一種牡荊油自乳化制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種牡荊油自乳化制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 牡荊油是馬鞭草科植物牡荊的新鮮葉片，經(jīng)水蒸氣蒸餾得到的揮發(fā)油。牡荊油祛 痰、止咳作用較強(qiáng)，亦有一定的平喘作用，可用于治療慢性支氣管炎等病癥。但是，由于牡 荊油具有不飽和脂肪油和揮發(fā)油，對(duì)空氣、光線和溫度比較敏感，易氧化分解變質(zhì)，并且，具 有疏水性，在生物體內(nèi)的生物利用度通常較低，因此，傳統(tǒng)的中藥制劑劑型，如湯劑、丸劑、 沖劑、散劑等，不僅制備過(guò)程中的加熱步驟易使其生物活性成分被破壞，口感不佳且服藥量 大，機(jī)體吸收率也較低，很難充分發(fā)揮其效能。
[0003] 為解決上述問(wèn)題，中國(guó)專利文獻(xiàn)CN101773578A公開了一種牡荊油納米乳劑及其 制備方法，所述的牡荊油納米乳劑包括牡荊油1-5%、中鏈脂肪酸甘油酯15-30%、大豆磷 脂1-4%、維生素E0? 1-0. 2%、油酸0.25-0. 5%、山梨酸0.05-0. 2%、薄荷腦0? 1-1%、乙醇 10-20%、泊洛沙姆1-6%、聚維酮0. 1-0. 5%、水40-60%。但是，由于乳劑中存在兩種互不 相溶的液相，是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，因此，上述牡荊油納米乳劑也不可避免的會(huì)出現(xiàn)放置過(guò) 程中易分離成兩相的問(wèn)題。
[0004]自乳化藥物傳遞系統(tǒng)（self-emulsifyingdrugdeliverysystem，簡(jiǎn)稱：SEDDS) 是指在胃腸道內(nèi)或在環(huán)境溫度（通常指體溫37°C)及溫和攪拌的情況下自發(fā)形成水包油乳 劑的各項(xiàng)同性的藥物遞給方式。其形成的乳劑粒徑通常很小，具有較大的油/水界面，可以 提高藥物的吸收速度和程度，提高藥物的生物利用度。隨著材料及制備工藝的發(fā)展，還出現(xiàn) 了固體自乳化藥物傳遞系統(tǒng)（solidself-emulsifyingdrugdeliverysystem，SSEDDS) 的相關(guān)研宄。SSEDDS是將自乳化組分與適宜的固體材料混合制備成的固體制劑，包括自乳 化微丸，微球、片劑等。與傳統(tǒng)的SEDDS相比，SSEDDS具有穩(wěn)定性增加、貯存時(shí)間延長(zhǎng)、腸胃 刺激較少、服用方便等優(yōu)點(diǎn)，并可以通過(guò)添加各種固體輔料或采用包衣技術(shù)方便的制備緩 控釋制劑，具有較好的開發(fā)前景。但是，將牡荊油制為自乳化制劑時(shí)，則面臨以下問(wèn)題：1) 由于牡荊油溶解性能較差、易析出，在制備過(guò)程中難以控制，為了增強(qiáng)其穩(wěn)定性、維持其乳 液的狀態(tài)，通常會(huì)加入較多的表面活性劑（乳化劑），有的處方用量可達(dá)70-80W%，這不僅 對(duì)胃腸道會(huì)起到較大的刺激作用，對(duì)于藥物的吸收也產(chǎn)生一定的影響；2)牡荊油在制為固 體自乳化制劑的過(guò)程中，吸附有牡荊油等成分的固體吸附劑易因?yàn)楣腆w粉末表面吸附有油 而難以制粒，不僅常規(guī)的濕法制粒會(huì)因?yàn)橛退嗍?，?dǎo)致粉末無(wú)法浸潤(rùn)，干法制粒時(shí)也不易 結(jié)合成粒，通常不得不添加大量的輔料，進(jìn)而導(dǎo)致牡荊油的生物利用度大大降低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是現(xiàn)有技術(shù)中的牡荊油乳劑穩(wěn)定性較差，而制 為自乳化制劑時(shí)則需加入過(guò)多表面活性劑、刺激腸胃、且吸收不佳的問(wèn)題，進(jìn)而提供一種穩(wěn) 定性好、乳化效果好、表面活性劑用量較低、吸收較好、生物利用度高的牡荊油自乳化制劑。
