本發(fā)明屬于獸藥制劑制備技術，主要涉及采用新的制劑技術制備一種含伊維菌素類等抗寄生蟲藥物的膏劑。
背景技術：
伊維菌素類藥物是現(xiàn)今最普遍應用的抗寄生蟲藥物。應用的劑型包括經(jīng)口給藥的粉劑、預混劑、片劑、緩釋彈丸劑、溶液劑、膏劑；透皮給藥的澆潑劑；注射給藥的注射劑、緩釋長效注射劑以及通過注射方式給藥的皮下植入劑。就現(xiàn)階段而言，含伊維菌素類藥物的劑型和釋藥系統(tǒng)應當說是種類最多的。
將藥物制備成一定劑型的制劑供人們使用，主要目的是通過制劑技術解決給藥方便問題、充分的發(fā)揮出藥物的生物學活性問題和解決藥物的穩(wěn)定性問題。對于伊維菌素類藥物而言，將它們制備成特定的劑型，除了要考慮到針對不同的動物選擇哪種劑型給藥更方便，針對口服型伊維菌素類藥物制劑還需要通過制劑技術去提高伊維菌素類藥物在體內(nèi)生物利用度，據(jù)報道，現(xiàn)階段的伊維菌素口服制劑在體內(nèi)的生物利用度才41％左右，有的更低。影響伊維菌素類藥物在體內(nèi)生物利用度的兩個重要因素是：(1)藥物的難溶問題。就現(xiàn)在的理論而言，藥物的溶解(以溶液狀態(tài)存在)仍然是藥物在體內(nèi)吸收的前提。就伊維菌素而言，它在1升水中僅能溶解6-9微克，屬難溶性藥物；(2)伊維菌素類藥物在酸性條件下很不穩(wěn)定，易降解而轉化為活性較低的單糖H2B1a，甚至于進一步降解為H2B1a的糖苷配基(見表1)。因此，改善難溶性伊維菌素藥物的水可溶性，和控制在胃中溶解的伊維菌素類藥物在酸性胃液中不被或很少被酸催化發(fā)生降解，是制劑開發(fā)過程中期待解決的重要問題，這兩個問題解決的好壞都將直接影響到伊維菌素類藥物的生物利用度。
藥品保質期的長短(穩(wěn)定性)，是體現(xiàn)藥品商業(yè)價值的主要因素之一。因此，將藥物制備成制劑時，必須考慮制劑的穩(wěn)定性問題。對于將穩(wěn)定性差的藥物制備成制劑時，解決穩(wěn)定性問題，往往成為制劑制備技術研究過程中的重點。伊維菌素類藥物屬于一種相對不穩(wěn)定的藥物，它易光解、易氧化、易被酸和堿催化降解(見表1和表2)。將伊維菌素類藥物制備成制劑時，重點要克服的問題是氧化降解問題和在酸性或堿性環(huán)境中的酸/堿催化的降解問題。研究顯示，伊維菌素類藥物在PH 4-6范圍內(nèi)相對穩(wěn)定，制劑中的藥物載體PH偏高時(接近于6和大于6)，在加工過程中和在制劑的保存期間易產(chǎn)生2-差向異構體H2B1a，它的驅蟲活性僅為H2B1a的1％左右，因此，在制劑開發(fā)過程中，都將如何控制2-差向異構體H2B1a的產(chǎn)生，作為技術研究的重點；制劑中的藥物載體PH偏低時(接近于4和小于4)，在加工過程中和在制劑的保存期間易產(chǎn)生單糖H2B1a，它的驅蟲活性僅為H2B1a的20％左右，因此，在制劑開發(fā)過程中，同樣將如何控制單糖H2B1a的產(chǎn)生，也作為制備技術研究的重點；伊維菌素類藥物在保存期的氧化降解，往往是解決起來難度較大的問題，通常的解決辦法是在制劑中加入合適的抗氧劑，或在液體制劑中充入惰性氣體(氮氣)。在近些年的藥物制劑研究中，人們注意到將藥物用特定的材料包被成微囊、微球、脂質體和固體分散體，或與表面活性劑形成膠束，可有效的使藥物與氧隔離，以此達到抗氧化的目的。
表1.伊維菌素在不同濃度鹽酸溶液(以甲醇/水為溶劑)中的水解
表2.伊維菌素在0.1M NaOH溶液(甲醇/水＝1∶1)中的降解
技術實現(xiàn)要素：
