用于瓣膜成形術(shù)的球囊表面涂層的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于瓣膜成形術(shù)的球囊表面涂層
[0001] 描述
[0002] 本發(fā)明涉及用于瓣膜成形術(shù)的瓣膜成形術(shù)導(dǎo)管球囊和球囊導(dǎo)管，其具有涂覆有至 少一個(gè)含至少一種抗增殖劑、免疫抑制劑、抗血管生成劑、抗炎劑、抗再狹窄劑和/或抗血 栓劑的層和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物組成的頂層涂層的該導(dǎo)管球囊，以及這些球 囊導(dǎo)管在瓣膜成形術(shù)后預(yù)防再狹窄中的應(yīng)用。
[0003] 心臟是在包括脊椎動(dòng)物的所有具有循環(huán)系統(tǒng)的動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的肌性肌肉器官。由于 心臟負(fù)責(zé)通過(guò)重復(fù)、有節(jié)奏的收縮將血液泵出到血管各處，其是體內(nèi)工作最重的肌肉，在人 的一生中收縮約30億次。其由四個(gè)腔室組成，兩個(gè)在上的心房和兩個(gè)下部的心室。心臟具 有四個(gè)瓣膜。兩個(gè)位于心房和心室之間的房室（AV)瓣，為二尖瓣和三尖瓣。兩個(gè)位于離 開(kāi)心臟的動(dòng)脈中的半月瓣（SL)，為主動(dòng)脈瓣和肺動(dòng)脈瓣。瓣膜具有隨每次心跳開(kāi)閉的組織 瓣，并保持從上心房至下心室的協(xié)調(diào)的單向血流。瓣膜連接于包含乳頭肌和腱索的瓣膜下 器官。所述瓣膜下器官的功能是當(dāng)動(dòng)脈閉合時(shí)防止瓣膜脫垂至心房中。瓣膜的開(kāi)放和閉合 完全由跨瓣壓力梯度引起。當(dāng)瓣膜發(fā)生故障時(shí)，發(fā)生心臟病的一種形式，且使得一些血液流 向錯(cuò)誤的方向。這稱(chēng)為反流。
[0004] 瓣膜可受若干過(guò)程影響。二尖瓣狹窄是瓣膜性心臟病，特征為心臟二尖瓣口狹窄。 在主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全（也稱(chēng)為主動(dòng)脈瓣反流）中，主動(dòng)脈瓣機(jī)能不全，且血液方向錯(cuò)誤地被 動(dòng)地流回心臟。與之相反，在主動(dòng)脈狹窄中瓣膜不能完全打開(kāi)，因此妨礙血流從心臟中流 出。主動(dòng)脈瓣狹窄通常定義為瓣膜小葉收縮口受限，平均跨瓣壓力階差為至少lOmmHg。主 動(dòng)脈狹窄的癥狀包括進(jìn)行性勞累性氣促（勞累性呼吸困難）。這種呼吸困難可能非常細(xì)微 以至于患有其的人不能主動(dòng)察覺(jué)，但可能不經(jīng)意地在勞累性活動(dòng)方面減少。更嚴(yán)重的癥狀 包括可以導(dǎo)致心力衰竭、心內(nèi)膜炎和/或心臟性猝死的暈厥、胸痛和心絞痛。
[0005] 在西方，主動(dòng)脈瓣狹窄是最顯著的心瓣膜病。預(yù)期其發(fā)病率隨壽命的持續(xù)增加而 增加。嚴(yán)重的主動(dòng)脈瓣狹窄與嚴(yán)重的發(fā)病率相關(guān)。在癥狀發(fā)生的2-3年內(nèi)患有該病的人可 發(fā)生死亡。對(duì)于嚴(yán)重的主動(dòng)脈狹窄，主動(dòng)脈瓣置換是明確的療法。在人工瓣膜植入前，總是 進(jìn)行狹窄的主動(dòng)脈瓣的球囊瓣膜成形術(shù)。球囊導(dǎo)管通過(guò)遞送導(dǎo)管經(jīng)動(dòng)脈或經(jīng)心尖置入，然 后在心動(dòng)過(guò)速心室下展開(kāi)。
[0006] 二尖瓣成形術(shù)是通過(guò)使用球囊導(dǎo)管擴(kuò)張瓣膜來(lái)治療二尖瓣狹窄的最低程度的侵 入性治療方法。使用帶有特殊球囊的導(dǎo)管。球囊細(xì)分為三個(gè)部分，且分三個(gè)階段膨脹。首 先，在左心室中遠(yuǎn)側(cè)部膨脹。接著近端部分膨脹以將中心部分固定在辦I吳口。最后，中心部 分膨脹，這應(yīng)當(dāng)不超過(guò)15秒，因?yàn)橥耆蛎涀枞昴げ⒁鸪溲?，?dǎo)致循環(huán)驟停。
[0007] 球囊瓣膜成形術(shù)作為唯一的治療在成人中起非常有限的作用，因?yàn)槠涔πУ?，?并發(fā)癥發(fā)生率高。在大多數(shù)患者中在6至12個(gè)月內(nèi)發(fā)生再狹窄和臨床惡化。然而沒(méi)有這 些并發(fā)癥時(shí)其將是有利的，因?yàn)槠淝秩胄宰钚?。歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP08750817. 2最近致力于主 動(dòng)脈瓣狹窄中再狹窄的問(wèn)題，其中描述了涂覆有抗再狹窄劑的瓣膜成形術(shù)導(dǎo)管球囊。然而， 瓣膜成形術(shù)球囊膨脹的時(shí)間期限應(yīng)當(dāng)盡可能的短?？捎玫臅r(shí)間期限甚至少于血管成形術(shù)的 時(shí)間期限。因此需要在非常短的時(shí)間內(nèi)釋放活性劑的活性劑洗脫系統(tǒng)組合物。血管成形術(shù) 的球囊膨脹的時(shí)間為約30秒。在球囊瓣膜成形術(shù)中球囊膨脹的時(shí)間不能超過(guò)10 - 15秒。 在瓣膜成形術(shù)期間活性劑如此的快速釋放是本發(fā)明的一個(gè)目的。
