本發(fā)明屬于計算機生物信息學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種基于多元特征的液-液相分離蛋白質(zhì)預(yù)測方法及系統(tǒng)。

背景技術(shù)：

1、液-液相分離（llps）是指細(xì)胞內(nèi)的某些生物大分子（如蛋白質(zhì)和rna）通過相互作用，形成具有不同組分和性質(zhì)的相分離液滴。這些液滴類似于油滴在水中的分離狀態(tài)，形成了細(xì)胞內(nèi)的一種獨特的亞結(jié)構(gòu)。對液-液相分離蛋白質(zhì)進(jìn)行識別在疾病的研究和治療中具有重要意義?，F(xiàn)有的液-液相分離蛋白質(zhì)識別方法包括傳統(tǒng)實驗方法（熒光顯微鏡、原子力顯微鏡以及核磁共振等）、第一代預(yù)測工具（plaac、larks、catgranule、pscore等）、第二代預(yù)測工具（fuzdrop等）。

2、傳統(tǒng)實驗方法通過直接觀察相分離行為來識別與llps相關(guān)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，然而，盡管實驗手段能夠提供精確的定性和定量信息，但實驗操作的高成本和低通量使得在大規(guī)模數(shù)據(jù)篩選上存在明顯的局限性。

3、第一代預(yù)測工具采用計算方法，大多最初并非專門為預(yù)測相分離傾向而開發(fā)，后來被證明可以預(yù)測相分離蛋白質(zhì)，但這些方法所采用的特征簡單，無法捕捉復(fù)雜的相分離驅(qū)動因素，預(yù)測精度較低，僅適用于初步篩選。

4、第二代預(yù)測工具基于大量實驗數(shù)據(jù)和復(fù)雜的理化特征，結(jié)合機器學(xué)習(xí)算法，能夠?qū)lps蛋白質(zhì)進(jìn)行大規(guī)模預(yù)測，但這些方法局限于有限的序列特征，預(yù)測的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性仍有待提高。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題提出一種基于多元特征的液-液相分離蛋白質(zhì)預(yù)測方法及系統(tǒng)。

2、為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了下列技術(shù)方案：

3、一種基于多元特征的液-液相分離蛋白質(zhì)預(yù)測方法，該方法包括：

4、準(zhǔn)備正負(fù)樣本數(shù)據(jù)集；

5、獲取各正負(fù)樣本的序列數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)；

6、基于序列數(shù)據(jù)提取序列特征；

7、基于序列數(shù)據(jù)生成序列嵌入；

8、基于結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)構(gòu)建殘基接觸圖，基于殘基接觸圖和序列嵌入得到空間結(jié)構(gòu)圖，并通過三層堆疊的圖注意力網(wǎng)絡(luò)基于所述的空間結(jié)構(gòu)圖提取蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)特征；

9、基于結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)提取二級結(jié)構(gòu)特征；

10、拼接所述的序列特征、空間結(jié)構(gòu)特征和二級結(jié)構(gòu)特征得到拼接特征集；

11、使用所述的拼接特征集訓(xùn)練由基學(xué)習(xí)器和元學(xué)習(xí)器構(gòu)成的集成學(xué)習(xí)器，基學(xué)習(xí)器以拼接特征為輸入，輸出次級特征，元學(xué)習(xí)器以所述次級特征為輸入，輸出蛋白質(zhì)液-液相分離行為預(yù)測結(jié)果。

12、在上述的基于多元特征的液-液相分離蛋白質(zhì)預(yù)測方法中，從液-液相分離數(shù)據(jù)庫獲取具有液-液相分離行為且未經(jīng)修飾的蛋白質(zhì)作為正樣本數(shù)據(jù)集；

