本發(fā)明涉及milvexian在治療或預防患有急性缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作(transient?ischemic?attack；tia)的患者中的缺血性中風，同時保持止血的用途。
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：：1、缺血性中風是一種常見的破壞性病況。來自全球疾病負擔(global?burden?ofdisease)研究的資料估計，2019年全球缺血性中風的發(fā)病人數為7700萬人，其中以年齡為標準發(fā)生率最高的為東南亞/東亞/中亞、中歐/東歐、北非以及中東。在整個歐洲，中風每年占所有死亡的1/10以上，且其為傷殘調整年數(disability-adjusted?years)損失的第三大主要原因(feigin等人,global?burden?of?stroke.circ?res.2017；120:439-448)。在美國，估計有760萬>20歲的美國人自我報告已患有中風，其中到2030年預計將有額外的340萬美國成人經歷中風(tsao等人,heart?disease?and?stroke?statistics-2022update:areport?from?the?american?heart?association.circulation.2022.；145(8):e153-e639)。在患有冠狀動脈、外周血管或腦血管動脈粥樣硬化的患者中，血栓栓塞并發(fā)癥為世界范圍內死亡的主要原因。2、動脈粥樣硬化為一種動脈壁慢性炎癥性疾病，其特征為內皮細胞功能障礙，引起脂質沉積、內皮下腔中的鈣積聚，隨后出現(xiàn)白血球浸潤和平滑肌增殖。例如在動脈粥樣硬化病變的侵蝕或破裂期間發(fā)生的血管損傷會觸發(fā)血液凝固，以試圖維持止血(防止出血)。這會造成血栓形成以及急性冠狀動脈綜合征(acute?coronary?syndrome；acs)。動脈粥樣硬化血栓形成的出現(xiàn)是因為在破裂或糜爛的動脈粥樣硬化斑上產生血栓，臨床上表現(xiàn)為心肌梗塞(myocardial?infarction；mi)、外周動脈疾病(peripheral?artery?disease；pad)或缺血性中風(并非由于心臟的栓塞所致)。3、已在許多動物和臨床研究中證實凝血與動脈粥樣硬化血栓形成之間的聯(lián)系(ngo等人,pharmacological?targeting?of?coagulation?factor?xi?mitigates?thedevelopment?of?experimental?atherosclerosis?in?low-density?lipoproteinreceptor-deficient?mice,j?thromb?haemost.2021；19:1001-1017)。人類動脈粥樣硬化病變中存在許多凝血組分，這強烈表明凝血活性在早期斑塊發(fā)展期間的作用。此外，凝血酶、組織因子通路抑制劑、凝血因子(f)viii和活化fx(fxa)據顯示均促成斑塊在小鼠中的發(fā)展。內在通路的組分，例如因子xii(fxii)和最近的因子xi(fxi)，也顯示經由不明確機制在apoe-/-小鼠的動脈粥樣硬化形成中發(fā)揮作用。4、缺血性中風的病因歸因于使流向大腦的血流減少的血栓性或栓塞事件。在血栓性事件中，由于血管內自身功能障礙，流向大腦的血流在血管內受阻，這通常繼發(fā)于動脈粥樣硬化疾病、動脈剝離、纖維肌發(fā)育不良或炎癥性病況。在栓塞事件中，來自身體中其他部位的碎屑阻斷血流流經受影響的血管。中風的病因影響預后以及結果(ntaios?g.embolicstroke?of?undetermined?source:jacc?review?topic?of?the?week.j?am?collcardiol.2020年1月28日；75(3):333-340；pierik等人,distribution?of?cardioembolicstroke:a?cohort?study.cerebrovasc?dis.2020；49(1):97-104)。5、腦血管缺血性中風事件的病理生理學中的關鍵要素為經活化的血小板(field等人,antiplatelet?therapy?for?secondary?prevention?of?stroke,stroke,第4版,vancouver,2015,第61章,第992至1013頁)。相應地，抗血小板療法為預防此類事件的基礎。在初次缺血性中風后，復發(fā)性缺血性中風的風險很高(參見上文tsao等人)。目前用于對在非心因性栓塞型缺血性中風或tia后的腦血管事件進行二次預防的標準護理(standard-of-care)為單一抗血小板療法(single?antiplatelet?therapy；sapt)或雙重抗血小板療法(dual?antiplatelet?therapy；dapt)，同時通過增加體能活動和戒煙來改變患者層面的風險因素，且管理包括動脈性高血壓、高脂血癥、高三酸甘油脂血癥和血糖控制在內的血管風險因素(rothwell等人,effects?of?aspirin?on?risk?and?severity?of?earlyrecurrent?stroke?after?transient?ischemic?attack?and?ischemic?stroke:time-course?analysis?of?randomized?trials.lancet.2016；388(10042):365-375.電子版2016年5月18日；dawson等人,european?stroke?organization.european?strokeorganization?expedited?recommendation?for?the?use?of?short-term?dualantiplatelet?therapy?early?after?minor?stroke?and?high-risk?tia.eur?strokej.2021年6月；6(2):vi.電子版2021年6月18日)。盡管可通過實施這些指南指導的方法降低復發(fā)性缺血性中風的風險，但即使患者接受阿司匹林(aspirin)與氯吡格雷(clopidogrel)的組合治療時，復發(fā)性中風的殘留風險仍較高(參見上文field等人)，且抗血小板療法強化或治療持續(xù)時間延長受增加的出血風險限制。