針對以上提出的技術問題(使用的方便性問題、藥物的吸收問題、在酸性胃液中的降解問題、加工和保存期間的降解問題)，本發(fā)明提出了一種動物用的包含伊維菌素類等抗寄生蟲藥物的膏劑。膏劑的制備應用了自乳化技術、乳化技術，即通過選擇特定的表面活性劑與選擇的油性介質組合，形成具有對氧、氫離子、氫氧根離子有很好的“隔離”作用的膠束，以達到本發(fā)明提出的技術目標。所制得的膏劑穩(wěn)定性好、水可溶性好，具有很強的耐受酸或堿的催化降解作用和抗氧化作用；本膏劑還具有給藥方便的特點，適用于許多種動物的寄生蟲病防治，如馬、牛、羊、駱駝、家兔、寵物貓和狗等。尤其是用于馬、牛、羊、寵物貓和狗的寄生蟲病防治，要比使用片劑更方便。給動物投喂片劑，需將藥片送到口腔中，甚至于用投藥器送到咽部(對動物來說是很難受的)；本膏劑是通過將藥物涂在動物口唇上及其附近，利用動物的舔舐行為，使動物將藥物舔入口內(nèi)(如寵物貓有很強的舔舐身體多個部位的習慣，牛、羊、犬都有舔舐口唇這樣的習慣)。上述是本發(fā)明膏劑的益處和技術特點。下面通過對具體技術的說明進一步顯示本發(fā)明的特點和進步。
本發(fā)明提出的含抗寄生蟲藥物的膏劑包含以下組分：
在每1公斤所述膏劑中包含抗寄生蟲藥物0.5-150克，聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物2.5-700克，1，2-丙二醇2-150克，油性介質或/和熔點大于40℃小于100℃的藥用輔料加至1公斤。
所述的抗寄生蟲藥物包括阿維菌素類藥物、苯并咪唑類藥物、吡喹酮、氟蟲腈、非班太爾中的一種或一種以上組合物。所述的苯并咪唑類藥物包括阿苯噠唑、氧阿苯噠唑、芬苯噠唑、奧芬噠唑、三氯苯咪唑；所述的阿維菌素類藥物包括阿維菌素、甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽、乙酰氨基阿維菌素、伊維菌素、道拉菌素、莫西菌素、賽拉菌素、米爾貝霉素中的一種。
所述的聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物包括聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油(HEL-35)、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油(HEL-40)、聚氧乙烯(50)氫化蓖麻油(HEL-50)、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油(HEL-60)。
所述油性介質包括氮酮、二乙二醇二苯甲酸芐酯、二丙二醇二苯甲酸酯、苯甲酸芐酯、十四烷酸異丙酯、辛-癸酸三甘油酯。
所述的熔點大于40℃小于100℃的藥用輔料包括單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、固體狀態(tài)的聚乙二醇、硬脂酸、固體狀態(tài)的脂肪醇、動物蠟、巴西蠟、氫化蓖麻油、司盤-60、山萮酸或山萮酸甘油酯中的一種或一種以上的組合物。
在每1公斤所述的膏劑中還可包含3-180克阿拉伯膠和30-360克水、或3-10克檸檬酸、或3-10酒石酸。
所述的聚氧乙烯氫化蓖麻油是一種無毒、對皮膚和粘膜無刺激性和致敏性的非離子表面活性劑。我們通過大量的表面活性劑的篩選，從幾十種表面活性劑中選擇了聚氧乙烯氫化蓖麻油作為本膏劑的重要組成成分，除了考慮到它有很高的安全性，更主要的原因是它對藥物具有很強的乳化/增溶作用；對伊維菌素類藥物的酸(或堿)催化的降解反應有很強的阻抑作用；對有效組分的測定沒有任何干擾，不會給藥品注冊時質量標準的形成帶來更多的工作量和困難。試驗顯示，蓖麻油聚氧乙烯醚類、吐溫類、OP類、聚氧乙烯油酸酯等表面活性劑對伊維菌素及有關物質的HPLC分析都有不同程度的干擾，這會給有關檢測方法的建立，甚至于質量標準的形成增加一定的難度，因此，它們都不適合用于制備含伊維菌素類藥物的溶液型制劑或乳劑等劑型。