本發(fā)明涉及一種基于雙虛擬節(jié)點(diǎn)消息傳遞的蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力預(yù)測(cè)方法，屬于人工智能的生物信息處理。

背景技術(shù)：

1、蛋白質(zhì)與配體之間的結(jié)合親和力是藥物設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵要素之一。準(zhǔn)確預(yù)測(cè)這種結(jié)合親和力可以幫助研究人員快速篩選潛在的藥物分子，從而加速藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程。近年來(lái)，隨著計(jì)算生物學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展，基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方法被廣泛應(yīng)用于從蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物中提取特征并用于結(jié)合親和力的預(yù)測(cè)，這大大加速了藥物設(shè)計(jì)的進(jìn)程。

2、目前，對(duì)于使用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力，主流的思路是通過(guò)學(xué)習(xí)蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物中的共價(jià)與非共價(jià)相互作用來(lái)預(yù)測(cè)親和力。常見(jiàn)的方法主要分為兩類：其中一類方法將復(fù)合物建模成一張圖，將共價(jià)與非共價(jià)相互作用視為同一種相互作用，直接輸入至圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中提取特征并預(yù)測(cè)親和力。但是由于非共價(jià)相互作用邊的數(shù)量遠(yuǎn)大于共價(jià)相互作用邊，所以此類方法可能會(huì)導(dǎo)致非共價(jià)相互作用信息淹沒(méi)共價(jià)相互作用信息。另一類則將復(fù)合物構(gòu)建為蛋白質(zhì)圖、配體圖和蛋白質(zhì)-配體相互作用圖三張圖，并通過(guò)兩個(gè)階段的消息傳遞分別提取復(fù)合物中的共價(jià)與非共價(jià)相互作用，防止共價(jià)相互作用信息被淹沒(méi)。

3、然而，現(xiàn)有方法在學(xué)習(xí)復(fù)合物中的非共價(jià)相互作用方面存在不足，由于復(fù)合物中非共價(jià)鍵并非顯式存在，所以首先需要人為設(shè)定閾值來(lái)確定非共價(jià)邊，然后通過(guò)消息傳遞學(xué)習(xí)非共價(jià)相互作用。這種方法會(huì)導(dǎo)致兩種問(wèn)題：首先是會(huì)引入錯(cuò)誤的非共價(jià)邊，導(dǎo)致消息傳遞時(shí)出現(xiàn)噪聲，進(jìn)而影響預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性；另外一點(diǎn)是會(huì)忽略一些原子間的長(zhǎng)距離相互作用，因?yàn)檫@些相互作用可能不滿足預(yù)設(shè)的距離閾值條件，從而無(wú)法被正確地識(shí)別和處理。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提出了一種基于雙虛擬節(jié)點(diǎn)消息傳遞的蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力預(yù)測(cè)方法，以提高現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)非共價(jià)相互作用學(xué)習(xí)的準(zhǔn)確性和全面性，從而提升對(duì)于蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力的預(yù)測(cè)性能。本發(fā)明具體技術(shù)方案為：

2、基于雙虛擬節(jié)點(diǎn)消息傳遞的蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力預(yù)測(cè)方法步驟如下：

3、步驟1：獲取包含蛋白質(zhì)-配體3d復(fù)合物及對(duì)應(yīng)親和力標(biāo)簽的數(shù)據(jù)集，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，構(gòu)建并保存為二進(jìn)制復(fù)合物文件；

4、步驟2：基于所述二進(jìn)制復(fù)合物文件構(gòu)建復(fù)合物圖，該圖包括節(jié)點(diǎn)特征、共價(jià)相互作用邊以及非共價(jià)相互作用邊；

5、步驟3：構(gòu)建雙虛擬節(jié)點(diǎn)消息傳遞模塊，用于學(xué)習(xí)復(fù)合物圖中的共價(jià)與非共價(jià)相互作用；

6、步驟4：更新虛擬節(jié)點(diǎn)，通過(guò)上一輪聚合更新后的節(jié)點(diǎn)特征對(duì)虛擬節(jié)點(diǎn)進(jìn)行更新；

7、步驟5：使用求和池化技術(shù)處理最終的復(fù)合物圖，并將其輸入多層感知機(jī)以預(yù)測(cè)親和力。

8、具體的，所述步驟1中獲取數(shù)據(jù)集、構(gòu)建二進(jìn)制復(fù)合物文件的詳細(xì)過(guò)程為，通過(guò)公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)獲取原始數(shù)據(jù)集后，使用分子可視化和分析工具加載復(fù)合物中的蛋白質(zhì)文件與配體文件，移除蛋白質(zhì)中的水分子與配體中的氫原子后選擇距離配體以內(nèi)的氨基酸殘基作為蛋白質(zhì)口袋，并將該口袋保存為蛋白質(zhì)口袋文件，接著加載生成的蛋白質(zhì)口袋文件與配體文件，打包成一個(gè)元組并序列化保存為二進(jìn)制復(fù)合物文件。