6、研究人員在患者中測試用于實現(xiàn)更好療效的各種策略，例如使用更強效或持續(xù)時間更長的抗血小板療法，或抗血小板療法與抗凝血療法的組合。然而，長期使用dapt尚未得到來自隨機研究的證據的支持。match研究對氯吡格雷加阿司匹林與作為慢性療法的單獨氯吡格雷進行比較，在缺血性中風后至多3個月內開始，且在18個月治療期間未顯示療效益處。charisma研究對氯吡格雷加阿司匹林與用作慢性療法的單獨阿司匹林進行比較，在缺血性中風或tia后至多5年內的任何時間開始，且在28個月(中值)的隨訪期間未顯示總體療效益處。7、中風復發(fā)的風險代表了對更有效治療選項的顯著且持續(xù)的未滿足需求(johnston等人,ticagrelor?and?aspirin?or?aspirin?alone?in?acute?ischemic?stroke?ortia.n?engl?j?med.2020；383(3):207-217)。8、活化凝血因子xi(fxia)為一種參與凝血酶產生的擴增的關鍵絲氨酸蛋白酶。凝血酶含量增加會帶來血栓的風險。fxia的抑制減少凝血酶產生且預防血栓，同時保持正常止血。雖然fxia對止血的貢獻相對較小，但其參與血栓生長及穩(wěn)定(參見圖1)。(fredenburghjc等人factor?xi?as?a?target?for?new?anticoagulants.hamostaseologie?2021；41(2):104-10)。對出生時患有fxi缺乏癥的個體的流行病學及貝氏(bayesian)隨機化研究表明，fxi(a)抑制為用于預防二次中風的有前景的策略。(gill?d等人geneticallydetermined?fxi(factor?xi)levels?and?risk?of?stroke.stroke?2018；49(11):2761-3；salomon?o,steinberg?dm,koren-morag?n等人reduced?incidence?of?ischemic?strokein?patients?with?severe?factor?xi?deficiency.blood2008；111(8):4113-7)?；加衒xi缺乏癥的患者比具有正常fxi含量的匹配對照具有顯著更低的中風風險，而具有高fxi含量的患者具有增加的中風復發(fā)風險(rohmann?jl等人coagulation?factor?xii,xi,and?viiiactivity?levels?and?secondary?events?after?first?ischemic?stroke.j?thrombhaemost?2020；18(12):3316-24)。9、對基因測定的fxi的分析已顯示，最高含量的fxi與升高的缺血性中風風險相關。(gill等人,genetically?determined?fxi(factor?xi)levels?and?risk?ofstroke.stroke.2018；49(11):2761-2763)。據顯示，患有先天性fxi缺乏癥(c型血友病)的患者具有更低的中風和靜脈血栓性栓塞風險(gailani等人,factor?xi?as?a?therapeutictarget.arterioscler?thromb?vasc?biol.2016；36(7):1316-1322；peyvandi等人；european?network?of?rare?bleeding?disorders?group.coagulation?factor?activityand?clinical?bleeding?severity?in?rare?bleeding?disorders:results?from?theeuropean?network?of?rare?bleeding?disorders.j?thromb?haemost.2012年4月；10(4):615-621)。深靜脈血栓預防的研究已證實，通過降低fxi含量或抑制fxia，經靜脈造影定義的血栓減少且出血概況良好(buller等人factor?xi?antisense?oligonucleotide?forprevention?of?venous?thrombosis.n?engl?j?med?2015；372(3):232-40；weitz等人effect?of?osocimab?in?preventing?venous?thromboembolism?among?patientsundergoing?knee?arthroplasty:the?foxtrot?randomized?clinical?trial.jama?2020；323(2):130-9；weitz等人milvexian?for?the?prevention?of?venousthromboembolism.n?engl?j?med?2021；385(23):2161-72)。fxi和fxia具有低出血風險的治療作用潛力，這使其成為用于預防二次中風的有前景的目標。10、血栓栓塞事件的高人力和財力成本強調需要更新更好的治療選項以用于管理血栓性病癥。挑戰(zhàn)在于開發(fā)一種具有強效抗血栓作用但具有極小出血風險的藥劑，因為其在調節(jié)止血過程中需要極精細的平衡作用?？寡“瀵煼ê涂鼓獎┑碾p重途徑抑制為另一種在近期缺血性中風或tia后潛在地改善患者中的療效的策略。盡管來自warss研究的數據并未顯示使用華法林(warfarin)的抗凝血療法相對于單獨使用阿司匹林的抗血小板療法的益處，但在compass試驗中患有穩(wěn)定動脈粥樣硬化性血管疾病的受試者的探索性結果表明，抗血小板療法和抗凝血劑的雙重途徑機制可通過降低增加重大出血可能性的缺血性中風的風險來改善療效(eikelboom等人；compass?investigators.rivaroxaban?with?orwithout?aspirin?in?stable?cardiovascular?disease.n?engl?j?med?2017；377:1319-30)。盡管許多治療可用于缺血性中風，但需要新的治療選項(例如fxia抑制劑的口服制劑)以用于預防患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作(tia)的患者的復發(fā)性不良血管事件。