表面活性劑作為增溶劑或助溶劑，不但可提高一些疏水性藥物的水可溶性，并且特定的表面活性劑的存在，可增強一些含有易水解藥物的制劑在酸性或堿性環(huán)境中的穩(wěn)定性，“這是因為表面活性劑在溶液中可形成膠束，即形成了一種屏障”，這種裹著藥物的“膠束屏障”阻礙了氧、H+、OH-對易水解藥物的進攻。但如果表面活性劑選擇不當，反而會使藥物更易被酸/堿催化降解。例如十二烷基硫酸鈉(SDS)，它對伊維菌素的酸催化水解具有顯著的增強作用(見表3)。因此，通過應用表面活性劑的方法來提高疏水性藥物的水可溶性，同時要求制劑具有耐受酸的催化水解作用和提高制劑在保存期間的穩(wěn)定性(指抵抗氧、酸或堿的破壞作用)，表面活性劑種類的選擇和使用方式的建立無疑是至關重要的技術環(huán)節(jié)。就是說，我們從幾十種表面活性劑中選擇聚氧乙烯氫化蓖麻油作為本制劑的乳化/增溶劑，并選擇氮酮、苯甲酸芐酯、二丙二醇二苯甲酸酯等油性介質與之組合來達到本發(fā)明目的，是經(jīng)歷了大量的試驗工作才獲得的，換句話說，并非輕而易舉就可以實現(xiàn)的。
表3.SDS對伊維菌素的酸催化水解的促進作用
注：表3中試驗樣品制備和試驗方法如下。
(1)M-9樣品的制備及酸催化的水解反應：取0.8克SDS、50微升1，2-丙二醇和2.1克單甘酯于50毫升燒杯中，在80-85℃攪拌10分鐘，加入含0.060克伊維菌素的乙酸乙酯溶液0.5毫升，混勻，加入7克玉米芯粉，混勻，降至室溫，即得M-9；取1克M-9樣品于25毫升具塞試管中，加入0.01M鹽酸/水溶液20毫升，振蕩混勻，于36-37℃反應3小時。(2)含SDS微乳液的制備及酸催化的水解反應：取0.7克SDS、1毫升1，2-丙二醇、含0.150克伊維菌素的乙酸乙酯溶液0.75毫升，攪拌混勻，加水至25毫升，充分攪拌即得含SDS的微乳液；取微乳液1毫升加0.01M鹽酸/水溶液19毫升，36-37℃反應3小時。(3)對照品制備及酸催化的水解反應：取含0.060克伊維菌素的乙酸乙酯溶液0.5毫升，于10毫升甲醇中，混勻，得對照品；向對照品中加入濃度為0.02M的鹽酸/水溶液10毫升，混勻，36-37℃反應3小時。用HPLC法檢測上述反應液中的MS H2B1a、H2B1a AG、H2B1a，記錄峰面積，計算H2B1a降解率(％)、MS H2B1a與H2B1a的峰面積之比(％)、H2B1a AG(H2B1a糖苷配基)與H2B1a的峰面積之比(％)。從表3可見，SDS對伊維菌素的酸催化水解具有很強的促進作用。
所述的油性介質在膏劑中所起的作用主要是作為藥物的溶劑或分散介質，并與熔點大于40℃小于100℃的藥用輔料按一定比例組合形成粘度適宜的膏體；經(jīng)大量的篩選試驗顯示，將氮酮或苯甲酸芐酯等(十四烷酸異丙酯、辛-癸酸三甘油酯、二乙二醇二苯甲酸芐酯、二丙二醇二苯甲酸酯)與聚氧乙烯氫化蓖麻油組合使用，對伊維菌素類藥物的酸(或堿)催化的降解反應具有更強的阻抑作用，這是本發(fā)明技術的突出特征。而植物油、乙酸乙酯、三乙酸甘油酯等油性介質并沒有以上所述的作用，因此，它們不適合作為油相來制備本發(fā)明所述的膏劑和乳膏劑。試驗顯示，油酸乙酯易降解，并且其降解產(chǎn)物對測定干擾嚴重，因此，同樣不適合作為油相來制備乳膏劑。
所述的不含水的膏劑實際是一種油膏劑，從藥物傳遞系統(tǒng)角度分析，它是一種自乳化釋藥系統(tǒng)，即所述膏劑遇到體液時，會自發(fā)的轉化成乳狀液，難溶性藥物被包裹在膠束中，以乳滴的形式分散在體液中，因此，有利于難溶性藥物的吸收，這也是本發(fā)明的技術特征之一；當在制劑中加入水以后，所形成的是一種乳膏劑。乳膏劑涉及到了制劑的PH調(diào)整問題，因為，伊維菌素類藥物只有在4-6的PH范圍穩(wěn)定。