發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及包含一定劑量的化合物的液體藥物組合物，所述化合物是恩塞芬汀或其藥物可接受的鹽。

背景技術(shù)：

0、發(fā)明背景

1、恩塞芬汀(n-(2-{(2e)-9,10-二甲氧基-4-氧代-2-[(2,4,6-三甲基苯基)亞氨基]-6,7-二氫-2h-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-3(4h)-基}乙基)脲；也稱為rpl554)的是雙pde3/pde4抑制劑并且描述于wo00/58308a1中。

2、作為組合的pde3/pde4抑制劑，恩塞芬汀具有支氣管擴(kuò)張和抗炎活性，并且可用于治療包括慢性阻塞性肺病(copd)在內(nèi)的呼吸系統(tǒng)疾病。下面顯示了恩塞芬汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

3、

4、copd是一種進(jìn)行性的長(zhǎng)期病癥。恩塞芬汀通常由霧化器給予copd患者作為維持治療。在吸入適于吸入的液體藥物組合物后，在copd患者中提供具有所需藥代動(dòng)力學(xué)特征的恩塞芬汀血漿濃度將是有益的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

0、發(fā)明概述

1、已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含一定劑量的恩塞芬汀或其藥物可接受的鹽的液體藥物組合物能夠在吸入至患有copd的人類個(gè)體后提供有利的恩塞芬汀的血漿濃度。

2、因此，本發(fā)明提供了液體藥物組合物，其包含一定劑量的化合物，所述化合物為恩塞芬汀或其藥物可接受的鹽，其中所述液體藥物組合物在通過吸入給予患有copd的人類個(gè)體后提供恩塞芬汀的血漿濃度，所述恩塞芬汀的血漿濃度具有：

3、約400pg/ml至約720pg/ml的平均cmax；和/或

4、約2000pg/ml*h至約3000pg/ml*h的平均auc0-tau；和/或

5、約0.6小時(shí)至約1.5小時(shí)的平均tmax。

6、本發(fā)明還提供了包含所述液體藥物組合物的安瓿。本發(fā)明還提供了包含所述液體藥物組合物的霧化器。

7、本發(fā)明還提供了在人類個(gè)體中治療copd的方法，該方法包括向人類個(gè)體通過吸入給予將液體藥物組合物。

技術(shù)特征：

1.液體藥物組合物，其包含一定劑量的化合物，所述化合物為恩塞芬汀或其藥物可接受的鹽，

2.如權(quán)利要求1所述的液體藥物組合物，其中所述液體藥物組合物在通過吸入給予患有copd的人類個(gè)體后提供具有約400pg/ml至約720pg/ml的平均cmax的恩塞芬汀的血漿濃度。

3.如權(quán)利要求2的液體藥物組合物，其中平均cmax為約500pg/ml至約600pg/ml。

4.如前任一述權(quán)利要求所述的液體藥物組合物，

5.如權(quán)利要求4的液體藥物組合物，其中所述平均auc0-tau為約2300pg/ml*h至約2600pg/ml*h。

6.如前述任一權(quán)利要求所述的液體藥物組合物，

7.如權(quán)利要求6的液體藥物組合物，其中平均tmax為約0.8小時(shí)至約1.3小時(shí)。

8.如前述任一權(quán)利要求所述的液體藥物組合物，其中所述液體藥物組合物在通過吸入給予患有copd的人類個(gè)體后提供恩塞芬汀的血漿濃度，所述恩塞芬汀的血漿濃度具有：

9.如前述任一權(quán)利要求所述的液體藥物組合物，其中所述平均cmax、平均auc0-tau和平均tmax是通過在給予所述液體藥物組合物之后的間隔測(cè)定患有copd的人類個(gè)體的樣品中的血漿濃度來測(cè)量的，