11、milvexian(bms-986177/jnj-70033093)為人類凝血fxia的直接作用的高親和力抑制劑(dilger等人discovery?of?milvexian,a?high-affinity,orally?bioavailableinhibitor?of?factor?xia?in?clinical?studies?for?antithrombotic?therapy.j?medchem?2022；65(3):1770-85)。milvexian為具有式(i)結構的大環(huán)化合物：12、13、milvexian還以其化學名稱(5r,9s)-9-(4-(5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6h)-基)-21-(二氟甲基)-5-甲基-21h-3-氮雜-1(4,2)-吡啶-2(5,4)-吡唑環(huán)萘-4-酮而為人所知。14、milvexian及一種制備milvexian的方法描述于美國專利第9,453,018號中，其以全文引用的方式并入本文中。milvexian溶劑化物、結晶形式和無定形式也是本領域中已知的。參見例如，wo2021207659和wo2022081473。含milvexian一種或多種聚合物的無定形固體分散體組合物已描述于wo2020210629中，其以全文引用的方式并入本文中。15、4,114名參與者已被納入且暴露于milvexian臨床項目的研究介入(milvexian、安慰劑或比較劑)。在4,114名參與者中，3,229名接受milvexian，其中660名參與者在1期研究中暴露于milvexian并且2,569名參與者在2期研究中暴露于milvexian。將milvexian臨床開發(fā)項目中四種類型的嚴重出血評估為不良藥物反應：胃腸道出血、手術出血、神經系統(tǒng)病癥出血(缺血性中風和硬膜下血腫的出血性轉化)以及血尿。milvexian在經歷全膝關節(jié)置換術(total?knee?replacement；tkr)的患者中的ii期臨床試驗結果公布于2021年(上文weitz,j.i.；等人)。16、已在人類的許多研究中探究多種其他小分子fxia抑制劑，以用于對患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作(tia)的患者中的缺血性中風進行二次預防。例如，在pacific-中風ii期試驗中，在急性非心因性栓塞型缺血性中風(acute?non-cardioembolicischaemic?stroke)后的患者中評估三種劑量的阿松德仙(asundexian)(10mg、20mg或50mg，每天一次給藥26至52周)在添加至標準護理抗血小板療法時的安全性和療效。與安慰劑相比，阿松德仙外加抗血小板療法不降低隱性腦梗塞或缺血性中風的復合癥狀且不增加重大出血或臨床相關的非重大出血的復合癥狀。(shoamanesh等人,factor?xiainhibition?with?asundexian?after?acute?non-cardioembolic?ischaemic?stroke(pacific-stroke):an?international,randomized,double-blind,placebo-controlled,phase?2b?trial,lancet,第400卷,第10357期,第997至1007頁,doi:https://doi.org/10.1016/s0140-6736(22)01588-4)。然而，pacific-ami和pacific-中風試驗并非以統(tǒng)計方式進行來測試每天一次以50mg的劑量施用阿松德仙的臨床療效，以減少在急性心臟病發(fā)作或急性非心因性栓塞型缺血性中風后的患者中的血栓事件(例如缺血性血管事件)，尤其借助于其降低血液中fxia活性的能力。17、已在人類的許多研究中探究小分子fxia抑制劑。milvexian在經歷全膝關節(jié)置換術(total?knee?replacement；tkr)的患者中的ii期臨床試驗結果公布于2021年(weitz,j.i.；等人，同上)。在pacific-af?ii期試驗中，在患有心房震顫的患者中評估阿松德仙(20mg、50mg?qd給藥12周)相較于阿哌沙班(apixaban)的安全性(piccini,j.p.；等人,safety?of?the?oral?factor?xia?inhibitor?asundexian?compared?with?apixaban?inpatients?with?atrial?fibrillation(pacific-af):a?multicentre,randomised,double-blind,double-dummy,dose-finding?phase2study.lancet,2022,399,1383-1390)。18、因此，血管和血栓栓塞疾病仍為世界范圍內死亡和傷殘的主要原因。盡管抗血栓治療取得顯著進展，但抗凝血療法仍受出血限制且許多患者仍有高血栓風險。技術實現(xiàn)思路1、本發(fā)明提供治療方案，該方案包含用于通過抑制接觸通路抑制活化因子xi(fxia)來靶向調節(jié)凝血的milvexian(一種如上文所描述的強效且高選擇性的fxia抑制劑)或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的口服制劑，以及一種或多種治療和預防血栓形成和栓塞的抗血小板療法，從而降低患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作(tia)的患者中不良腦血管事件(例如復發(fā)性缺血性中風)的風險，保持止血的同時通過抑制fxia以及抑制血小板活化來降低凝血酶生成。與單獨抗血小板療法相比，如本文所描述的治療方案在缺血與出血風險之間提供更有利的平衡。2、本發(fā)明大體上涉及治療或預防患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作(tia)的患者中缺血性中風的方法。更具體而言，本發(fā)明涉及milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)與安慰劑相比在降低患有或曾經患有缺血性中風或tia的患者中的缺血性中風的風險而不會使出血風險臨床上顯著增加的用途。