在常規(guī)的藥劑中通常使用的PH調(diào)節(jié)劑有酸、堿、緩沖液；用酸和堿作為PH調(diào)節(jié)劑，在保存期間易發(fā)生PH的改變，很難控制在要求的范圍內(nèi)；用緩沖液作為PH調(diào)節(jié)劑相對穩(wěn)定性好些，但對膠束的穩(wěn)定性往往會帶來一定的影響。本發(fā)明采用了一種對伊維菌素類藥物來講，是最適合的PH調(diào)節(jié)劑，即通過在制劑中加入一定量的阿拉伯膠來達到控制乳膏劑的PH穩(wěn)定在最佳的范圍內(nèi)。我們的試驗顯示，0.3-0.6％阿拉伯膠水溶液的PH為4.75-4.85；3-6％阿拉伯膠水溶液的PH為4.5-4.7；10-20％阿拉伯膠水溶液的PH為4.2-4.5。一般而言，不同地方不同生產(chǎn)廠的阿拉伯膠，其PH會有一定的差別，但差別并不顯著。由此可見，雖然阿拉伯膠水溶液濃度的改變很大，但對其PH影響卻很小，并且，在0.3-20％的濃度范圍內(nèi)其PH完全處于伊維菌素類藥物穩(wěn)定的PH范圍內(nèi)，在0.6-6％的濃度范圍，其PH為伊維菌素類藥物最穩(wěn)定的范圍；通過加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗，充分證明了用阿拉伯膠控制乳膏劑效果最好，制劑最穩(wěn)定。阿拉伯膠還具有助乳化的效果，試驗發(fā)現(xiàn)，將含阿拉伯膠的乳膏劑用水稀釋一定濃度后所形成的乳劑更穩(wěn)定。這說明阿拉伯膠能加強和穩(wěn)定HEL-40的乳化/增溶作用。事實上，以上所述知識和應用并沒有真正的被人們意思到，即阿拉伯膠所具有的特殊用途與作用并沒有被人們主動的應用于伊維菌素類藥劑的制備中。因此，我們認為，以上所述，同樣是本發(fā)明技術的突出特征之一，
所述膏劑可以通過以下方法之一制備：
含伊維菌素類藥物或/和吡喹酮的膏劑包括如下制備過程：取伊維菌素類藥物或/和吡喹酮、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、油性介質和1，2-丙二醇，加入或不加入所述的熔點大于40℃小于100℃的藥用輔料，加入或不加入檸檬酸或酒石酸，在加熱條件下攪拌溶解，然后，降至室溫，即得所述的含伊維菌素類藥物或/和吡喹酮油膏劑。
含苯并咪唑類藥物的油膏劑包括如下制備過程：取苯并咪唑類藥物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、1，2-丙二醇和乙酸或甲酸，在攪拌條件下至藥物基本溶解，然后，在攪拌條件下加入油性介質，加入或不加入所述的熔點大于40℃小于100℃的藥用輔料，在加熱條件下攪拌10-30分鐘，降至室溫，即得所述的含苯并咪唑類藥物油膏劑。
含氟蟲腈的油膏劑包括如下制備過程：取氟蟲腈、1，2-丙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物混合后，加入相當于氟蟲腈3-5倍量的丙酮，攪拌至藥物溶解，然后，在攪拌條件下加入油性介質，加入或不加入所述的熔點大于40℃小于100℃的藥用輔料，在加熱和負壓的條件下攪拌10-30分鐘(除去丙酮)，降至室溫，即得所述的含氟蟲腈的油膏劑。
含伊維菌素類藥物的乳膏劑包括如下制備過程：取伊維菌素類藥物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、油性介質和1，2-丙二醇，在加熱條件下攪拌溶解，降至30-45℃，與阿拉伯膠水溶液混合，充分攪拌，經(jīng)脫氣后，即得所述的含伊維菌素類藥物乳膏劑。
含苯并咪唑類藥物的乳膏劑包括如下制備過程：取苯并咪唑類藥物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、1，2-丙二醇和乙酸或甲酸，在攪拌條件下至藥物基本溶解，然后，在攪拌條件下加入油性介質，加入或不加入所述的熔點大于40℃小于100℃的藥用輔料，在加熱條件下攪拌10-30分鐘，降至室溫，然后加入阿拉伯膠水溶液，充分攪拌，脫氣，即得的含苯并咪唑類藥物乳膏劑。
