專利名稱：：納米級膠態(tài)粒子的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及構(gòu)造平均直徑小于1000納米(1微米)的“納米級膠態(tài)粒子”膠態(tài)樣粒子的材料和方法。這些納米級膠態(tài)粒子是亞微米級的油基粒子，其中最小的可透過例如標(biāo)準(zhǔn)用于微生物純化的0.2微米濾器。本發(fā)明的納米級膠態(tài)粒子在水溶液和緩沖液中可形成穩(wěn)定分散體。由于納米級膠態(tài)粒子的尺寸小，它們具有各種用途。例如脂質(zhì)體、非磷脂脂膜泡和微膠囊等其它合成粒子，通常為1微米或更大。相比之下，形成直徑小于100納米的本發(fā)明納米級膠態(tài)粒子是可能的。與脂膜泡不同，其中的一些可設(shè)計(jì)成帶一種油的，例如見Wallach的美國專利No.4911928，在本發(fā)明粒子的制備中需要至少一種油、一種穩(wěn)定劑/表面活性劑、一種引發(fā)劑和水或另一種稀釋劑。但是既不用膽甾醇，也不用磷脂。實(shí)際上，這些納米級粒子可由適于人使用的食品級，USP或NF級材料制成。如果這些納米級膠態(tài)粒子用于將一種材料局部轉(zhuǎn)運(yùn)至血流中，這一點(diǎn)便尤其重要。此類系列的一個(gè)特定用途是例如雌二醇等天然或合成激素的輸送。這些材料通常有溶解性問題，例如，它們通常只溶解于難以滲入穩(wěn)定的顆粒系列，例如乙醇這樣的材料中。納米級膠態(tài)粒子的獨(dú)特之處在于，它們使溶于水、油或引發(fā)劑(即乙醇或甲醇)中任一種的物質(zhì)滲入到平均直徑約30～1000納米的穩(wěn)定粒子中。大多數(shù)制品的粒子直徑約30～500納米，可在水中混合，并且可濾過0.2或0.45微米的濾器，可在-20～25℃下貯存。利用所述材料和方法，便可生產(chǎn)行使以下功能的納米級膠態(tài)粒子1.將可溶于乙醇或甲醇的藥物滲入到粒子中。2.將可溶于乙醇或甲醇的農(nóng)藥滲入到粒子中。3.將輔劑滲入粒子中。4.將蛋白質(zhì)滲入粒子中。5.將含完整核酸的全病毒滲入粒子中，但必須指出，本發(fā)明的這些較小粒子與許多病毒的大小相同。6.將乙醇提取的香精滲入粒子中。7.將揮發(fā)油(香精和香料)滲入粒子中。8.將一種電荷滲入粒子中。9.產(chǎn)生有色粒子。局部轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的能力尤其重要。多年來已經(jīng)知道，小粒子，例如那些直徑小于1微米的，能比大粒子更容易穿過皮膚界面，但是因小粒子轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物的量少通常限制了它們的使用。此外，大多數(shù)粒子只能轉(zhuǎn)運(yùn)有限的材料類別。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是為了生產(chǎn)能轉(zhuǎn)運(yùn)不同材料類別的亞微米粒子。本發(fā)明的另一個(gè)目的是為了生產(chǎn)能轉(zhuǎn)運(yùn)溶于甲醇或乙醇，而在水溶液和油系統(tǒng)中溶解度有限或不溶解的材料的亞微米粒子。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是為了生產(chǎn)能用于藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的直徑小于100納米的粒子。