13、以多種生物中從未報告過具有液-液相分離行為的蛋白質(zhì)作為負(fù)樣本數(shù)據(jù)集。

14、在上述的基于多元特征的液-液相分離蛋白質(zhì)預(yù)測方法中，根據(jù)數(shù)據(jù)集中蛋白質(zhì)的uniprot?id從uniprot數(shù)據(jù)庫中獲得所有蛋白質(zhì)的序列數(shù)據(jù)，從alphafold數(shù)據(jù)庫中獲得所有蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。

15、在上述的基于多元特征的液-液相分離蛋白質(zhì)預(yù)測方法中，基于序列數(shù)據(jù)提取序列特征具體包括：

16、使用espritz和seg算法分別計算內(nèi)在無序區(qū)域和低復(fù)雜度區(qū)域的分?jǐn)?shù)；

17、通過catgranule算法計算蛋白質(zhì)的顆粒形成傾向性分?jǐn)?shù)；

18、使用plaac算法計算蛋白質(zhì)的朊病毒樣傾向性分?jǐn)?shù)；

19、通過localcider工具包計算每個蛋白質(zhì)序列的長度、帶電殘基比例、每個殘基凈電荷、kappa值、omega值、多脯氨酸ii螺旋傾向、平均疏水性、等電點、有助于鏈擴(kuò)展的殘基的比例、促進(jìn)無序區(qū)域的殘基比例；

20、使用pscore計算π-π相互作用的頻率；

21、通過protein-sol軟件包獲取蛋白質(zhì)溶解度。

22、在上述的基于多元特征的液-液相分離蛋白質(zhì)預(yù)測方法中，基于結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)提取二級結(jié)構(gòu)特征具體包括，通過dssp軟件包直接獲取蛋白質(zhì)的α-螺旋、β-折疊、β-轉(zhuǎn)角等二級結(jié)構(gòu)特征。

23、在上述的基于多元特征的液-液相分離蛋白質(zhì)預(yù)測方法中，基于結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)構(gòu)建殘基接觸圖，基于殘基接觸圖和序列嵌入得到空間結(jié)構(gòu)圖，并通過三層堆疊的圖注意力網(wǎng)絡(luò)基于所述的空間結(jié)構(gòu)圖提取蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)特征，具體包括：

24、根據(jù)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)構(gòu)建殘基接觸圖，長度為l的蛋白質(zhì)的接觸圖表示為一個l階方陣c={cij},?i,j=1,2，…，l：

25、?（1）

26、如果兩個殘基i,j的α碳原子之間的歐幾里得距離小于8?，則定義這兩個殘基相互接觸，表示為1，否則為0；

27、定義蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)圖為g=（v,e），其中，v表示節(jié)點集合，每個節(jié)點對應(yīng)于蛋白質(zhì)的一個殘基，初始節(jié)點特征是使用seqvec模型以序列數(shù)據(jù)為輸入得到的序列嵌入，e是一個鄰接矩陣，?來源于殘基接觸圖；

28、即，空間結(jié)構(gòu)圖由序列嵌入和鄰接矩陣（即殘基接觸圖）兩部分構(gòu)成；

29、三層堆疊的圖注意力網(wǎng)絡(luò)以具有初始節(jié)點特征的空間結(jié)構(gòu)圖為輸入，并通過如下公式進(jìn)行節(jié)點特征的更新輸出空間結(jié)構(gòu)特征：

30、?（2）

31、其中，k表示多頭注意力機制的頭數(shù)，?為可學(xué)習(xí)的線性變換矩陣，?為節(jié)點i的1階鄰居集合，||表示特征拼接操作，?為激活函數(shù)，?是通過第k個注意力機制計算的標(biāo)準(zhǔn)化注意力系數(shù)。

32、先對圖注意力網(wǎng)絡(luò)單獨訓(xùn)練好固定參數(shù)，然后使用訓(xùn)練好的圖注意力網(wǎng)絡(luò)提取空間結(jié)構(gòu)特征用于后續(xù)的基學(xué)習(xí)器和元學(xué)習(xí)器的訓(xùn)練。