含氟蟲腈的乳膏劑包括如下制備過程：取氟蟲腈、1，2-丙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物混合后，加入相當于氟蟲腈3-5倍量的丙酮，攪拌至藥物溶解，然后，在攪拌條件下加入油性介質，加入或不加入所述的熔點大于40℃小于100℃的藥用輔料，在加熱和負壓的條件下攪拌10-30分鐘，除去丙酮，降至室溫，加入水，充分混合，脫氣，即得含氟蟲腈藥物的乳膏劑。
含伊維菌素類藥物和苯并咪唑類藥物的復方制劑包括如下制備過程：取苯并咪唑類藥物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、1，2-丙二醇和乙酸或甲酸，在攪拌條件下至藥物基本溶解，然后，在攪拌條件下加入油性介質，加入或不加入所述的熔點大于40℃小于100℃的藥用輔料，在加熱條件下攪拌10-30分鐘，降至室溫，加入檸檬酸鈉，調(diào)PH值至4.2-4.7，然后加入伊維菌素類藥物，充分攪拌30-60分鐘，即得含伊維菌素類藥物和苯并咪唑類藥物的復方膏劑。
含氟蟲腈和苯并咪唑類藥物的復方制劑包括如下制備過程：取苯并咪唑類藥物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、1，2-丙二醇和乙酸，在攪拌條件下至藥物基本溶解，然后，在攪拌條件下加入油性介質，加入或不加入所述的熔點大于40℃小于100℃的藥用輔料，在加熱條件下攪拌10-30分鐘，降至室溫，加入檸檬酸鈉，調(diào)PH值至6-7，然后加入氟蟲腈/丙酮溶液，充分攪拌30-60分鐘，即得含氟蟲腈和苯并咪唑類藥物的復方膏劑。
含吡喹酮和非班太爾復方膏劑包括如下制備過程：將吡喹酮和非班太爾用丙酮/乙醇溶解，得藥物溶液；將聚氧乙烯氫化蓖麻油、1，2-丙二醇、熔點大于40℃小于100℃的藥用輔料混合，加熱融化后，與藥物溶液混合，攪拌混勻，減壓除去丙酮/乙醇后，降至室溫，即得含吡喹酮和非班太爾的復方膏劑。
含吡喹酮和非班太爾復方乳化劑包括如下制備過程：將吡喹酮和非班太爾用丙酮/乙醇溶解，得藥物溶液；將聚氧乙烯氫化蓖麻油、1，2-丙二醇、熔點大于40℃小于100℃的藥用輔料混合，加熱融化后，與藥物溶液混合，攪拌混勻，減壓除去丙酮/乙醇，降至室溫后，與阿拉伯膠水溶液混合，加檸檬酸鈉調(diào)節(jié)PH值至6-7，充分混勻，即得含吡喹酮和非班太爾的復方乳化劑。
具體實施方式
實施例1
伊維菌素膏劑的制備：取0.6克伊維菌素、24克HEL-40、8克苯甲酸芐酯、2克氫化蓖麻油、15克單硬脂酸甘油酯、0.4克檸檬酸，加1，2-丙二醇至100克，在60-80℃攪拌溶解，然后降至室溫，即得伊維菌素膏劑。
伊維菌素膏劑的對照制劑制備：取0.6克伊維菌素、24克HEL-40、2克氫化蓖麻油、15克單硬脂酸甘油酯、0.4克檸檬酸，加1，2-丙二醇至100克，在60-80℃攪拌溶解，然后降至室溫，即得伊維菌素膏劑的對照制劑。
伊維菌素膏劑與其對照制劑耐酸性能檢測：各取1克樣品，與0.1摩爾鹽酸水溶液19毫升混合，在37℃反應3小時，然后用堿液中和到PH 4-7，用甲醇稀釋1倍，用0.45微米膜過濾，濾液用HPLC分析，記錄色譜圖，計算單糖H2B1a色譜峰面積與H2B1a色譜峰面積的比值(％)。試驗結果顯示，含苯甲酸芐酯的伊維菌素膏劑，其比值為0.9-1.2％；不含苯甲酸芐酯的對照制劑，其比值為4.8-5.4％。將HEL-40用芐澤-35等表面活性劑替代，所制備的伊維菌素膏劑，其比值為2.8-3.6％；由此可見，由HEL-40與苯甲酸芐酯組合制備的伊維菌素膏劑，具有更強的耐酸性能。
實施例2
