本發(fā)明涉及小分子有效bcr-abl抑制劑，所述抑制劑有效針對(duì)天然bcr-abl激酶蛋白和如t315i、f317l、e255k和y253f等臨床上重要的bcr-abl突變。

背景技術(shù)：

1、開發(fā)靶向bcr-abl致癌基因的酪氨酸激酶抑制劑(tki)構(gòu)成了治療慢性骨髓白血病(cml)和/或急性成淋巴細(xì)胞性白血病(all)的有效方法。目前可用的抑制劑受到耐藥性和毒性的限制。第三代抑制劑普納替尼(ponatinib)已經(jīng)展現(xiàn)出針對(duì)野生型和突變型bcr-abl激酶(包括對(duì)所有其它目前可用的tki具有抗性的“看門人(gatekeeper)”t315i突變)的優(yōu)異功效。然而，普納替尼是fda批準(zhǔn)的tki中最具心臟毒性的tki之一。因此，理想的抑制劑應(yīng)對(duì)天然和臨床上重要的bcr-abl突變均有效，并且與普納替尼相比，具有高度的心臟安全性和免疫安全性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、第一實(shí)施例提供一種式(i)的化合物：

2、

3、其中：

4、x選自以下的群組：

5、

6、r1選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6環(huán)烷基、-ch2-c3-c6環(huán)烷基、-o-c3-c6環(huán)烷基、鹵素、c1-c3鹵代烷基、oh和cn的群組；

7、r2選自h、-nh-s(＝o)2h、-nh-s(＝o)2-c1-c6烷基、

8、

9、的群組；

10、r3和r4各自獨(dú)立地選自h、c1-c6烷基、-o-c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、-o-c1-c6鹵代烷基、鹵素、-nh-s(＝o)2h和-nh-s(＝o)2-c1-c6烷基的群組；

11、其條件是，當(dāng)x為r1為ch3或cl，并且可變cf3基團(tuán)鍵結(jié)到苯環(huán)b的3位或5位時(shí)，那么r2不為

12、或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

技術(shù)特征：

1.一種式(i)的化合物：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ia)：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ib)：

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ic)：

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(iia)：

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(iib)：

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(iic)：

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(iiia)：

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(iiib)：

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(iiic)：

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(iiid)：

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(iiie)：

13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(iiif)：

14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(iiig)：

15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(iiih)：

16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(iiii)：

17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(iva)：

18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ivb)：

19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ivc)：

20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ivd)：

21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ive)：

22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ivf)：

23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ivg)：

24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ivh)：

25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ivi)：

26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(va)：

27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(vb)：

28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(vc)：

29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(vd)：

30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ve)：

31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(vf)：

32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(vg)：

33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(vh)：

34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(vi)：

35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(via)：

36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(vib)：

37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(vic)：

38.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(vid)：

39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(vie)：

40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(vif)：

41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(vig)：

42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(vih)：

43.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(vii)：

44.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viia)：

45.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viib)：

46.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viic)：

47.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viid)：

48.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viie)：

49.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viif)：

50.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viig)：

51.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viih)：

52.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viii)：

53.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viiia)：

54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viiib)：

55.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viiic)：

56.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viiid)：

57.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viiie)：

58.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viiif)：

59.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viiig)：

60.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viiih)：

61.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(viiii)：

62.根據(jù)權(quán)利要求59、60和61中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中被r3和r4取代的吡啶環(huán)以4-吡啶基環(huán)的形式鍵結(jié)；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

63.根據(jù)權(quán)利要求59、60和61中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中被r3和r4取代的吡啶環(huán)以3-吡啶基環(huán)的形式鍵結(jié)；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

64.根據(jù)權(quán)利要求59、60和61中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中被r3和r4取代的吡啶環(huán)以2-吡啶基環(huán)的形式鍵結(jié)；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

65.根據(jù)權(quán)利要求1至64中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r1選自c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c3-c6環(huán)烷基、-ch2-c3-c6環(huán)烷基、-o-c3-c6環(huán)烷基、鹵素、c1-c3鹵代烷基、oh和cn的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

