本發(fā)明屬于藥品領域，涉及一種藥物及其制備方法，特別是涉及一種用于治療單純性硅肺ⅰ、ⅱ、ⅲ期、各期煤硅肺以及風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的藥物及其制備方法。
背景技術：
：：漢防己甲素(又名粉防己堿)，分子式c38h42n2o6，為粉防己藥材經提取、分離、純化后所得的高純度的化學藥物?，F(xiàn)代藥理研究表明，漢防己甲素素是一種鈣離子拮抗藥，主要作用于鈣離子通道，影響鈣離子的跨膜轉運以及在細胞內的分布利用，其具有：(1)抗腫瘤作用，可抑制癌細胞生長，促進其死亡，作用機制可能與調節(jié)bc1-2和bax表達有關；(2)抗菌作用，可抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的增長，并能影響白色念珠菌的合成和抑制白色念珠菌的糖酵解、能量代謝等環(huán)節(jié)中間產物的生成，達到協(xié)同氟康唑的增效作用；(3)有效減緩由ab引起的心肌細胞過度肥大趨勢，還可減少心臟的纖維化和炎性反應；(4)抗心律失常，通過影響na+的復位達到抗心律失常作用；(5)抑制骨質疏松，可有效抑制模型小鼠的骨質疏松；(6)可有效降低草醚誘導的膈疝。因具有上述良好的藥效，漢防己甲素被制成原料藥、片劑及注射液，其中漢防己甲素片是以漢防己甲素為原料制成的化學藥制劑，漢防己甲素片收載于國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準，標準代號為ws-10001(hd-0700)-2002，規(guī)格為20mg/片，用于治療風濕痛、關節(jié)痛、神經痛，與小劑量放射合并用于肺癌；亦用于單純性硅肺ⅰ、ⅱ、ⅲ期及各期煤硅肺。盡管市面上已有漢防己甲素制成的口服片劑、注射劑，但由于其性質和制備技術等原因，漢防己甲素片水溶性差，存在服用后溶散時限長、溶出度低、吸收較差和生物利用度較低等問題，直接影響治療的效果，而單純改變劑型無法達到增加溶出的目的。此外，風濕痛、關節(jié)痛、神經痛、單純性硅肺、煤硅肺疾病患者需要長期治療，如長期使用注射劑，不但十分不便，制造和醫(yī)療成本也高，加重患者經濟負擔。因此，有必要制備崩解速度較快、溶出較好、分散度高、易于吸收、生物利用度較高、服用方便的治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的藥物，以滿足臨床治療和家庭使用的多種需求。分散片(dispersibletablets)又稱水分散片(waterdispersibletablets)，系指遇水可迅速崩解形成均勻粘性混懸液的片劑。相對于普通片劑來說，分散片吸收快，生物利用度高，不良反應小，能夠降低藥物對胃腸道的刺激性。分散片服用方便，可吞服、咀嚼、含吮，也可置水中分散后單獨服用或與果汁、牛奶同服，尤其適合老、幼和吞服固體困難的患者。因此，把漢防己甲素為主藥的用于治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的藥物做成分散片，克服了漢防己甲素片存在的缺點，滿足臨床治療和家庭使用的多種需求。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明針對現(xiàn)有漢防己甲素片水溶性差，服用后溶散時限長、溶出度低、吸收較差和生物利用度較低，直接影響治療的效果，而單純改變劑型無法達到增加溶出的目的等問題，提供一種崩解速度快、溶出好、分散度高、易于吸收、生物利用度高、服用方便的治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的藥物及其制備方法，解決了目前市面上的漢防己甲素片存在的上述問題。