本發(fā)明還有的一個(gè)目的是為了生產(chǎn)用于局部轉(zhuǎn)運(yùn)例如雌二醇等激素的粒子。本發(fā)明的這些和其它目的及特點(diǎn)將在說明書和權(quán)利要求中可見。發(fā)明概述本發(fā)明描述了納米級膠態(tài)粒子和制備它們的方法。這些納米級膠態(tài)粒子作為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)載體具有特殊應(yīng)用，特定應(yīng)用于溶于甲醇或乙醇的材料的局部轉(zhuǎn)運(yùn)。但是這些納米級膠態(tài)粒子還可用于轉(zhuǎn)運(yùn)許多不同類的藥物和其它材料。納米級膠態(tài)粒子的小尺寸及其與組織的共容性使其可廣泛使用。本發(fā)明的納米級膠態(tài)粒子直徑約10-1000納米，其中大多數(shù)粒子直徑小于100納米。這種小粒子尺寸可使其通過0.2微米的濾器。納米級粒子由包括油、穩(wěn)定劑(或表面活性劑)的親油相和例如甲醇或乙醇的引發(fā)劑制成。此親油相經(jīng)過例如水或緩沖液的水溶液水合。優(yōu)選的穩(wěn)定劑是非磷脂表面活性劑，尤其表面活性劑中的吐溫類(脫水山梨醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物)和壬基酚聚乙烯乙二醇醚。最優(yōu)選的表面活性劑為吐溫60(聚氧乙烯20脫水山梨醇單硬脂酸酯)和吐溫80(聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯)，和TergitolNP-40(聚(氧-1，2-乙二基)，α-(4-壬基酚)-ω-羥基，分支的〔平均分子量1980〕)和TergitolNP-70(一種混合表面活性劑，AQ＝70％)。這些表面活性劑的高分子量在制備方面及所得的納米級膠態(tài)粒子穩(wěn)定性方面表現(xiàn)出具有優(yōu)點(diǎn)。在本發(fā)明中優(yōu)選的引發(fā)劑是乙醇或甲醇，但在某些情況下，其它短鏈醇和/或氨基酸也可使用。盡管純乙醇或甲醇為優(yōu)選，但這兩者的混合物和含至少50％乙醇的混合或未混合材料均可使用。這類引發(fā)劑可包括加味引發(fā)劑，例如象薄荷、檸檬、橙子及諸如此類香味的醇提物。除了引發(fā)劑和穩(wěn)定劑的表面活性劑以外，通過選擇合適的油，可調(diào)整或定做膠態(tài)粒子。盡管大多數(shù)油看上去可起作用，但優(yōu)選的油是從蔬菜油、堅(jiān)果油、魚油、豬由、礦物油、角鯊?fù)椤⑷辆八鼈兊幕旌衔镏羞x擇出來的。許多其它物質(zhì)可以加到納米級膠態(tài)粒子中以改制粒子。除了形成粒子的其它油外，揮發(fā)油，例如揮發(fā)香味油，可用來替代一些油或者加入其中。也可使用著色劑，例如食品著色劑，優(yōu)選地將它加至引發(fā)劑中。引發(fā)劑或油還可運(yùn)載摻到最終粒子懸浮液中的活性物質(zhì)。這些活性物質(zhì)在液體中可溶解或懸浮。一種優(yōu)選的添加劑是類固醇或激素例如雌二醇，它們?nèi)苡谝掖家l(fā)劑，并可摻到粒子中。因?yàn)榇贫荚谒芤褐谐恋?，水相的加入會使雌二醇沉淀，然后雌二醇會在局部制劑中釋放。出現(xiàn)的一個(gè)有趣現(xiàn)象是，用本發(fā)明方法形成的結(jié)晶類型在形狀上與雌二醇的標(biāo)準(zhǔn)水溶液沉淀物的有所不同。