66.根據(jù)權(quán)利要求1至65中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r1選自c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c3-c6環(huán)烷基、-ch2-c3-c6環(huán)烷基、-o-c3-c6環(huán)烷基、鹵素、c1-c3鹵代烷基、oh和cn的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

67.根據(jù)權(quán)利要求1至65中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r1選自c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c3-c6環(huán)烷基、-ch2-c3-c6環(huán)烷基、-o-c3-c6環(huán)烷基、鹵素和c1-c3鹵代烷基的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

68.根據(jù)權(quán)利要求1至66中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r1選自c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、鹵素和c1-c3鹵代烷基的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

69.根據(jù)權(quán)利要求1至66中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r1選自c3-c6環(huán)烷基、-ch2-c3-c6環(huán)烷基和-o-c3-c6環(huán)烷基的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

70.根據(jù)權(quán)利要求1至67中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r1選自鹵素和c1-c3鹵代烷基的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

71.根據(jù)權(quán)利要求1至67中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r1選自鹵素和c1-c3氟烷基的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

72.根據(jù)權(quán)利要求1至67中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r1選自c1-c3烷基和c1-c3烷氧基的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

73.根據(jù)權(quán)利要求1至67中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r1為c1-c3烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

74.根據(jù)權(quán)利要求1至67和72中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r1為-ch3；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

75.根據(jù)權(quán)利要求1至67和72中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r1為乙基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

76.根據(jù)權(quán)利要求1至67和72中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r1選自正丙基和異丙基的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

77.根據(jù)權(quán)利要求1至74中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r3選自h、c1-c4烷基、-o-c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、鹵素、-nh-s(＝o)2h和-nh-s(＝o)2-c1-c4烷基的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

78.根據(jù)權(quán)利要求1至75中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r3選自h、c1-c3烷基、-o-c1-c3烷基、c1-c3鹵代烷基、鹵素、-nh-s(＝o)2h和-nh-s(＝o)2-c1-c3烷基的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

79.根據(jù)權(quán)利要求1至76中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r3選自h、c1-c3烷基和-o-c1-c3烷基的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

80.根據(jù)權(quán)利要求1至76中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r3選自c1-c3鹵代烷基和鹵素的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

81.根據(jù)權(quán)利要求1至76和78中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r3選自c1-c3氟烷基和f的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

82.根據(jù)權(quán)利要求1至76中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r3選自-nh-s(＝o)2h和-nh-s(＝o)2-c1-c3烷基的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

83.根據(jù)權(quán)利要求1至76中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r3為h；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

84.根據(jù)權(quán)利要求1至16和44至81中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r4選自h、c1-c4烷基、-o-c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、鹵素、-nh-s(＝o)2h和-nh-s(＝o)2-c1-c4烷基的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

85.根據(jù)權(quán)利要求1至16和44至81中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r4選自h、c1-c3烷基、-o-c1-c3烷基、c1-c3鹵代烷基、鹵素、-nh-s(＝o)2h和-nh-s(＝o)2-c1-c3烷基的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

86.根據(jù)權(quán)利要求1至16和44至81中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r4選自h、c1-c3烷基和-o-c1-c3烷基的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

87.根據(jù)權(quán)利要求1至16和44至81中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r4選自c1-c3鹵代烷基和鹵素的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

88.根據(jù)權(quán)利要求1至16和44至81中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r4選自c1-c3氟烷基和f的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

89.根據(jù)權(quán)利要求1至16和44至81中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r4選自-nh-s(＝o)2h和-nh-s(＝o)2-c1-c3烷基的群組；或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

90.根據(jù)權(quán)利要求1至16和44至81中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r4為h；或

91.一種化合物，其選自以下各項(xiàng)的群組：

92.一種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥，以及藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。