本發(fā)明治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的藥物，提高了崩解速度和生物利用度，從而提高了療效，本發(fā)明治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的藥物的制備方法，工藝簡單，生產成本低，耗能低，易實現(xiàn)工業(yè)化生產。為解決上述技術問題，本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的：一種治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的藥物，由以下重量份的組分：漢防己甲素100份、β-環(huán)糊精600-800份、聚維酮200-250份、羧甲淀粉鈉50-150份、十二烷基硫酸鈉25-50份、羥丙基甲基纖維素350-500份、微粉硅膠13-18份。以上所述治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的藥物，最佳優(yōu)選由以下重量份的組分：漢防己甲素100份、β-環(huán)糊精700份、聚維酮230份、羧甲淀粉鈉100份、十二烷基硫酸鈉40份、羥丙基甲基纖維素420份、微粉硅膠15份。以上所述治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的藥物制備成分散片。一種以上所述治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的藥物制備成分散片的制備方法，包括如下步驟：t1：按重量份稱取以下組分：漢防己甲素100份、β-環(huán)糊精600-800份、聚維酮200-250份、羧甲淀粉鈉50-150份、十二烷基硫酸鈉25-50份、羥丙基甲基纖維素350-500份、微粉硅膠13-18份，過100目篩，備用；t2：制備漢防己甲素包合物；t3：取聚維酮溶解于800-1000份65％乙醇中制成聚維酮稀乙醇溶液；t4：另取羧甲淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、羥丙基甲基纖維素及步驟t2項下制備所得漢防己甲素包合物加入攪拌機中，攪拌均勻后加入聚維酮稀乙醇溶液，攪拌10-15分鐘制成軟材；t5：取制成的軟材置搖擺制粒機中，過20目篩濕法制粒，濕顆粒置干燥箱中干燥，取出，置整粒機中過50目篩進行整粒，得整粒后干顆粒；t6：取整粒后干顆粒置高效混合機中，加微粉硅膠，混合30分鐘，制成待壓片漢防己甲素混合粉；t7：取漢防己甲素混合粉置壓片機中，壓制成素片，即得。以上所述步驟t2項下漢防己甲素包合物的制備方法為：s1：將漢防己甲素溶解于300-500份無水乙醇中制成漢防己甲素無水乙醇溶液；s2：將β-環(huán)糊精置于配料罐中，加入600-800份水，在35℃-45℃下加熱使其溶解，得β-環(huán)糊精溶液；s3：將漢防己甲素無水乙醇溶液緩緩加入β-環(huán)糊精溶液中，邊加邊攪拌，溫度保持在35℃-45℃下攪拌3h-4h，放至室溫后置4℃-6℃條件下放置6h-8h，過濾，棄去母液，濾渣干燥，取出，過80目篩，得漢防己甲素包合物。進一步的，步驟s3項下所述攪拌速度為50rpm-100rpm，濾渣干燥溫度為50℃-60℃，干燥時間為5h-8h，所得漢防己甲素包合物控制水分含量≤5％。以上所述步驟t5項下干燥步驟的干燥溫度為50℃-60℃，干燥時間為8h-10h，所得干燥顆?？刂扑趾俊?％。本發(fā)明的有益效果是：1.本發(fā)明克服現(xiàn)有漢防己甲素片存在的水溶性差，服用后溶散時限長、溶出度低、吸收較差和生物利用度較低，直接影響治療效果，而單純改變劑型無法達到增加溶出的目的等問題，使產品崩解速度明顯提高，吸收較快，能快速起效，有利于提高療效。