用于水合親油相的水溶液優(yōu)選地為一種例如水或緩沖液等生理相容溶液，例如磷酸鹽緩沖液鹽水。水溶液可以具有溶解于或懸浮于其中以供摻入的活性物質(zhì)。制備納米級膠態(tài)粒子的基本步驟是將油、穩(wěn)定劑/表面活性劑和引發(fā)劑混合以形成親油相，并且優(yōu)選地以約4∶1的比例將過量的親油相與水稀釋溶液混合。用穿過孔徑1/18000英寸的產(chǎn)生相對速度約50m/s的設(shè)備，來優(yōu)選完成親油相與水相的混合或水合。這種剪切使粒子在優(yōu)選的大小范圍，而小的剪切值會產(chǎn)生較大尺寸的粒子，例如用較大外徑或較低速度。此外，這里所述的所有不同材料和過程可調(diào)整或選擇，以控制所得納米級膠態(tài)粒子的性質(zhì)?；钚晕镔|(zhì)可載于油中、引發(fā)劑中或用于摻入粒子的水相中。雖然粒子是膠態(tài)的，它們?nèi)钥梢允欠茨z態(tài)的形式而不改變本發(fā)明的范圍。通過以下詳述和附圖將對本發(fā)明進(jìn)一步闡述。附圖簡述圖1a和1b是本發(fā)明納米級膠態(tài)粒子在兩個(gè)不同放大倍數(shù)時(shí)的電子顯微圖；圖2是用三種不同型的載體，給予1mg雌二醇后，卵巢切除的Rhesus猴的血清雌二醇水平圖。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及納米級膠態(tài)粒子和它們的制備方法。與微膠囊和脂質(zhì)體系統(tǒng)不同，本發(fā)明納米級膠態(tài)粒子具有大量直徑100納米以下的粒子，而仍載大量活性成分。這些納米級膠態(tài)粒子作為局部藥物轉(zhuǎn)運(yùn)載體尤其有用，因?yàn)樗鼈冾w粒小并具有允許快速皮下滲透的其它特點(diǎn)。納米級膠態(tài)粒子還具有極多功能，用于能夠運(yùn)載包括那些懸浮或溶解于油、水稀釋液或優(yōu)選引發(fā)劑的任一種活性材料。這些特性使此系統(tǒng)得以使用難于在其它轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中使用的活性物質(zhì)。首先將至少一種油，優(yōu)選選自表1的一種油、一種穩(wěn)定劑(表面活性劑)，優(yōu)選選自表2的一種表面活性劑，和一種引發(fā)劑，優(yōu)選甲醇或乙醇，混合而制成納米級膠態(tài)粒子。最優(yōu)選的穩(wěn)定劑是吐溫60、吐溫80、TergitolNP-40和TergitolNP-70。其余可能的引發(fā)劑見于表3(醇和有關(guān)化合物)和表4(醇加香的提取物)。如果使用表4中任一小于50％乙醇的醇加香的提取物，則用乙醇和提取物的1∶1混合物以保證至少使用50％乙醇。揮發(fā)油也可加至這些化學(xué)組分(表5)中，色素可加到油-穩(wěn)定劑引發(fā)劑混合物中。通過將油加至油-穩(wěn)定劑-引發(fā)劑中，可引入負(fù)電荷。預(yù)先混合這些材料后，將水或例如顯示于表7的合適的緩沖液，在高速度下注入此混合物中。油∶穩(wěn)定劑∶引發(fā)劑的優(yōu)選比例分別為25∶3∶5，以體積比為基準(zhǔn)。預(yù)先混合的含油相與水的優(yōu)選比例為4∶1。用往復(fù)式注射裝置、連續(xù)流動裝置、或高速混合儀可生產(chǎn)出納米級粒子。在4∶1比例時(shí)所得粒子的直徑為30-500納米。這些水混溶粒子然后既可通過0.2、又可通過0.45微米濾器過濾。