9、具體的，所述步驟2中構(gòu)建復(fù)合物圖的詳細(xì)過(guò)程包括：

10、步驟2.1：提取每個(gè)復(fù)合物文件中的蛋白質(zhì)口袋與配體中的原子信息、共價(jià)鍵與非共價(jià)鍵信息，轉(zhuǎn)換為復(fù)合物圖g＝(v，e)，其中v是圖中所有節(jié)點(diǎn)的集合，e包含兩種類型的邊：共價(jià)相互作用邊ecov和非共價(jià)相互作用邊encov，共價(jià)相互作用邊根據(jù)兩個(gè)節(jié)點(diǎn)間是否存在共價(jià)鍵來(lái)定義，非共價(jià)相互作用邊則根據(jù)蛋白質(zhì)與配體間的原子間距離是否小于這個(gè)閾值來(lái)定義；

11、步驟2.2：對(duì)于邊特征eij，根據(jù)兩個(gè)節(jié)點(diǎn)在三維空間中的相對(duì)距離并輸入到徑向基函數(shù)中計(jì)算得到；對(duì)于節(jié)點(diǎn)特征h，根據(jù)六類信息(符號(hào)、原子度、隱含價(jià)數(shù)、雜化程度、芳香性及相鄰氫原子數(shù))計(jì)算得到；隨后對(duì)非共價(jià)邊條件下各節(jié)點(diǎn)的度信息進(jìn)行對(duì)數(shù)變換，額外保存到復(fù)合物圖數(shù)據(jù)中。

12、具體的，所述步驟3中構(gòu)建雙虛擬節(jié)點(diǎn)消息傳遞模塊的詳細(xì)過(guò)程包括：

13、步驟3.1：在復(fù)合物圖中初始化兩個(gè)虛擬節(jié)點(diǎn)，分別代表整個(gè)蛋白質(zhì)vv_p和整個(gè)配體vv_l，并將兩個(gè)虛擬節(jié)點(diǎn)的嵌入向量設(shè)置為零向量；

14、步驟3.2：通過(guò)普通的消息傳遞學(xué)習(xí)共價(jià)相互作用；對(duì)于非共價(jià)相互作用的學(xué)習(xí)，首先將非共價(jià)度信息與原始的節(jié)點(diǎn)特征拼接后，通過(guò)一個(gè)全連接層，計(jì)算出每個(gè)蛋白質(zhì)和配體節(jié)點(diǎn)與虛擬配體節(jié)點(diǎn)、虛擬蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)的融合比例，具體計(jì)算公式如下所示：

15、

16、其中，代表節(jié)點(diǎn)i的上一層特征，di表示節(jié)點(diǎn)i的非共價(jià)度信息，σ表示激活函數(shù)，mlpgate是一個(gè)多層感知機(jī)，用于計(jì)算虛擬節(jié)點(diǎn)融合比例，最后根據(jù)計(jì)算得到的融合比例與虛擬節(jié)點(diǎn)進(jìn)行融合，得到融合后的節(jié)點(diǎn)特征，具體計(jì)算公式如下：

17、

18、其中，vv_target(i)是目標(biāo)虛擬節(jié)點(diǎn)(對(duì)于蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)i，目標(biāo)是虛擬配體節(jié)點(diǎn)vv_l，反之亦然)，隨后再進(jìn)行一次消息傳遞，最終將經(jīng)過(guò)共價(jià)消息傳遞與雙虛擬節(jié)點(diǎn)消息傳遞的結(jié)果分別輸入兩個(gè)全連接層后相加，并通過(guò)殘差連接加上上一輪的節(jié)點(diǎn)特征完成最終的消息傳遞，具體計(jì)算公式如下：

19、

20、其中，mlpcov和mlpncov分別是用于處理共價(jià)和非共價(jià)相互作用的多層感知機(jī)。

21、具體的，所述步驟4中，更新虛擬節(jié)點(diǎn)的詳細(xì)過(guò)程為：在每輪消息傳遞結(jié)束后進(jìn)行虛擬節(jié)點(diǎn)的更新，首先計(jì)算蛋白質(zhì)和配體節(jié)點(diǎn)當(dāng)前階段的特征平均值，然后利用多層感知機(jī)處理這些值并通過(guò)縮放因子調(diào)整更新幅度，vv_p和vv_l具體的更新公式為：

22、

23、其中，sp和sl分別是可學(xué)習(xí)的縮放因子，用于控制虛擬節(jié)點(diǎn)的更新幅度。

24、具體的，所述步驟5中，預(yù)測(cè)親和力的詳細(xì)過(guò)程為：在親和力預(yù)測(cè)時(shí)需經(jīng)過(guò)四輪步驟3和步驟4的操作，充分學(xué)習(xí)蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物中的共價(jià)與非共價(jià)相互作用后，再對(duì)復(fù)合物圖進(jìn)行求和池化，并將結(jié)果輸入到多層感知機(jī)中預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)與配體的結(jié)合親和力。