伊維菌素乳膏劑的制備：取0.6克伊維菌素、24克HEL-40、15克1，2-丙二醇、8克氮酮、10克聚乙二醇-2000，在60-80℃攪拌溶解，降至40-45℃，加入含12克阿拉伯膠的水溶液至100克，攪拌，混合均勻，即得伊維菌素乳膏劑。
伊維菌素乳膏劑的對照制劑制備：取0.6克伊維菌素、24克HEL-40、15克1，2-丙二醇、8克乙酸乙酯、10克聚乙二醇-2000，在60-80℃攪拌溶解，降至40-45℃，加入含12克阿拉伯膠的水溶液至100克，攪拌，混合均勻，即得伊維菌素乳膏劑的對照制劑。
伊維菌素乳膏劑與其對照制劑耐酸性檢測：各取1克樣品，與0.1摩爾鹽酸水溶液19毫升混合，在37℃反應3小時，用堿液中和，用甲醇稀釋1倍，用0.45微米膜過濾，濾液用HPLC分析，記錄色譜圖，計算單糖H2B1a色譜峰面積與H2B1a色譜峰面積的比值(％)。試驗結果顯示，含氮酮的伊維菌素乳膏劑，其比值為1.18-1.56％；用乙酸乙酯替代氮酮的對照制劑，其比值為5.11-5.32％。將HEL-40用芐澤-35等表面活性劑替代，所制備的伊維菌素乳膏劑，其比值為3.2-3.8％；由此可見，由HEL-40與氮酮組合制備的伊維菌素乳膏劑，具有更強的耐酸性。
實施例3
奧芬達唑油膏劑的制備：取6克奧芬達唑、48克聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油、20克1，2-丙二醇和10克乙酸，在攪拌條件下至藥物基本溶解，然后加入檸檬酸鈉調(diào)PH至3.4-4.1，在攪拌條件下加入約10克融化的PEG-2000，攪拌10-30分鐘，即得所述的奧芬達唑油膏劑。
實施例4
氟蟲腈油膏劑的制備：取3克氟蟲腈、8克1，2-丙二醇、30克聚氧乙烯(50)氫化蓖麻油，混合，加入相當于氟蟲腈3-5倍量的丙酮，攪拌至藥物溶解，然后，在攪拌條件下加入30克十四烷酸異丙酯和10克融化的芐澤-35、12克融化的PEG-4000，在加熱和負壓的條件下攪拌10-30分鐘(除去丙酮)，降至室溫，即得所述的氟蟲腈油膏劑。
實施例5
含吡喹酮和非班太爾復方膏劑的制備：取4克吡喹酮、6克非班太爾，用丙酮/乙醇(1∶1)30毫升溶解，得藥物溶液；將48克聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、22克1，2-丙二醇、20克PEG-4000，加熱融化，與藥物溶液混合，攪拌混勻，減壓除去丙酮/乙醇后，降至室溫，即得含吡喹酮和非班太爾的復方膏劑。本品用于貓的絳蟲病和線蟲病防治，使用時按本品0.3-0.5克/kg b.w.劑量給藥，涂在貓的口唇上即可，貓會主動將藥物舔舐到口中。經(jīng)對30只貓累計116次投喂，貓的“主動”舔舐率為100％。吡喹酮具有犬、貓討厭的苦味和特殊的異味，一般都將其制備成片劑用投喂器將藥片送到咽部，容易碰傷口腔，使動物產(chǎn)生掙扎，給藥十分不方便。本品用于犬寄生蟲病防治收到了同樣好的效果。
實施例6
含甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的乳膏劑制備：取0.11克甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽、10克HEL-40、1克1，2-丙二醇、4.5克氮酮、10克聚乙二醇-2000，在60-80℃攪拌溶解，降至40-45℃，加入含21克阿拉伯膠的水溶液78克，攪拌，混合均勻，即得含甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的乳膏劑。本劑用于貓、犬寄生蟲病防治，安全性好，效果好，相比而言，優(yōu)于伊維菌素。