[0006]本發(fā)明所要解決的第二個(gè)技術(shù)問(wèn)題是現(xiàn)有技術(shù)中制備牡荊油固體自乳化制劑難 以制粒、制粒過(guò)程中添加輔料過(guò)多而導(dǎo)致牡荊油的生物利用度較低的問(wèn)題，進(jìn)而提供一種 易于制粒、制粒輔料添加量較低、生物利用度高的牡荊油固體自乳化制劑的制備方法。
[0007]本發(fā)明的牡荊油自乳化制劑，包括以下重量份的組分：
[0008] 牡荊油1重量份；
[0009] 卡波姆0? 1-0. 5重量份；
[0010] 助表面活性劑10-15重量份；
[0011] 表面活性劑15-25重量份；
[0012] 油相溶劑10-25重量份。
[0013]進(jìn)一步的，所述牡荊油自乳化制劑還包括90-110重量份的固體吸附劑。優(yōu)選的， 所述固體吸附劑為聚乙二醇-6000、乳糖、甘露醇中的一種或多種。
[0014]所述卡波姆為卡波姆981NF。
[0015]所述油相溶劑為中長(zhǎng)鏈的脂肪酸甘油酯。進(jìn)一步的，所述油相溶劑為油酸、丙烯 基乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇-6-甘油異硬脂酸酯、辛葵酸甘油三酯、油酸乙酯、甘油油酸 酯-2-辛基十二烷基肉豆蔻酸酯中的一種或多種。
[0016] 所述表面活性劑為非離子型表面活性劑。進(jìn)一步的，所述表面活性劑為泊洛沙姆 188、聚山梨酯-80中的一種或多種。
[0017]所述助表面活性劑為丙二醇、聚甘油、分子量為200?700的聚乙二醇中的一種或 多種。
[0018]本發(fā)明的牡荊油自乳化制劑的制備方法，包括以下步驟：
[0019](1)按照選定的重量份取牡荊油、卡波姆、助表面活性劑、表面活性劑、油相溶劑， 先將牡荊油加入助表面活性劑中，使其溶解，再加入卡波姆、表面活性劑、油相溶劑，攪拌均 勻后，得到自乳化液體；
[0020] (2)將步驟1)中得到的所述自乳化液體按照常規(guī)方法制成臨床可接受的劑型，即 得。
[0021] 進(jìn)一步的，上述方法還包括將固體吸附劑與水混合，制粒，然后將得到的顆粒與所 述自乳化液體混合，使其吸附于顆粒中，得到自乳化固體的步驟。
[0022] 將所述自乳化液體制為所述自乳化固體，具體包括以下步驟：將所述固體吸附劑 與水混合，過(guò)篩，濕法制粒，再干燥，然后將得到的顆粒與步驟1)中得到的所述自乳化液體 混合，使其吸附于顆粒中，得到自乳化固體。
[0023]優(yōu)選的，將所述固體吸附劑與水混合時(shí)，使水中固體吸附劑的含量為8w% -20w%。
[0024] 優(yōu)選的，所述顆粒吸附所述自乳化液體的用量關(guān)系每克顆粒吸附0. 6-0. 8g的自 乳化液體。
[0025] 上述方法制備得到的膠囊劑、片劑、顆粒劑、口服液。所述膠囊劑包括軟膠囊、硬膠 嗇 裳。
[0026] 需要說(shuō)明的是，所述卡波姆是指丙烯酸鍵合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的高分 子聚合物。
[0027]本發(fā)明的上述技術(shù)方案，相比現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0028] (1)本發(fā)明的牡荊油自乳化制劑，包括牡荊油1重量份、卡波姆0. 1-0. 5重量份、 助表面活性劑10-15重量份、表面活性劑15-25重量份、油相溶劑10-25重量份。上述組分 中，所述卡波姆的加入大大提高了牡荊油自乳化制劑的穩(wěn)定性，同時(shí)，配合15-25重量份的 表面活性劑、10-15重量份的助表面活性劑，使得到的牡荊油自乳化制劑具有良好的乳化效 果，且形成自乳化液體后具有良好的穩(wěn)定性，另外，上述各組分的配合也實(shí)現(xiàn)了在保證較好 的穩(wěn)定性及乳化效果的同時(shí)，減少了表面活性劑的用量，表面活性劑的用量為30-50W%，對(duì) 胃腸道的刺激較小。
