酸氫鈉、47％處方量的乙交酯丙交酯共聚物(34.7：65.3)和40％處方量的硬脂富馬酸鈉，混合均勻，干法制粒，制成細顆粒；加入處方量的羧甲基淀粉鈉和剩余處方量的碳酸氫鈉及乙交酯丙交酯共聚物(34.7：65.3)，混合均勻，干法制粒，制成顆粒；將上述顆粒再與剩余處方量的硬脂富馬酸鈉、處方內(nèi)其他輔料混勻后，裝袋，即得。本發(fā)明所制備的產(chǎn)品，其流動性、穩(wěn)定性較市售品均有顯著提高。試驗例1流動性比較本發(fā)明對比例A為依照專利CN201610060313.5實施例1中方法制備得到的阿莫西林原料樣品。休止角是檢驗粉體流動性好壞的最簡便的方法，休止角越小，說明摩擦力越小，流動性越好。本試驗采用注入法(固定漏斗法)測定實施例1、實施例2和實施例3所制備的新晶型的阿莫西林原料樣品、對比例A與阿莫西林原料市售品1、市售品2和市售品3的休止角。將待測樣品倒入漏斗，使其輕輕地、均勻地落入圓盤中心，形成一個圓錐體，當物料從粉體斜邊沿圓盤邊緣中自由落下時停止加料，用量角器測定休止角，測定結(jié)果見表1。結(jié)果顯示本發(fā)明所制備產(chǎn)品流動性更好，優(yōu)于對比例A及市售品。表1休止角測定結(jié)果樣品實施例1實施例2實施例3對比例A市售品1市售品2市售品3休止角16.219.517.820.847.148.650.9試驗例2穩(wěn)定劑輔料篩選以新晶型的阿莫西林作為活性成分，以不同配比的PLGA作為穩(wěn)定劑輔料，制備阿莫西林顆粒。制備方法：將實施例1中制備的阿莫西林過100目篩，輔料過40目篩，備用；按處方重量配比稱取阿莫西林及56％處方量的碳酸氫鈉、47％處方量的一定配比的PLGA和40％處方量的硬脂富馬酸鈉，混合均勻，干法制粒，制成細顆粒；加入處方量的羧甲基淀粉鈉和剩余處方量的碳酸氫鈉及一定配比的PLGA，混合均勻，干法制粒，制成顆粒；將上述顆粒再與剩余處方量的硬脂富馬酸鈉、處方內(nèi)其他輔料混勻后，裝袋，即得。然后對制備的阿莫西林顆粒進行3個月的加速試驗，加速試驗條件為溫度40±2℃、相對濕度75±5％，試驗結(jié)束后進行質(zhì)量檢測分析，溶化性、含量和有關物的檢測方法均為藥典方法(中國藥典2015年版二部)，結(jié)果見表2。表2穩(wěn)定劑輔料篩選試驗由表2可見，通過加速3個月試驗數(shù)據(jù)比較，穩(wěn)定劑輔料乙交酯丙交酯共聚物最佳的配比為34.7：65.3，由其所制備的阿莫西林顆粒的穩(wěn)定性最佳。試驗例3原料穩(wěn)定性考察本發(fā)明對比例A為依照專利CN201610060313.5實施例1中方法制備得到的阿莫西林原料樣品。本發(fā)明實施例1、實施例2和實施例3所制備的新晶型的阿莫西林原料樣品與對比例A、阿莫西林原料市售品1、市售品2和市售品3進行質(zhì)量檢測分析，檢測方法均為藥典方法(中國藥典2015年版二部)，結(jié)果見表3。中國藥典2015年版二部中明確記載了阿莫西林原料的質(zhì)量標準，要求含量不得少于95.0％，酸度pH值為3.5-5.5，有關物單雜不得大于1.0％，有關物總雜不得大于3.0％，阿莫西林聚合物(簡稱聚合物)不得過0.15％，水分為12.0％-15.0％，熾灼殘渣不得過1.0％。表3阿莫西林原料質(zhì)量檢測分析由表3可見：與對比例A、市售品1、市售品2、市售品3相比，本發(fā)明實施例1、實施例2和實施例3所制備的新晶型的阿莫西林原料樣品含量更高，有關物更低。特別是實施例1含量高達99.99％，而市售品1、市售品2、市售品3的含量均還不到96％，有關物及聚合物數(shù)據(jù)也有明顯差距，各項數(shù)據(jù)顯示實施例1、實施例2和實施例3所制備的新晶型的阿莫西林原料樣品質(zhì)量更好。試驗例4制劑穩(wěn)定性考察本發(fā)明對比例1為依照專利CN201010556659.7實施例1中的方法制備得到的阿莫西林顆粒樣品。本發(fā)明對比例2為依照專利CN201610060313.5實施例1中的方法制備的原料樣品再按本發(fā)明實施例5中方法制備的阿莫西林顆粒樣品。本發(fā)明實施例5、實施例6和實施例7所制備的阿莫西林顆粒樣品與對比例1、對比例2、阿莫西林顆粒市售品A進行加速試驗，加速試驗條件為在溫度40±2℃、相對濕度75±5％的條件下，放置3個月。溶化性、含量和有關物的檢測方法均為藥典方法(中國藥典2015年版二部)，結(jié)果見表4。中國藥典2015年版二部中明確記載了阿莫西林顆粒的質(zhì)量標準，要求含量為90.0％-110.0％，有關物單雜不得大于1.0％，有關物總雜不得大于5.0％。表4加速試驗由表4可見：與市售品A、對比例1、對比例2相比，本發(fā)明實施例5-7所制備的阿莫西林顆粒樣品含量更高，有關物更低。通過3個月加速試驗后，實施例5-7所制備的阿莫西林顆粒樣品含量降低得更慢，含量均在103％以上，有關物增加得更慢，有關物單雜均在0.30％以下，有關物總雜均在3.0％以下，溶化性項檢查均合格；而對比例1和對比例2也符合質(zhì)量標準，但含量下降和有關物增加得都很快，含量分別為92.6％和96.1％，有關物單雜分別為0.77％和0.59％，有關物總雜分別為4.87％和3.99％，溶化性項檢查均合格；而市售品A在加速2個月時，就已出現(xiàn)質(zhì)量不合格的情況，含量為81.4％，有關物單雜為2.16％，有關物總雜為9.15％，溶化性項檢查也不合格。通過3個月加速試驗后，市售品A的有關物單雜約為實施例5-7所制備的阿莫西林顆粒樣品的25倍，而有關物總雜約為9倍，含量還不到一半，以上結(jié)果顯示，本發(fā)明實施例5-7所制備的阿莫西林顆粒樣品的穩(wěn)定性得到急劇提升。由此可見，本發(fā)明提供的阿莫西林顆粒產(chǎn)品，由于使用了本發(fā)明制備的特定的晶型形式的阿莫西林并且處方中使用了乙交酯丙交酯共聚物(34.7：65.3)，且乙交酯丙交酯共聚物(34.7：65.3)內(nèi)加與外加重量比為47:53，使得本發(fā)明所述的阿莫西林顆粒有關物含量更低，有效成分含量更高，且制劑穩(wěn)定性大大提高，具有顯而易見的效果，為臨床應用提供了更好的選擇。以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，并不用以限制本發(fā)明，對于本領域技術人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出的若干改進、潤飾、等同替換，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。當前第1頁1 2 3