生產(chǎn)出較大的膠態(tài)粒子的方法是通過簡單增加水含量，降低油-穩(wěn)定劑-引發(fā)劑含量或改變形成粒子時(shí)的剪切力。我們將平均直徑小于1000納米(1微米)的粒子命名為“納米級膠態(tài)粒子”。表1用于制備納米級膠態(tài)粒子的油杏仁油，甜的杏種子油琉璃苣油Canolaoil椰子油玉米油棉籽油魚油加州希蒙得木豆油豬油亞麻子油，煮沸的macadamia果仁油礦物油橄欖油花生油紅花油芝麻油大豆油角鯊?fù)橄蛉湛延腿了岣视王?1，2，3三辛?；视?麥胚油表2用于制備納米級膠態(tài)粒子的穩(wěn)定劑/表面活性劑吐溫60吐溫80壬基酚聚乙二醇醚(烷基酚-羥基聚氧乙烯)1.聚(氧-1，2-ethanediyl)，α-(4-壬基酚)-Ω-羥基-，分支的(即TergitolNP-40表面活性劑)通式C95H185O40MW(平均)＝19802.壬基酚聚乙二醇醚混合物(即TergitolNP-70(70％AQ)表面活性劑)通式及MW無法得知(混合物)表3用于制備納米級膠態(tài)粒子的引發(fā)劑乙醇甲醇表4用于制備納米級膠態(tài)粒子的加香味引發(fā)劑(加香提取物*)純茴香提取物(73％乙醇)人造的香蕉提取物(40％乙醇)人造的櫻桃提取物(24％乙醇)巧克力提取物(23％乙醇)純檸檬提取物(84％乙醇)純橙子提取物(80％乙醇)純薄荷提取物(89％乙醇)人造菠蘿提取物(42％乙醇)人造甜油提取物(35％乙醇)人造草莓提取物(30％乙醇)純香草提取物(35％乙醇)*所用的提取物為食品級材料(McCormick)其它來源的材料可以代用。表5用于制備納米級膠態(tài)粒子的揮發(fā)油或香料滇荊芥油月桂油香檸檬油雪松木油櫻桃油肉桂油丁子香油牛至油薄荷油表6用于制備納米級膠態(tài)粒子的食用色素綠黃紅蘭*所用的食用色素為食品級材料(McCormick)其它來源的材料可以代用。表7用于制備納米級膠態(tài)粒子的稀釋劑注射用水磷酸鹽緩沖鹽以下實(shí)例將更清楚地闡明本發(fā)明及其用途。實(shí)例1-不帶電荷的納米級膠態(tài)粒子的生產(chǎn)表8含有用于生產(chǎn)納米級膠態(tài)粒子的材料，其中水作稀釋劑。用CoulterL130激光分級儀的分級參數(shù)見表9。表8用水作稀釋劑的納米級膠態(tài)粒子的制備化學(xué)組分量大豆油(油)25ml聚失水山梨酸酯80(吐溫80)(穩(wěn)定劑)3ml乙醇(引發(fā)劑)5ml將以上油-穩(wěn)定劑-引發(fā)劑組合物混合60秒，用往復(fù)式注射儀將1ml水注入4ml混合物中。此儀器具有通過一個(gè)不銹鋼Leurlok連結(jié)管與一個(gè)1/18000英寸小孔連在一起的兩個(gè)5ml注射器，溶液通過連結(jié)管在注射器之間推注約100秒。生成的粒子在EM柵板上干燥，用乙酸雙氧鈾著色，并且進(jìn)行電子顯微圖研究。圖1a顯示了在60000×放大倍數(shù)下此制備的電子顯微圖，而圖1b顯示了在150000×放大倍數(shù)下的相同制備。納米級膠態(tài)粒子的生產(chǎn)方法簡述于下列各表之后。表9-用水作稀釋劑的納米級膠態(tài)粒子的分級制劑LS-130LS-130平均直徑范圍(納米)(納米)納米級膠態(tài)粒子312193-455(SBO/Tw80/E/WFI)使用LS-130分級儀的一個(gè)問題在于，它不能準(zhǔn)確將直徑小于200納米的粒子分級。用圖1a和1b，可證實(shí)，大多數(shù)粒子直徑在70-90納米，只有5％的粒子直徑大于90納米。