本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及β-咔波啉類化合物在制備預(yù)防和/或治療急性肺損傷藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、急性肺損傷(acute?lung?injury,ali)常由肺炎、敗血癥、吸入化學(xué)物質(zhì)、外傷或缺血再灌注損傷引起。當(dāng)肺部受到刺激時(shí)，免疫系統(tǒng)快速應(yīng)答，通過產(chǎn)生大量炎癥因子和募集包括中性粒細(xì)胞在內(nèi)的炎癥細(xì)胞清除病原物質(zhì)，同時(shí)炎性介質(zhì)過量表達(dá)會(huì)引起機(jī)體產(chǎn)生“炎癥風(fēng)暴”，過度活躍的免疫反應(yīng)和病理性的高炎癥狀態(tài)導(dǎo)致自身組織受到破壞，其嚴(yán)重病理過程稱為急性呼吸窘迫綜合征(acute?respiratory?distress?syndrome,ards)。

2、局部和全身性急性炎癥是ali的突出特征，可導(dǎo)致肺上皮和內(nèi)皮損傷。在健康的肺部環(huán)境中，中性粒細(xì)胞較少出現(xiàn)；在ali早期，中性粒細(xì)胞從肺血管遷移到肺泡中，并可釋放多種炎性介質(zhì)。中性粒細(xì)胞的募集主要由組織駐留和募集的巨噬細(xì)胞完成。疾病相關(guān)或病原體相關(guān)的分子模式結(jié)合巨噬細(xì)胞上的模式識(shí)別受體，使巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎表型，激活在調(diào)節(jié)炎癥免疫方面發(fā)揮重要作用的核因子κb，接著核因子抑制蛋白iκb被iκb的激酶ikk磷酸化，并被迅速降解，隨后從nf-κb解離，使nf-κb二聚體進(jìn)入細(xì)胞核并導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和中性粒細(xì)胞趨化因子的釋放，如tnf-α、il-6、il-1β、cxcl-1、cxcl-2、cxcl-8等；通過nf-κb信號(hào)通路也能調(diào)節(jié)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶inos的活性，從而影響下游no的產(chǎn)生。

3、目前，重癥ards患者的傳統(tǒng)治療方法主要是支持治療，以機(jī)械通氣和液體管理為基礎(chǔ)；可以使用輔助藥物治療(如吸入肺血管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素)；在某些情況下，患者可能需要靜脈-靜脈體外膜氧合。盡管已經(jīng)研究了多種藥物治療方法，可一定程度降低患者炎癥指標(biāo)，改善臨床癥狀，但這些藥物未能明顯降低患者死亡率，同時(shí)也會(huì)引起胃腸道、肝臟損傷等副作用。因此，開發(fā)更加安全有效的藥物在預(yù)防和治療ali/ards方面具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供β-咔波啉類化合物在制備預(yù)防和/或治療急性肺損傷藥物中的應(yīng)用，其目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)β-咔波啉類化合物通過抑制gsk3β，下調(diào)nf-κb信號(hào)通路，減少中性粒細(xì)胞浸潤，降低炎癥因子的釋放，改善肺組織病理，具有重大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下方案：

3、本發(fā)明第一方面提出β-咔波啉類化合物在制備抗急性肺損傷藥物中的應(yīng)用。

4、本發(fā)明第二方面提出β-咔波啉類化合物在制備抑制肺組織炎癥因子表達(dá)的藥物中的應(yīng)用。

5、進(jìn)一步的，所述炎癥因子包括tnf-α、il-6、il-1β和inos。

6、本發(fā)明第三方面提出β-咔波啉類化合物在制備抑制gsk3β藥物中的應(yīng)用。

7、本發(fā)明第四方面提出β-咔波啉類化合物在恢復(fù)肺組織正常生理結(jié)構(gòu)的藥物中的應(yīng)用。

8、優(yōu)選的，所述β-咔波啉類化合物選自如下結(jié)構(gòu)：

9、

10、優(yōu)選的，所述β-咔波啉類化合物作為所述藥物的活性成分。

11、優(yōu)選的，所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的載體或者助劑。

12、本發(fā)明的有益效果在于：

13、1.本發(fā)明提供一種β-咔波啉類化合物在制備抗炎藥物中的應(yīng)用，β-咔波啉類化合物尤其是zlwh-38可顯著降低raw?264.7細(xì)胞炎癥模型中炎癥因子的表達(dá)，包括no、tnf-α、il-6、il-1β等。

14、2.本發(fā)明提供了一種β-咔波啉類化合物在制備抗炎藥物中的應(yīng)用，β-咔波啉類化合物zlwh-38通過抑制gsk3β，調(diào)節(jié)nf-κb信號(hào)通路達(dá)到抗炎的效果。

15、3.本發(fā)明提供一種β-咔波啉類化合物在制備抗ali藥物中的應(yīng)用，β-咔波啉類化合物zlwh-38可顯著緩解lps誘導(dǎo)的ali，通過降低肺部中性粒細(xì)胞浸潤程度，降低炎癥因子水平，緩解肺水腫及肺部炎性病理損傷，達(dá)到改善小鼠ali的效果。

16、4.而且本發(fā)明的β-咔波啉類化合物細(xì)胞毒性低，可以抑制細(xì)胞no的產(chǎn)生。綜上，本發(fā)明提出的β-咔波啉類化合物可用于制備抗急性肺損傷藥物、抑制肺組織炎癥因子表達(dá)的藥物、抑制gsk3β藥物、恢復(fù)肺組織正常生理結(jié)構(gòu)的藥物等中，具有重大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)特征：

1.β-咔波啉類化合物在制備抗急性肺損傷藥物中的應(yīng)用。

2.β-咔波啉類化合物在制備抑制肺組織炎癥因子表達(dá)的藥物中的應(yīng)用。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述炎癥因子包括tnf-α、il-6、il-1β和inos。

4.β-咔波啉類化合物在制備抑制gsk3β藥物中的應(yīng)用。

5.β-咔波啉類化合物在恢復(fù)肺組織正常生理結(jié)構(gòu)的藥物中的應(yīng)用。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述β-咔波啉類化合物選自如下結(jié)構(gòu)：

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述β-咔波啉類化合物作為權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述藥物的活性成分。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的載體或者助劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及β?咔波啉類化合物在制備抗急性肺損傷藥物中的應(yīng)用。β?咔波啉類化合物可降低RAW?264.7細(xì)胞炎癥模型中炎癥因子的表達(dá)，β?咔波啉類化合物ZLWH?38通過抑制GSK3β，調(diào)節(jié)NF?κB信號(hào)通路達(dá)到抗炎的效果；β?咔波啉類化合物可緩解LPS誘導(dǎo)的ALI，通過降低肺部中性粒細(xì)胞浸潤程度，降低炎癥因子水平，緩解肺水腫及肺部炎性病理損傷；綜上，β?咔波啉類化合物通過抑制GSK3β，下調(diào)NF?κB信號(hào)通路，減少中性粒細(xì)胞浸潤，降低炎癥因子的釋放，改善肺組織病理，具有重大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)研發(fā)人員：趙慶春,曾茜,葉欣慧,劉文杰,劉文武,林俊杰,黃會(huì),許子華
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15