2.本發(fā)明產品藥物溶出度達到90％以上，較原劑型(糖衣片)顯著提高，大大提高了藥物的生物利用度，減少不良反應。3.本發(fā)明以β-環(huán)糊精、羧甲淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、微粉硅膠明膠作為輔料，不含糖份，有利于高血糖患者的長期服用，克服了原劑型(糖衣片)不利于高血糖患者長期服用等缺點。4.本發(fā)明制備方法工藝簡單、對生產設備無特殊要求、容易操作、耗能低、省時、生產成本低，容易實現(xiàn)工業(yè)化生產。具體實施方式雖然本說明書通過特別指出并清楚要求保護本發(fā)明的權利要求書作出結論，但應該相信下列說明將更好地理解本發(fā)明。如本文所用，單詞“優(yōu)選”及變體是指在特定環(huán)境下能夠提供特定有益效果的本發(fā)明的實施方案。然而，其它的實施方案在相同或其它的環(huán)境下也可以是優(yōu)選的。此外，一個或多個優(yōu)選實施方案的詳述并不表示其它實施方案是無用的，并且不旨在從本發(fā)明的范疇排除其它的實施方案。一、制劑條件篩選1.崩解劑的選擇崩解劑的種類及用量對分散片的崩解、溶出效果至關重要，是首先要考慮的因素。分散片中常用的崩解劑有羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等。以聚維酮為粘合劑，微粉硅膠為助流劑，分別對5％羧甲基淀粉鈉、5％低取代羥丙基纖維素、5％交聯(lián)聚維酮、5％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4種崩解劑進行選擇試驗，以外觀、崩解時限和分散均勻性為評價指標進行綜合評價，以確定分散片中最佳的崩解劑種類。結果見表1。表1崩解劑的優(yōu)選試驗結果表從表1中的試驗結果可知：以羧甲基淀粉鈉為崩解劑制得的片劑表面光滑，且崩解時限和分散均勻性均較好，故本發(fā)明選擇羧甲基淀粉鈉為崩解劑。本發(fā)明繼續(xù)優(yōu)化羧甲基淀粉鈉的用量，試驗結果見表2。表2羧甲基淀粉鈉用量考察結果表從表2中的試驗結果可知：本發(fā)明使用3％-8％羧甲基淀粉鈉為崩解劑制得的片劑表面光滑，且崩解時限和分散均勻性均較好，故本發(fā)明選擇羧甲基淀粉鈉做為崩解劑時用量為占處方量的3％-8％。2.粘合劑選擇本發(fā)明對比了干法壓片、濕法制粒再壓片，干法壓片采用普通壓片機效果不好，對設備要求高，故本發(fā)明采用濕法制粒再壓片。分散片采用親水性粘合劑制成的顆粒，表面具親水性，壓片后水分易濕潤，滲入，利于片劑崩解。試驗中考察了水、65％乙醇溶液、25％聚維酮的65％乙醇溶液、35％聚維酮的65％乙醇溶液做粘合劑，以制粒情況、片劑外觀、崩解時限和分散均勻性為評價指標進行綜合評價，結果見表3。表3粘合劑考察結果表從表3中的試驗結果可知：本發(fā)明使用25％聚維酮的65％乙醇溶液制粒情況、片劑外觀、崩解時限和分散均勻性效果最好，故本發(fā)明粘合劑選擇25％聚維酮的65％乙醇溶液。本發(fā)明繼續(xù)優(yōu)化聚維酮的用量，試驗結果見表4。表4粘合劑用量考察結果表從表4中的試驗結果可知：本發(fā)明使用占處方量13％-15％聚維酮做為粘合劑時制粒情況、片劑外觀、崩解時限和分散均勻性效果均較好，故本發(fā)明選擇占處方量13％-15％聚維酮作為粘合劑。3.溶脹輔料的選擇分散片主要為藥物與至少一種崩解劑和溶脹輔料配伍而成。目前使用的溶脹輔料有瓜耳膠、蒼耳膠、藻酸鹽、葡聚糖、可壓性淀粉、hpmc、多糖類及羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素等親水性高分子聚合物。試驗中對比了蒼耳膠、海藻酸鈉、葡聚糖、hpmc及羥丙基纖維素做溶脹輔料，以崩解時間為考察指標，結果見表5。