20-30納米的粒子在表1b中的較高放大倍數(shù)下可見。實(shí)例2-將雌二醇摻入納米級膠態(tài)粒子中表10和12含有用于生產(chǎn)兩份將雌二醇以兩種不同濃度摻入其中的不帶電荷的納米級膠態(tài)粒子材料。每種制劑以水為稀釋劑而制成。雌二醇濃度較高的材料用于下面實(shí)例3所述的rhesus猴的研究。將50或100mg雌二醇溶于納米級膠態(tài)粒子形成前的制劑的引發(fā)劑中(乙醇組分)，這一點(diǎn)很重要，因?yàn)榇贫荚谟兴嬖跁r(shí)會沉淀。實(shí)際上，試劑級乙醇中少量的水足以沉淀雌二醇，因?yàn)橛眠@里所述的材料和過程而形成的膠態(tài)粒子顯示出其中含有雌二醇結(jié)晶。但是，這些結(jié)晶呈片狀而不是標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)于水中的針狀沉淀。表10含雌二醇的納米級膠態(tài)粒子的制備化學(xué)組分量大豆油(油)25ml聚失水山梨酸酯80(吐溫80)(穩(wěn)定劑)3ml乙醇(引發(fā)劑)5ml雌二醇50mg用與實(shí)例1中所述基本相同的過程制得納米級膠態(tài)粒子，除了在引發(fā)劑與其它組分混合之前將雌二醇溶解(或懸浮)于乙醇引發(fā)劑中。用手混合油-穩(wěn)定劑-引發(fā)劑/雌二醇組合物或用渦流混合器混合60秒。用例如實(shí)例1中所述的往復(fù)式注射儀將1ml水注入到4ml生成的混合物中。表11含納米級膠態(tài)粒子(50mg)的雌二醇分級數(shù)據(jù)制劑LS-130LS-130平均直徑范圍(納米)(納米)納米級膠態(tài)粒子289174-459(SBO/Tw80/Etoh-雌二醇/WFI)用CoulterLS130激光分級儀測定的這些制劑的分級數(shù)據(jù)分別見表11和13。LS130分級儀不能準(zhǔn)確將直徑小于200納米的粒子分級。這些材料還在EM柵板上干燥，用乙酸雙氧鈾著色，并且進(jìn)行電子顯微圖研究。電子顯微圖顯示出大多數(shù)粒子小于200納米，20-30納米的粒子可見。在較大的膠態(tài)粒子中，易見結(jié)晶的雌二醇。在任何范圍內(nèi)無游離藥物結(jié)晶，表明藥物完全摻至膠態(tài)粒子中。表12含雌二醇的納米級膠態(tài)粒子的制備化學(xué)組分量大豆油(油)25ml聚失水山梨酸酯80(吐溫90)(穩(wěn)定劑)3ml乙醇(引發(fā)劑)5ml雌二醇100mg表13含納米級膠態(tài)粒子的雌二醇分級數(shù)據(jù)制劑LS-130LS-130平均直徑范圍(納米)(納米)納米級膠態(tài)粒子217151-291(SBO/Tw80/Etoh雌二醇/WFI)實(shí)例3-含雌二醇制劑的Rhesus猴檢測用標(biāo)準(zhǔn)雌二醇的乙醇制劑來檢測實(shí)例2的100mg雌二醇制劑，以表明其效力。將乙醇(表14)或納米級膠態(tài)粒子(表15)中的1mg雌二醇應(yīng)用于四只卵巢切除的Rhesus猴的表皮，其后32天記錄系列血樣，并且確定血清雌二醇水平，血清雌二醇數(shù)據(jù)圖示于圖2。沒有額外的藥物作用于任何動物表皮，其后觀察動物60天以確定發(fā)生時(shí)間、周期和陰道出血的嚴(yán)重程度(表16)。表14-一次局部給予相當(dāng)于1mg雌二醇的納米級膠態(tài)粒子后卵巢切除雌性猴的血清雌二醇水平</tables>aCDB3988＝2.4mg雌二醇/每mlTween/oil給藥體積為0.42ml。