93.一種根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥的用途，其用于制備藥劑。

94.一種抑制個(gè)體中癌細(xì)胞增殖的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

95.一種抑制個(gè)體中表達(dá)bcr-abl的細(xì)胞增殖的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

96.一種治療人類個(gè)體的慢性骨髓白血病(cml)的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

97.一種治療人類個(gè)體的慢性期慢性骨髓白血病(cml)的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

98.一種治療人類個(gè)體的加速期慢性骨髓白血病的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

99.一種治療人類個(gè)體的急變期慢性骨髓白血病(cml)的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

100.一種治療人類個(gè)體的急性成淋巴細(xì)胞性白血病(all)的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

101.一種治療人類個(gè)體的急性淋巴細(xì)胞性白血病的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

102.一種治療人類個(gè)體的淋巴瘤的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

103.一種治療人類個(gè)體的實(shí)體瘤的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

104.一種治療人類個(gè)體的ph陽性急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ph+all或費(fèi)城染色體陽性all(philadelphia?chromosome-positive?all))的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

105.一種治療人類個(gè)體的ph陽性急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ph+all或費(fèi)城染色體陽性all)的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用：

106.一種治療人類個(gè)體的ph陽性急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ph+all或費(fèi)城染色體陽性all)的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用：

107.一種治療人類個(gè)體的急性骨髓性白血病(aml)的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

108.一種治療人類個(gè)體的骨髓增生異常綜合征的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

109.一種治療人類個(gè)體的胃癌的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

110.一種治療人類個(gè)體的子宮內(nèi)膜癌的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

111.一種治療人類個(gè)體的膀胱癌的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

112.一種治療人類個(gè)體的多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

113.一種治療人類個(gè)體的乳腺癌的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

114.一種治療人類個(gè)體的前列腺癌的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

115.一種治療人類個(gè)體的肺癌的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。另一實(shí)施例提供這種治療肺癌的方法，其中所述肺癌為非小細(xì)胞肺癌。

116.一種治療人類個(gè)體的結(jié)腸直腸癌的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

117.一種治療人類個(gè)體的腎癌的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

118.一種治療人類個(gè)體的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

119.一種治療人類個(gè)體的胃腸道間質(zhì)瘤的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體施用治療有效量的式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。

120.根據(jù)權(quán)利要求92至117中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述有需要的個(gè)體在激酶結(jié)構(gòu)域中具有點(diǎn)突變。

121.根據(jù)權(quán)利要求92至118中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述有需要的個(gè)體具有bcr-abl突變。

122.根據(jù)權(quán)利要求92至119中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述有需要的個(gè)體具有t315i突變。

123.根據(jù)權(quán)利要求92至119中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述有需要的個(gè)體具有f317l突變。

124.根據(jù)權(quán)利要求92至119中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述有需要的個(gè)體具有e255k突變。

125.根據(jù)權(quán)利要求92至119中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述有需要的個(gè)體具有y253f突變。

126.根據(jù)權(quán)利要求1至89中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥，其用于制備用作泛bcr-abl抑制劑的藥劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供式(I)的化合物，其中X選自乙烷基、乙烯基、乙炔基和三嗪基的群組；R<subgt;1</subgt;選自烷基、烷氧基、環(huán)烷基、?CH<subgt;2</subgt;?環(huán)烷基、?O?環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、OH和CN的群組；并且R<subgt;2</subgt;是選自各自任選地被取代的咪唑基、吡唑基、1,2,3?三唑基、噻唑基、苯基和吡啶基的群組的環(huán)部分；所述式(I)的化合物用作針對(duì)天然BCR?ABL激酶蛋白和如T315I、F317L、E255K和Y253F等臨床上重要的BCR?ABL突變的抑制劑以用于治療包括慢性骨髓白血病(CML)、急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)和急性骨髓性白血病(AML)的疾病。

技術(shù)研發(fā)人員：M·潘德拉,S·馬爾霍特拉,J·W·泰納,B·J·德魯克爾
受保護(hù)的技術(shù)使用者：俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15