表5溶脹輔料考察結果表從表5中的試驗結果可知：以hpmc為溶脹輔料時，分散片的崩解效果最好，故本發(fā)明選擇hpmc為溶脹輔料。經試驗考察比較，hpmc做為溶脹輔料最適合用量為占處方量的26％。4.表面活性劑的選擇表面活性劑在藥物制劑中具有潤濕和增溶的作用，在分散片的處方中添加表面活性劑可大大提高分散片的溶出速度。試驗中比較了十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、洛泊沙姆和未加表面活性劑三種情況下分散片的溶出實驗，結果見表6。表6表面活性劑考察結果表由表6中的試驗結果可知：三種分散片的溶出試驗結果中，以十二烷基硫酸鈉做為表面活性劑時溶出效果最好，故本發(fā)明選擇十二烷基硫酸鈉為表面活性劑。經試驗考察對比其用量為處方量的2％時片劑的溶出效果最好。5.助流劑的選擇粉末流動性是固體藥物制劑工藝中的一項重要性質。微粉硅膠、硬脂酸鎂是常用的助流劑，可在制粒壓片或粉末直接壓片時有效地改善顆?；蚍勰┑牧鲃有浴Ｔ囼炛袑Ρ攘?％微粉硅膠、1％硬脂酸鎂、1％硬脂酸鎂-微粉硅膠(0.5∶0.5)做為助流劑，以崩解時間和硬度為考察指標，進行綜合評價。結果見表7。表7助流劑考察結果表由表7中的試驗結果可知：1％微粉硅膠做為助流劑效果最好，故本發(fā)明選用1％微粉硅膠做為助流劑。二、治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的藥物制備成分散片的制備方法實施例1一種治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的藥物制備成分散片的制備方法，包括如下步驟：t1：按重量份稱取以下組分：漢防己甲素2000g、β-環(huán)糊精12000g、聚維酮4000g、羧甲淀粉鈉1000g、十二烷基硫酸鈉500g、羥丙基甲基纖維素7000g、微粉硅膠260g，過100目篩，備用；t2：制備漢防己甲素包合物：取漢防己甲素溶解于6000g無水乙醇中制成漢防己甲素無水乙醇溶液；取稱量好的β-環(huán)糊精置于配料罐中，加入12000g水，在35℃下加熱使其溶解，得β-環(huán)糊精溶液；將漢防己甲素無水乙醇溶液緩緩加入β-環(huán)糊精溶液中，邊加邊攪拌，攪拌速度為50rpm，溫度保持在35℃下攪拌4h，放至室溫后置4℃條件下放置8h，過濾，棄去母液，濾渣50℃干燥8h，取出，過80目篩，得漢防己甲素包合物，測定其水分含量為4.8％；t3：將聚維酮溶解于16000g65％乙醇中制成聚維酮稀乙醇溶液；t4：另取羧甲淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、羥丙基甲基纖維素及步驟t2項下制備所得漢防己甲素包合物加入攪拌機中，攪拌均勻后加入聚維酮稀乙醇溶液，攪拌10分鐘制成軟材；t5：取制成的軟材置搖擺制粒機中，過20目篩濕法制粒，濕顆粒置干燥箱中50℃干燥10h，取出，置整粒機中過50目篩進行整粒，得整粒后干顆粒，測定其水分含量為4.7％；t6：取整粒后干顆粒置高效混合機中，加微粉硅膠，混合30分鐘，制成待壓片漢防己甲素混合粉；t7：取漢防己甲素混合粉置壓片機中，壓制成素片，即得。實施例2一種治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的藥物制備成分散片的制備方法，包括如下步驟：t1：按重量份稱取以下組分：漢防己甲素2000g、β-環(huán)糊精16000g、聚維酮5000g、羧甲淀粉鈉3000g、十二烷基硫酸鈉1000g、羥丙基甲基纖維素10000g、微粉硅膠360g，過100目篩，備用；t2：制備漢防己甲素包合物：取漢防己甲素溶解于10000g無水乙醇中制成漢防己甲素無水乙醇溶液；取稱量好的β-環(huán)糊精置于配料罐