b0＝未檢出，分析的測定限度(ED90)為13.3±2.4pg/ml(平均±血清雌二醇，n＝4)表15-一次局部給予含雌二醇a的1mg乙醇后卵巢切除雌猴的血清雌二醇水平</tables>aCDB100＝2.4mg雌二醇每ml無水乙醇給藥體積為0.42ml。b0＝不可測定，分析的測定限度(ED90)為13.3±2.4pg/ml(平均±血清雌二醇，n＝4)表14和15中的數(shù)據(jù)及圖2表明，雌激素的治療血清水平存在于一次給藥后1小時(shí)的兩組卵巢切除動物的血流中。用乙醇制劑，平均雌二醇水平大于40pg/ml保持7天，用納米級粒子制劑保持6天。當(dāng)雌激素水平低時(shí)(見圖2，和表16)，兩組均發(fā)生陰道出血。另外尤其有趣的是圖2中曲線的形狀。乙醇-雌二醇制劑產(chǎn)生一個(gè)“尖齒”曲線，顯示有高的開始反應(yīng)和陡然下降，而納米級膠態(tài)粒子制劑以近乎平坦的水平產(chǎn)生許多“平臺”效應(yīng)數(shù)小時(shí)。這種“平臺效應(yīng)”通常為優(yōu)選，因?yàn)榭梢詫⒁恍┡c峰相伴的問題減到最少。表16-一次局部給予乙醇或納米級膠態(tài)粒子的雌二醇后，卵巢切除RHESUS猴的雌激素止血</tables>a出血的平均強(qiáng)度除以出血周期(1＝極微、2＝中等，3＝嚴(yán)重)bNovavaxMN懸浮物112942c用方差單側(cè)分析和學(xué)生Neuman-Keuls多重范圍檢測與乙醇溶液中的雌二醇相比較，有顯著差異(p＜0.01)因此，此實(shí)例表明在非人靈長目動物中，本發(fā)明的納米級膠態(tài)粒子可應(yīng)用于將雌二醇轉(zhuǎn)運(yùn)通過未受損表皮，一次給藥后治療血清雌二醇水平保持6天。此技術(shù)在醫(yī)療中具有許多治療應(yīng)用。雌二醇制劑在不同溫度下也是穩(wěn)定的。表17顯示實(shí)例2在-20℃、25℃、65℃時(shí)的納米級膠態(tài)粒子制劑的熱穩(wěn)定數(shù)據(jù)。顯而易見，盡管納米級膠態(tài)粒子高溫時(shí)不穩(wěn)定，它們在室溫和低溫時(shí)是穩(wěn)定的。表17納米級膠態(tài)粒子的熱穩(wěn)定性制劑LS-130LS-130平均直徑范圍(納米)(納米)納米級膠態(tài)粒子361168-599(SBO/Tw80/Etoh-雌二醇/WFI)25℃保存納米級膠態(tài)粒子312179-510(SBO/Tw80/Etoh-雌二醇/WFI)-20℃保存納米級膠態(tài)粒子(SBO/Tw80/Etoh-雌二醇/WFI)不穩(wěn)定65℃保存此外，本發(fā)明的納米級膠態(tài)粒子可用水溶液稀釋而不喪失其穩(wěn)定性，這使得在必要時(shí)采用可稀釋的高濃度產(chǎn)物成為可能。本領(lǐng)域的技術(shù)人員用常規(guī)實(shí)驗(yàn)便可認(rèn)識或確信，有許多與本發(fā)明在此所述的特定實(shí)施方案等同的實(shí)施方案，這種等同將包含在以下權(quán)利要求中。權(quán)利要求1.一種直徑約為25～1000nm的納米級膠態(tài)粒子，該納米級膠態(tài)粒子包括含有油、穩(wěn)定劑和引發(fā)劑的、用合適的水基溶液水合的親油相。2.權(quán)利要求1的納米級膠態(tài)粒子，其中的穩(wěn)定劑從吐溫60、吐溫80、壬基酚聚乙二醇醚及其混合物中選擇。