25、基于上述，本發(fā)明提出的一種基于雙虛擬節(jié)點(diǎn)消息傳遞的蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力預(yù)測(cè)方法，通過(guò)引入雙虛擬節(jié)點(diǎn)消息傳遞機(jī)制，使得模型能夠在每次迭代時(shí)綜合全局信息，而不僅僅是依賴局部的相互作用。通過(guò)這種方式，即使某些局部相互作用未能被正確識(shí)別，全局信息仍然可以幫助修正這些誤差，提高了模型對(duì)復(fù)雜相互作用模式的理解和學(xué)習(xí)能力；并且通過(guò)動(dòng)態(tài)調(diào)整虛擬節(jié)點(diǎn)的貢獻(xiàn)來(lái)增強(qiáng)模型對(duì)復(fù)雜相互作用模式的理解和學(xué)習(xí)，能夠更精準(zhǔn)地捕捉復(fù)合物中的非共價(jià)相互作用，減少了由于固定閾值導(dǎo)致的信息丟失或噪聲干擾，提升了模型的魯棒性和泛化能力。

技術(shù)特征：

1.一種基于雙虛擬節(jié)點(diǎn)消息傳遞的蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力預(yù)測(cè)方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于雙虛擬節(jié)點(diǎn)消息傳遞的蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力預(yù)測(cè)方法，其特征在于，所述步驟1中，通過(guò)公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)獲取原始數(shù)據(jù)集后，使用分子可視化和分析工具加載復(fù)合物中的蛋白質(zhì)文件與配體文件，移除蛋白質(zhì)中的水分子與配體中的氫原子后選擇距離配體以內(nèi)的氨基酸殘基作為蛋白質(zhì)口袋，并將該口袋保存為蛋白質(zhì)口袋文件，接著加載生成的蛋白質(zhì)口袋文件與配體文件，打包成一個(gè)元組并序列化保存為二進(jìn)制復(fù)合物文件。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于雙虛擬節(jié)點(diǎn)消息傳遞的蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力預(yù)測(cè)方法，其特征在于，所述步驟2中，構(gòu)建復(fù)合物圖的具體步驟包括：

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于雙虛擬節(jié)點(diǎn)消息傳遞的蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力預(yù)測(cè)方法，其特征在于，所述步驟3中，構(gòu)建雙虛擬節(jié)點(diǎn)消息傳遞模塊的具體步驟包括：

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于雙虛擬節(jié)點(diǎn)消息傳遞的蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力預(yù)測(cè)方法，其特征在于，所述步驟4中，虛擬節(jié)點(diǎn)在每輪消息傳遞結(jié)束后進(jìn)行更新，首先計(jì)算蛋白質(zhì)和配體節(jié)點(diǎn)當(dāng)前階段的特征平均值，然后利用多層感知機(jī)處理這些值并通過(guò)縮放因子調(diào)整更新幅度，vv_p和vv_l具體的更新公式為：

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于雙虛擬節(jié)點(diǎn)消息傳遞的蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力預(yù)測(cè)方法，其特征在于，所述步驟5中，在親和力預(yù)測(cè)時(shí)需經(jīng)過(guò)四輪步驟3和步驟4的操作，充分學(xué)習(xí)蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物中的共價(jià)與非共價(jià)相互作用后，再對(duì)復(fù)合物圖進(jìn)行求和池化，并將結(jié)果輸入到多層感知機(jī)中預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)與配體的結(jié)合親和力。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種基于雙虛擬節(jié)點(diǎn)消息傳遞機(jī)制的蛋白質(zhì)?配體結(jié)合親和力預(yù)測(cè)方法，屬于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)以及生物和藥物信息學(xué)領(lǐng)域；所述方法首先需要準(zhǔn)備好蛋白質(zhì)?配體復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集，并在預(yù)處理之后構(gòu)建為復(fù)合物圖結(jié)構(gòu)；隨后通過(guò)本發(fā)明提出的雙虛擬節(jié)點(diǎn)消息傳遞模塊充分學(xué)習(xí)蛋白質(zhì)?配體復(fù)合物中的相互作用；經(jīng)過(guò)多層消息傳遞后，通過(guò)求和池化，將最終的復(fù)合物特征輸入至多層感知機(jī)獲得親和力預(yù)測(cè)值；本發(fā)明通過(guò)引入兩個(gè)虛擬節(jié)點(diǎn)表示蛋白質(zhì)與配體的整體特征，使模型能夠在每次消息傳遞時(shí)感知全局信息，彌補(bǔ)人工定義閾值造成的偏差，增強(qiáng)模型對(duì)復(fù)雜相互作用模式的理解和學(xué)習(xí)能力，提高了對(duì)蛋白質(zhì)?配體結(jié)合親和力預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

技術(shù)研發(fā)人員：周國(guó)強(qiáng),李犇
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南京郵電大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15