對照制劑的制備：取0.11克甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽、10克HEL-40、1克1，2-丙二醇、4.5克乙酸乙酯、10克聚乙二醇-2000，在60-80℃攪拌溶解，降至40-45℃，加入含21克阿拉伯膠的水溶液78克，攪拌，混合均勻，即得甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽乳膏的對照制劑。
含甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的乳膏劑與其對照制劑耐酸性能檢測：各取3克樣品，與0.1摩爾鹽酸水溶液17毫升混合，在37℃反應3小時，然后用堿液中和到PH 4-7，用甲醇稀釋1倍，用0.45微米膜過濾，濾液用HPLC分析，記錄色譜圖，計算單糖甲氨基阿維菌素B1a色譜峰面積與甲氨基阿維菌素B1a色譜峰面積的比值(％)。試驗結果顯示，含氮酮的乳膏劑，其比值為1.33-1.59％；用乙酸乙酯替代氮酮的對照制劑，其比值為5.56-5.98％。將HEL-40用芐澤-35等表面活性劑替代，所制備的乳膏劑，其比值為3.77-4.21％；由此可見，由HEL-40與氮酮組合制備的含甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的乳膏劑，具有更強的耐酸性。
實施例7
乙酰氨基阿維菌素乳膏劑制備：取55克乙酰氨基阿維菌素、400克HEL-40、10克1，2-丙二醇、100克辛-癸酸三甘油酯和120克氮酮，在60-80℃攪拌溶解，降至40-45℃，加入含100克阿拉伯膠的水溶液至1000克，攪拌，混合均勻，即得含乙酰氨基阿維菌素的乳膏劑。本劑用于奶牛寄生蟲病防治，安全性好、效果好，使用方便，綜合評價優(yōu)于澆潑劑和注射劑。具體使用方法為：按每250公斤體重給藥1克，將藥膏涂在奶牛的口唇上，奶牛即可主動將藥膏舔舐到口中。
對照制劑的制備：取55克乙酰氨基阿維菌素、400克HEL-40、10克1，2-丙二醇、100克三乙酸甘油酯和120克乙酸乙酯，在60-80℃攪拌溶解，降至40-45℃，加入含100克阿拉伯膠的水溶液至1000克，攪拌，混合均勻，即得乙酰氨基阿維菌素乳膏劑的對照制劑。
含乙酰氨基阿維菌素的乳膏劑與其對照制劑耐酸性能檢測：各取0.2克樣品，與0.1摩爾鹽酸水溶液20毫升混合，在37℃反應3小時，然后用堿液中和到PH 4-7，用甲醇稀釋1倍，用0.45微米膜過濾，濾液用HPLC分析，記錄色譜圖，計算單糖乙酰氨基阿維菌素B1a色譜峰面積與乙酰氨基阿維菌素B1a色譜峰面積的比值(％)。試驗結果顯示，含辛-癸酸三甘油酯和氮酮的乳膏劑，其比值為0.97-1.39％；對照制劑，其比值為4.33-4.86％。將HEL-40用SG-40等表面活性劑替代，所制備的乳膏劑，其比值為3.51-4.44％；由此可見，由HEL-40與含辛-癸酸三甘油酯和氮酮組合制備的乳膏劑，具有更強的耐酸性。
實施例8
吡喹酮乳膏劑的制備：取10克吡喹酮、50克聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、10克1，2-丙二醇和乙醇30毫升，混合，加熱溶解，攪拌混勻，加入含1克黃原膠的水溶液30克，混合均勻，減壓除去乙醇，降至室溫，即得吡喹酮乳膏劑。本品用于牛、羊的絳蟲病防治，尤其用于水牛的血吸蟲病防治，使用方便，效果優(yōu)秀。使用時按本品1-1.5克/10kg b.w.劑量給藥，涂在水牛的口唇上即可，水牛會主動將藥物舔舐到口中。經(jīng)對34只水牛累計102次投喂，水?！爸鲃印碧蝮侣蕿?00％。本品用于普通牛、羊寄生蟲病防治收到了同樣好的效果。
實施例9