3.權(quán)利要求1的納米級膠態(tài)粒子，其中的引發(fā)劑從含甲醇、乙醇及其混合物的醇類材料中選擇。4.權(quán)利要求2的納米級膠態(tài)粒子，其中的引發(fā)劑從含50％或更高的甲醇、乙醇及其混合物的醇類基材料中選擇。5.權(quán)利要求1的納米級膠態(tài)粒子，其中的油從蔬菜油、堅(jiān)果油、魚油、豬油、礦物油、角鯊?fù)椤⑷了岣视王ゼ捌浠旌衔镏羞x擇。6.權(quán)利要求1的納米級膠態(tài)粒子，其中的水溶液包含生理相容性溶液。7.權(quán)利要求9的納米級膠態(tài)粒子，其中的水溶液從水和磷酸鹽緩沖溶液中選擇。8.權(quán)利要求1的納米級膠態(tài)粒子，其中的水相具有溶解或懸浮其中的活性材料。9.權(quán)利要求1的納米級膠態(tài)粒子，其中的油具有溶解或懸浮其中的活性材料。10.權(quán)利要求1的納米級膠態(tài)粒子，其中的引發(fā)劑具有溶解或懸浮其中的活性材料。11.權(quán)利要求10的納米級膠態(tài)粒子，其中的活性材料包含雌二醇。12.權(quán)利要求1的納米級膠態(tài)粒子，其中的納米級膠態(tài)粒子在水溶液中可分散。13.權(quán)利要求1的納米級膠態(tài)粒子，其中的納米級膠態(tài)粒子的直徑可通過0.2mm的濾器。14.一種制備納米級膠態(tài)粒子的方法，包括以下步驟將過量的油與穩(wěn)定劑和引發(fā)劑混合而形成親油相；制備具有水溶液基的稀釋溶液；并且將過量的該親油相與該稀釋液混合而形成納米級膠態(tài)粒子。15.權(quán)利要求14的方法，其中的穩(wěn)定劑選自吐溫60、吐溫80、壬基酚聚乙二醇醚及其混合物。16.權(quán)利要求14的方法，其中的引發(fā)劑從含甲醇、乙醇及混合物的醇類基材料中選擇。17.權(quán)利要求16的方法，其中的引發(fā)劑從含50％或更高的乙醇、甲醇及其混合物的醇類基材料中選擇。18.權(quán)利要求14的方法，其中的油從蔬菜油、堅(jiān)果油、魚油、豬油、礦物油、角鯊?fù)?、三辛酸甘油酯及其混合物中選擇。19.權(quán)利要求18的方法，其中的水溶液包含生理相容性溶液。20.權(quán)利要求19的方法，其中的水溶液從水、磷酸鹽緩沖溶液中選擇。21.權(quán)利要求14的方法，其中的水相含有溶解或懸浮其中的活性材料。22.權(quán)利要求14的方法，其中的油含有溶解或懸浮其中的活性材料。23.權(quán)利要求14的方法，其中的引發(fā)劑含有溶解或懸浮其中的活性材料。24.權(quán)利要求23的方法，其中的活性材料包含雌二醇。25.權(quán)利要求14的方法，其中的親油相與稀釋劑的混合是通過一個(gè)1/18,000英寸的孔，用約50m/s的相對速度來完成的。26.權(quán)利要求14的方法，其中的親油相與水相的比例約為4∶1。全文摘要本發(fā)明涉及納米級膠態(tài)粒子及其生產(chǎn)方法。納米級膠態(tài)粒子是將一種油、一種穩(wěn)定劑/表面活性劑和一種含水溶液的乙醇引發(fā)劑的混合物水合而成的。這些納米級膠態(tài)粒子直徑通常小于100納米。因?yàn)槌叽缧《子跐B透,它們尤其有利于輸送例如雌二醇等材料局部通過表皮。文檔編號A61K31/565GK1179698SQ96192912公開日1998年4月22日申請日期1996年1月29日優(yōu)先權(quán)日1995年1月31日發(fā)明者C·D·賴特申請人:諾瓦瓦克斯有限公司