3、在第一方面中，本文公開一種方法，其包含在隨機雙盲臨床試驗中，在實驗組中向患有或曾經患有缺血性中風或tia的患者施用一定量的milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)以及dapt，以有效降低患者中缺血性中風的風險，其中與安慰劑比較劑組中患有或曾經患有缺血性中風或tia的患者中由于向患者施用安慰劑和dapt引起的風險降低相比，實驗組的風險在數值上降低。在第一方面的一些實施方案中，對實驗組每天兩次施用包含25mg、50mg、100mg或200mg的milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)和藥學上可接受的載劑的藥物組合物。在第一方面的一些實施方案中，對實驗組每天一次施用包含25mg的milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)和藥學上可接受的載劑的藥物組合物。在第一方面的一些實施方案中，對實驗組每天兩次施用包含25mg至200mg的milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)和藥學上可接受的載劑的藥物組合物。4、在一些方面中，本發(fā)明提供在患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者中預防缺血性中風的方法，其中所述方法包括向人類患者施用milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，其中milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)以25mg每天一次的量或以25mg至200mg每天兩次的量進行施用，并且其中除施用milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)外還進行標準護理。5、在其他方面中，本發(fā)明提供降低患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者中缺血性中風的風險的方法，所述方法包括向人類患者施用milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，其中milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)以25mg每天一次的量或以20mg至200mg每天兩次的量進行施用；并且除施用milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)外還進行標準護理。6、在一些方面中，本發(fā)明提供在患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者中預防缺血性中風的方法，其中所述方法包括向人類患者施用一種方案，其中包括以25mg每天一次的量或以25mg至200mg每天兩次的量施用的milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，以及標準護理，其中相對于單獨的標準護理，該方案有效預防患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者中的缺血性中風。7、在一些方面中，本發(fā)明提供降低患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者中缺血性中風的風險的方法，所述方法包括向人類患者施用一種方案，其中包括以25mg每天一次的量或以25mg至200mg每天兩次的量施用的milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，以及標準護理，其中相對于單獨的標準護理，該方案有效降低患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者中缺血性中風的風險。8、在一些方面中，本發(fā)明提供治療患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者的方法，其中所述方法包括向人類患者施用一種方案，其中包括以25mg每天一次的量或以25mg至200mg每天兩次的量施用的milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，以及標準護理；其中該方案有效降低患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者中缺血性中風的風險，且其中人類患者在該方案持續(xù)期間未經歷缺血性中風。9、在其他方面中，本發(fā)明提供治療患者群體的方法，其中所述群體中的患者患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作，所述方法包括向群體中的患者施用一種方案，其中包括以25mg每天一次的量或以25mg至200mg每天兩次的量施用的milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，以及標準護理；其中在該方案開始的90天內在所述群體中經歷缺血性中風的的患者百分比低于5％。10、在其他方面中，本發(fā)明提供milvexian，其用于在患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者中預防缺血性中風的方法，該方法包括向人類患者施用一種方案，其中包括以25mg每天一次的量或以25mg至200mg每天兩次的量施用的milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，以及標準護理。11、在其他方面中，本發(fā)明提供milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，其用于預防患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者中的缺血性中風，其中以包含25mg每天一次的量或25mg至200mg每天兩次的量的方案施用milvexian；以及標準護理。