[0029] 經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明，采用上述重量份的組分制備的牡荊油自乳化制劑，其生物利用度較 高，吸收效果較為理想。
[0030] (2)本發(fā)明的牡荊油自乳化制劑的制備方法，先將牡荊油加入助表面活性劑中， 由于助表面活性劑對(duì)牡荊油有較大的溶解度，因此可以保證牡荊油在后續(xù)的步驟中不會(huì)析 出，然后再加入卡波姆、表面活性劑、油相溶劑，形成穩(wěn)定的體系。
[0031] (3)本發(fā)明的牡荊油自乳化制劑的制備方法，制備自乳化固體時(shí)，先對(duì)固體吸附劑 制粒，然后再進(jìn)行吸附，避免了先吸附再制粒的難以形成顆粒的問(wèn)題，可保證藥物劑量的均 一性。由于壓片操作是使物料及顆粒塑性形變的過(guò)程，因此，上述顆粒表面附著的油性物質(zhì) 不會(huì)影響壓片，也可較容易的進(jìn)行壓片操作，適用于各種固體劑型。
[0032] 上述方法可得到干燥的粉末狀的自乳化固體，且受溫度影響較小，易于貯存運(yùn)輸。 經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明，得到的自乳化固體可在水中l(wèi)min內(nèi)乳化，藥物溶解度好，生物利用度高，可實(shí) 現(xiàn)較好的療效。
[0033] (4)本發(fā)明的牡荊油自乳化制劑的制備方法，制備自乳化固體時(shí)，優(yōu)選的，在濕法 制粒后烘干再吸附牡荊油自乳化液體，由于烘干后會(huì)使顆粒內(nèi)部留下較多空隙，這不僅增 大了顆粒的比表面積，同時(shí)也使顆粒結(jié)構(gòu)上的空穴可容納牡荊油自乳化液體，大大增大了 容納油性物質(zhì)的能力，較好的保證了制得的牡荊油自乳化固體的穩(wěn)定性。
【附圖說(shuō)明】
[0034] 為了使本發(fā)明的內(nèi)容更容易被清楚的理解，下面結(jié)合附圖，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳 細(xì)的說(shuō)明，其中，
[0035] 圖1是實(shí)施例1組與市售組大鼠血漿中牡荊油濃度隨時(shí)間變化的情況曲線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 實(shí)施例1
[0037] 本實(shí)施例中，所述牡荊油自乳化軟膠囊，由以下組分組成：
[0038] 牡荊油 20g; 卡波姆981NF 2g； 聚乙二醇-400 200g；
[0039] 泊洛沙姆188 300g； 油酸乙酯 200g。
[0040] 上述牡荊油自乳化軟膠囊的制備方法，包括以下步驟：
[0041] (1)按照上述處方量取牡荊油、卡波姆、聚乙二醇-400、泊洛沙姆188、油酸乙酯， 先將牡荊油加入聚乙二醇-400中，加熱使其溶解，再加入卡波姆、泊洛沙姆188、油酸乙酯， 攪拌均勻后，得到自乳化液體；
[0042] (2)將步驟1)中得到的所述自乳化液體以明膠、甘油、水為囊材（1:0.4?0.6:1， w/w)裝入軟膠囊機(jī)控溫40°C進(jìn)行壓制，得到單顆0. 5ml的軟膠囊。
[0043] 實(shí)施例2
[0044] 本實(shí)施例中，所述牡荊油自乳化口服液，由以下組分組成：
[0045] 牡荊油 卡波姆981NF 10g； 丙二醇 250g; 聚山梨酯-80 350g； 丙烯基乙二醇月桂酸酯 500g。
[0046] 上述牡荊油自乳化口服液的制備方法，包括以下步驟：
[0047] (1)按照上述處方量取牡荊油、卡波姆、丙二醇、聚山梨酯-80、丙烯基乙二醇月桂 酸酯，先將牡荊油加入丙二醇，超聲使其溶解，再加入卡波姆、聚山梨酯-80、丙烯基乙二醇 月桂酸酯，攪拌均勻后，得到自乳化液體；
[0048] (2)將步驟1)中得到的所述自乳化液體直接分裝，即得。
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