10.如權(quán)利要求9的液體藥物組合物，其中使用lloq不大于約5.0pg/ml的分析方法來測(cè)定血漿濃度。

11.如前述任一權(quán)利要求所述的液體藥物組合物，其中所述化合物的劑量為約2.5mg至約3.5mg。

12.如前述任一權(quán)利要求所述的液體藥物組合物，其中所述化合物的劑量為約3.0mg。

13.如前述任一權(quán)利要求所述的液體藥物組合物，其中所述液體藥物組合物在通過吸入給予于人類個(gè)體后提供至少20ml的基線fev1的平均增加。

14.如前述任一權(quán)利要求所述的液體藥物組合物，其中所述液體藥物組合物包含(a)包含所述化合物的顆粒懸浮液以及(b)稀釋劑。

15.如權(quán)利要求14的液體藥物組合物，其中包含所述化合物的顆粒具有約0.2μm至約5.0μm的dv50。

16.如權(quán)利要求14或15所述的液體藥物組合物，其中包含所述化合物的顆粒具有約1.0μm至約2.2μm的dv50。

17.如權(quán)利要求14至16中任一權(quán)利要求所述的液體藥物組合物，其中包含所述化合物的顆粒具有約0.3μm至約0.9μm的dv10和/或約2.3μm至約4.5μm的dv90。

18.如權(quán)利要求14至17中任一權(quán)利要求的液體藥物組合物，其中包含所述化合物的顆粒是包含至少95％重量比的恩塞芬汀的顆粒。

19.如前述任一權(quán)利要求所述的液體藥物組合物，其中所述液體藥物組合物包含，相對(duì)于所述液體藥物組合物的總重量：

20.如前述任一權(quán)利要求所述的液體藥物組合物，其中所述液體藥物組合物包含，相對(duì)于所述液體藥物組合物的總重量：

21.如前述任一權(quán)利要求所述的液體藥物組合物，其中所述液體藥物組合物包含，相對(duì)于所述液體藥物組合物的總重量：

22.如權(quán)利要求19至21中任一權(quán)利要求所述的液體藥物組合物，其中所述恩塞芬汀顆粒包含至少90％重量比呈結(jié)晶多晶型物形式i的恩塞芬汀，所述結(jié)晶多晶型物形式i具有包含至少5個(gè)選自6.4°、10.1°、12.6°、12.9°、13.6°、14.2°、14.7°、15.3°、15.4°、15.8°、17.0°、17.6°、18.9°、20.9°、22.4°、22.8°和28.7°±0.1°2θ的特征峰的粉末x射線衍射圖。

23.如前述任一權(quán)利要求所述的液體藥物組合物，其中所述液體藥物組合物的總體積為2.0至3.0ml，優(yōu)選其中所述液體藥物組合物的總體積為約2.5ml。

24.如前述任一權(quán)利要求中所述的液體藥物組合物，其中所述人類個(gè)體患有中度copd或重度copd。

25.包含前述任一權(quán)利要求所定義的液體藥物組合物的安瓿。

26.包含如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所定義的液體藥物組合物的霧化器。

27.在人類個(gè)體中治療copd的方法，所述方法包括向所述人類個(gè)體通過吸入給予權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所定義的液體藥物組合物。

28.如權(quán)利要求27的方法，其中copd是中度copd或重度copd。

29.如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中通過吸入將所述液體藥物組合物給予所述人類個(gè)體提供恩塞芬汀的血漿濃度，所述恩塞芬汀的血漿濃度具有：

30.如權(quán)利要求27至29中任一權(quán)利要求所述的方法，其中通過吸入將所述液體藥物組合物給予所述人類個(gè)體提供至少20ml的基線fev1的平均增加。

31.在權(quán)利要求27至30中任一權(quán)利要求所定義的治療copd的方法中使用的權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所定義的液體藥物組合物。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及液體藥物組合物，其包含一定劑量的化合物，所述化合物為恩塞芬汀或其藥物可接受的鹽，其中所述液體藥物組合物在通過吸入給予患有COPD的人類個(gè)體后提供恩塞芬汀的血漿濃度，所述恩塞芬汀的血漿濃度具有：約400pg/mL至約720pg/mL的平均Cmax；和/或約2000pg/mL*h至約3000pg/mL*h的平均AUC0?tau；和/或約0.6小時(shí)至約1.5小時(shí)的平均Tmax。本發(fā)明還提供了治療COPD的方法。

技術(shù)研發(fā)人員：皮特·萊昂內(nèi)爾·斯帕戈,塔拉·雷妮·萊奧特,桃瑞絲·K·韋勒特
受保護(hù)的技術(shù)使用者：維羅納制藥公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/10