12、在其他方面中，本發(fā)明提供一種包含milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)的組合物，其用于在患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者中預防缺血性中風的方法，其中以包含25mg每天一次的單位劑量的milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)或25mg至200mg每天兩次的單位劑量的milvexian的方案施用組合物；以及標準護理。13、在其他方面中，本發(fā)明提供milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，其用于降低患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者中缺血性中風的風險的方法，該方法包括向人類患者施用一種方案，其中包括以25mg每天一次的量或以25mg至200mg每天兩次的量施用的milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，以及標準護理；其中相對于單獨的標準護理，該方案有效降低患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者中缺血性中風的風險。14、在其他方面中，本發(fā)明提供milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，其用于降低患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者中缺血性中風的風險，其中以包含25mg每天一次的量或25mg至200mg每天兩次的量的方案施用milvexian；以及標準護理；其中相對于單獨的標準護理，該方案有效降低患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者中缺血性中風的風險。15、在其他方面中，本發(fā)明提供一種包含milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)的組合物，其用于降低患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者中缺血性中風的風險的方法，其中以包含25mg每天一次的單位劑量的milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)或25mg至200mg每天兩次的單位劑量的milvexian的方案施用組合物；以及標準護理；其中相對于單獨的標準護理，該方案有效降低患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者中缺血性中風的風險。16、在其他方面中，本發(fā)明提供milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，其用于治療患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者的方法，該方法包括向人類患者施用一種方案，其中包括以25mg每天一次或25mg至200mg每天兩次的量施用的milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，以及標準護理；其中人類患者在方案持續(xù)期間未經歷缺血性中風。17、在其他方面中，本發(fā)明提供milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，其用于治療患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者，其中以包含25mg每天一次的量或25mg至200mg每天兩次的量的方案施用milvexian，以及標準護理，其中人類患者在方案持續(xù)期間未經歷缺血性中風。18、在其他方面中，本發(fā)明提供一種包含milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)的組合物，其用于治療患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者的方法，其中以包含25mg每天一次的單位劑量的milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)或25mg至200mg每天兩次的單位劑量的milvexian的方案施用組合物，以及標準護理，其中人類患者在方案持續(xù)期間未經歷缺血性中風。19、在其他方面中，本發(fā)明提供milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，其用于治療患者群體的方法，其中患者患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作，該方法包括向群體中的患者施用一種方案，其中包括以25mg每天一次的量或以25mg至200mg每天兩次的量施用的milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，以及標準護理；其中在方案開始的90天內在所述群體中經歷缺血性中風的的患者百分比低于5％。20、在其他方面中，本發(fā)明提供milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)，其用于治療患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者，其中以包含25mg每天一次的量或25mg至200mg每天兩次的量的方案施用milvexian，以及標準護理，其中在方案開始的90天內在所述群體中經歷缺血性中風的的患者百分比低于5％。21、在其他方面中，本發(fā)明提供一種包含milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)的組合物，其用于治療患有或曾經患有缺血性中風或短暫性缺血性發(fā)作的人類患者的方法，其中以包含25mg每天一次的單位劑量的milvexian(或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物)或25mg至200mg每天兩次的單位劑量的milvexian的方案施用組合物，以及標準護理，其中在方案開始的90天內在所述群體中經歷缺血性中風的的患者百分比低于5％。當前第1頁12當前第1頁12