賽拉菌素是道拉菌素的還原產(chǎn)物，其突出特點是在大環(huán)內(nèi)脂類驅蟲藥中它的毒性是最低的，主要作為犬、貓的寄生蟲病防治，商品為一種透皮劑(進口產(chǎn)品)，以6毫克/公斤體重給藥，2-4公斤體重的貓每月用一次(1只)，要花費60-80元。因此，開發(fā)價格便宜的賽拉菌素制劑是很有必要的。賽拉菌素乳膏劑的應用會顯著的降低使用劑量，從而降低使用成本。
賽拉菌素乳膏劑制備：取0.22克賽拉菌素、10克HEL-40、1克1，2-丙二醇、4.5克氮酮、10克聚乙二醇-2000，在60-80℃攪拌溶解，降至40-45℃，加入含20克阿拉伯膠的水溶液至100克，攪拌，混合均勻，即得含賽拉菌素的乳膏劑。本劑用于貓、犬寄生蟲病防治，安全性好、效果好，相比而言，優(yōu)于透皮給藥制劑。使用時按本品0.2-0.4克/kg b.w.劑量給藥，將藥膏涂在貓或狗的口唇上即可，貓或狗會主動將藥膏舔到口中。經(jīng)對30只貓累計116次投喂，貓的被迫性“主動”舔舐率為100％。與透皮給藥方式相比，通過舔舐方式給藥至少可降低70％以上的給藥劑量，更重要的是給藥劑量準確，給藥劑量的人為誤差小。
實施例10
含伊維菌素和芬苯噠唑的復方膏劑制備：取10克芬苯噠唑、60克聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、16克1，2-丙二醇和10克甲酸，在攪拌條件下至芬苯噠唑溶解，然后加入檸檬酸鈉調(diào)PH到4.5-5.1，在加熱條件下攪拌10-30分鐘，降至室溫，加入0.35克伊維菌素，充分攪拌30-60分鐘，即得含伊維菌素和芬苯噠唑的復方膏劑。
實施例11
含伊維菌素和氧阿苯達唑的復方乳膏劑制備：取6克氧阿苯達唑、60克聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、10克1，2-丙二醇和6克鹽酸/乙醇，在攪拌條件下至氧阿苯達唑溶解，然后加入檸檬酸鈉調(diào)PH到4.3-4.6，在加熱條件下攪拌10-30分鐘，降至室溫，加入0.35克伊維菌素和10克氮酮，充分攪拌30-60分鐘，加入含8克阿拉伯膠的水溶液20克，攪拌，混合均勻，脫氣，得含伊維菌素和氧阿苯達唑的復方乳膏劑。
實施例12
伊維菌素膏劑的制備：取3克伊維菌素、39克HEL-40、13克二丙二醇二苯甲酸酯、20克聚乙二醇-4000、0.4克檸檬酸，加1，2-丙二醇至100克，在60-80℃攪拌溶解，然后降至室溫，即得伊維菌素膏劑。
伊維菌素膏劑的對照制劑制備：取0.6克伊維菌素、39克HEL-40、20克聚乙二醇-4000、0.4克檸檬酸，加1，2-丙二醇至100克，在60-80℃攪拌溶解，然后降至室溫，即得伊維菌素膏劑的對照制劑。
伊維菌素膏劑與其對照制劑耐酸性能檢測：各取0.2克樣品，與0.1摩爾鹽酸水溶液20毫升混合，在37℃反應3小時，然后用堿液中和到PH 4-7，用甲醇稀釋1倍，用0.45微米膜過濾，濾液用HPLC分析，記錄色譜圖，計算單糖H2B1a色譜峰面積與H2B1a色譜峰面積的比值(％)。試驗結果顯示，含二丙二醇二苯甲酸酯的伊維菌素膏劑，其比值為1.26-1.54％；不含二丙二醇二苯甲酸酯的對照制劑，其比值為5.1-5.3％。將HEL-40用芐澤-35等表面活性劑替代，所制備的伊維菌素膏劑，其比值為3.3-3.5％；由此可見，由HEL-40與苯甲酸芐酯組合制備的伊維菌素膏劑，具有更強的耐酸性能。
實施例13
穩(wěn)定性試驗：在本發(fā)明所提及的抗寄生蟲藥物中伊維菌素類藥物是相對不穩(wěn)定的，它們易氧化降解，易被酸/堿催化降解，因此，重點考查了含伊維菌素類藥物的實施例1、實施例2、實施例6、實施例7、實施例9、實施例12中所述的制劑在40℃條件下的穩(wěn)定性，試驗結果示于表4。
表4.在40℃條件下的穩(wěn)定性試驗結果
從上表數(shù)值可見，同時加入聚氧乙烯氫化蓖麻油和氮酮(或苯甲酸芐酯等疏水性介質)的制劑更穩(wěn)定。