中，加入16000g水，在45℃下加熱使其溶解，得β-環(huán)糊精溶液；將漢防己甲素無水乙醇溶液緩緩加入β-環(huán)糊精溶液中，邊加邊攪拌，攪拌速度為100rpm，溫度保持在45℃下攪拌3h，放至室溫后置6℃條件下放置6h，過濾，棄去母液，濾渣60℃干燥5h，取出，過80目篩，得漢防己甲素包合物，測定其水分含量為2.5％；t3：將聚維酮溶解于20000g65％乙醇中制成聚維酮稀乙醇溶液；t4：另取羧甲淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、羥丙基甲基纖維素及步驟t2項下制備所得漢防己甲素包合物加入攪拌機中，攪拌均勻后加入聚維酮稀乙醇溶液，攪拌15分鐘制成軟材；t5：取制成的軟材置搖擺制粒機中，過20目篩濕法制粒，濕顆粒置干燥箱中60℃干燥8h，取出，置整粒機中過50目篩進行整粒，得整粒后干顆粒，測定其水分含量為2.6％；t6：取整粒后干顆粒置高效混合機中，加微粉硅膠，混合30分鐘，制成待壓片漢防己甲素混合粉；t7：取漢防己甲素混合粉置壓片機中，壓制成素片，即得。實施例3一種治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的藥物制備成分散片的制備方法，包括如下步驟：t1：按重量份稱取以下組分：漢防己甲素2000g、β-環(huán)糊精14000g、聚維酮4600g、羧甲淀粉鈉2000g、十二烷基硫酸鈉800g、羥丙基甲基纖維素8400g、微粉硅膠300g，過100目篩，備用；t2：制備漢防己甲素包合物：取漢防己甲素溶解于8000g無水乙醇中制成漢防己甲素無水乙醇溶液；取稱量好的β-環(huán)糊精置于配料罐中，加入14000g水，在40℃下加熱使其溶解，得β-環(huán)糊精溶液；將漢防己甲素無水乙醇溶液緩緩加入β-環(huán)糊精溶液中，邊加邊攪拌，攪拌速度為80rpm，溫度保持在40℃下攪拌3.5h，放至室溫后置5℃條件下放置7h，過濾，棄去母液，濾渣55℃干燥6.5h，取出，過80目篩，得漢防己甲素包合物，測定其水分含量為3.2％；t3：將聚維酮溶解于18000g65％乙醇中制成聚維酮稀乙醇溶液；t4：另取羧甲淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、羥丙基甲基纖維素及步驟t2項下制備所得漢防己甲素包合物加入攪拌機中，攪拌均勻后加入聚維酮稀乙醇溶液，攪拌13分鐘制成軟材；t5：取制成的軟材置搖擺制粒機中，過20目篩濕法制粒，濕顆粒置干燥箱中55℃干燥9h，取出，置整粒機中過50目篩進行整粒，得整粒后干顆粒，測定其水分含量為3.3％；t6：取整粒后干顆粒置高效混合機中，加微粉硅膠，混合30分鐘，制成待壓片漢防己甲素混合粉；t7：取漢防己甲素混合粉置壓片機中，壓制成素片，即得。三、治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的藥物的質量評價1.測定崩解時限采用中國藥典2015年版“崩解時限檢查法”(通則0921)，取上述制備好的實施例1-3樣品以及市售漢防己甲素片進行檢測，分別記錄崩解時限，結果見表8。表8崩解時限測定情況從表8中可以看出：本發(fā)明藥物制備的分散片比普通制法制成的市售糖衣片崩解時限時間縮短，表明其吸收較快，能快速起效，有利于提高療效。2.測定溶出度采用中國藥典2015年版“溶出度與釋放度測定法”第一法(通則0931)，取上述制備好的實施例1-3樣品以及市售漢防己甲素片進行檢測，樣品含量測定采用采用紫外分光光度法，以漢防己甲素為對照品，在280nm處測定吸光度，然后計算溶出度，結果見表9。表9溶出度測定情況從表9中可以看出：本發(fā)明藥物制備的分散片比普通制法制成的市售糖衣片溶出度明顯提高，表明其生物利用度較高。當前第1頁12當前第1頁12