33、在上述的基于多元特征的液-液相分離蛋白質(zhì)預(yù)測方法中，所述的基學(xué)習(xí)器包括隨機森林、xgboost?和?lightgbm，隨機森林、xgboost和?lightgbm分別基于輸入的空間結(jié)構(gòu)圖進(jìn)行概率預(yù)測，分別輸出概率值?，概率值?，概率值?，拼接三種基學(xué)習(xí)器的輸出結(jié)果得到所述的次級特征：

34、

35、其中?，?分別表示第i個樣本在三個基學(xué)習(xí)器中的預(yù)測概率，n為樣本總數(shù)；

36、所述的元學(xué)習(xí)器包括邏輯回歸。

37、在上述的基于多元特征的液-液相分離蛋白質(zhì)預(yù)測方法中，本方法還包括，使用過采樣技術(shù)增加正樣本數(shù)量以平衡正負(fù)樣本數(shù)目。

38、一種基于多元特征的液-液相分離蛋白質(zhì)預(yù)測方法，該方法包括：

39、獲取待預(yù)測蛋白質(zhì)的序列數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)；

40、基于序列數(shù)據(jù)提取序列特征；

41、基于序列數(shù)據(jù)生成序列嵌入；

42、基于結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)構(gòu)建殘基接觸圖，基于殘基接觸圖和序列嵌入得到空間結(jié)構(gòu)圖，并使用經(jīng)過訓(xùn)練的三層堆疊的圖注意力網(wǎng)絡(luò)基于所述的空間結(jié)構(gòu)圖提取蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)特征；

43、基于結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)提取二級結(jié)構(gòu)特征；

44、拼接所述的序列特征、空間結(jié)構(gòu)特征和二級結(jié)構(gòu)特征得到拼接特征集；

45、以拼接特征集為輸入，使用經(jīng)過訓(xùn)練的集成學(xué)習(xí)器輸出待預(yù)測蛋白質(zhì)的液-液相分離行為預(yù)測結(jié)果。

46、一種基于多元特征的液-液相分離蛋白質(zhì)預(yù)測系統(tǒng)，包括第一類特征提取模塊、第二類特征提取模塊、特征拼接模塊和預(yù)測模塊；

47、所述的第一類特征提取模塊用于基于序列數(shù)據(jù)提取序列特征；

48、所述的第二類特征提取模塊用于基于結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)提取二級結(jié)構(gòu)特征，基于結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)構(gòu)建殘基接觸圖，基于殘基接觸圖和基于序列數(shù)據(jù)生成的序列嵌入得到空間結(jié)構(gòu)圖，并通過圖注意力模塊基于所述的空間結(jié)構(gòu)圖提取蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)特征；

49、所述的特征拼接模塊，用于拼接所述的序列特征、空間結(jié)構(gòu)特征和二級結(jié)構(gòu)特征得到拼接特征集；

50、所述的預(yù)測模塊，用于基于所述的拼接特征集輸出蛋白質(zhì)液-液相分離行為預(yù)測結(jié)果。

51、本發(fā)明的優(yōu)點在于：

52、本方案同時提取了序列特征、二級結(jié)構(gòu)特征和空間結(jié)構(gòu)特征，此外，根據(jù)空間結(jié)構(gòu)構(gòu)建了殘基接觸圖，并采用圖注意力網(wǎng)絡(luò)來提取根據(jù)殘基接觸圖和序列嵌入構(gòu)建的空間結(jié)構(gòu)圖進(jìn)行深層次結(jié)構(gòu)特征的挖掘，基于蛋白質(zhì)相分離行為與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的特性，可有效提高預(yù)測性能；

53、本方案采用三層堆疊的圖注意力網(wǎng)絡(luò)來提取蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征，并結(jié)合序列中提取的物理化學(xué)特征，通過堆疊式的集成學(xué)習(xí)模型對液-液相分離蛋白進(jìn)行預(yù)測，可進(jìn)一步提升模型預(yù)測性能。