[0008] 此外，在對(duì)于外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高的血液動(dòng)力不穩(wěn)定的患者中，球囊瓣膜成形術(shù)可被 認(rèn)為是手術(shù)的橋。而且，需要緊急的非心臟外科大手術(shù)的具有嚴(yán)重的主動(dòng)脈狹窄癥狀的患 者可能適合于球囊瓣膜成形術(shù)。在當(dāng)由于嚴(yán)重的合并發(fā)病禁用外科手術(shù)時(shí)的個(gè)體情況中， 臨時(shí)球囊瓣膜成形術(shù)可以被認(rèn)為是緩解措施。此外，球囊血管成形術(shù)在兒科群體中起重要 作用。
[0009] 目前，已知活性劑可以施加于帶有多種基質(zhì)-物質(zhì)（包括物質(zhì)、諸如類(lèi)萜蟲(chóng)膠酸） 的血管成形術(shù)球囊導(dǎo)管?；钚詣┰谇蚰遗蛎浧陂g在血管狹窄處釋放以滲透動(dòng)脈壁區(qū)段，從 而發(fā)揮它們對(duì)平滑肌細(xì)胞的抗增殖和抗炎作用以及抑制在血管腔的增殖。
[0010] 國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2004/028582 Al公開(kāi)了多重折疊球囊，其尤其是在折疊內(nèi)涂覆 有藥劑和造影劑的組合物。WO 2004/006976 Al中描述了一種用于對(duì)導(dǎo)管球囊噴霧涂覆的 方法。
[0011] 然而，本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞糜谇蚰野昴こ尚涡g(shù)的球囊導(dǎo)管，其中整個(gè)球囊表面或其部 分被涂覆?；钚詣﹥H在瓣膜成形術(shù)期間釋放，這意味著其是非常短期的應(yīng)用、優(yōu)選僅10秒。 令人驚訝地已發(fā)現(xiàn)短期應(yīng)用適于減少也位于心瓣膜的再狹窄。短期應(yīng)用適于減少血管的再 狹窄的事實(shí)不適用于瓣膜，因?yàn)榘昴ぞ哂辛硪环N結(jié)構(gòu)，且是另一種類(lèi)型的組織。此外，主要 具有大量鈣化的斑塊的病理學(xué)和組成可能是不同的。
[0012] 本發(fā)明的一個(gè)目的是以一定的方式將至少一種活性劑施加于瓣膜成形術(shù)導(dǎo)管球 囊上，從而產(chǎn)生出在導(dǎo)管球囊膨脹后可從球囊表面容易分離的、且將有效轉(zhuǎn)移至心瓣膜組 織從而能最好地實(shí)現(xiàn)與減少再狹窄相關(guān)的治療效果的涂層。
[0013] 所述目的通過(guò)獨(dú)立權(quán)利要求的技術(shù)教導(dǎo)解決。本發(fā)明的其它優(yōu)越實(shí)施方式將由附 屬的權(quán)利要求、說(shuō)明書(shū)、附圖以及實(shí)施例得到。
[0014] 令人驚訝地已發(fā)現(xiàn)包含具有活性劑的涂層和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的 頂層涂層的瓣膜成形術(shù)導(dǎo)管球囊適合解決所述目的。優(yōu)選地，所述頂層涂層不包含任何活 性劑。
[0015] 因此，本發(fā)明涉及具有含至少一種活性劑的涂層和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共 聚物組成的頂層涂層的瓣膜成形術(shù)導(dǎo)管球囊，或者換言之，本發(fā)明涉及具有至少一種活性 劑的涂層和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物組成的頂層涂層的瓣膜成形術(shù)導(dǎo)管球囊。再 換言之，本發(fā)明涉及涂覆有至少一種活性劑和由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物組成的頂 層涂層的瓣膜成形術(shù)導(dǎo)管球囊，或者涉及涂覆有至少一種活性劑和在所述活性劑涂層上的 由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物組成的頂層涂層的瓣膜成形術(shù)導(dǎo)管球囊。這意指具有表 面涂層的瓣膜成形術(shù)導(dǎo)管球囊，所述表面涂層具有至少兩層：包含至少一種活性劑的活性 劑層和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的頂層涂層。
[0016] 頂層涂層優(yōu)選由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物組成，且因此優(yōu)選不包含任何活 性物質(zhì)或任何其他的涂層成分或組分?；钚詣樱ɑ蛞卜Q(chēng)為活性劑涂層）可由純活性劑、 優(yōu)選紫杉醇組成，或者可包含另外的組分諸如蟲(chóng)膠、聚乙二醇、D-α -生育酚聚乙二醇琥珀 酸酯或聚乙氧基化的表面活性劑或聚乙氧基化的乳化劑或蟲(chóng)膠和聚乙氧基化的表面活性 劑或蟲(chóng)膠和聚乙氧基化的乳化劑或蟲(chóng)膠和聚乙二醇或蟲(chóng)膠和D-α -生育酚聚乙二醇琥珀 酸酯或聚乙二醇。由活性劑組成的或包含活性劑的層位于頂層涂層之下，且可以直接位于 球囊表面上，或者可以施加于位于活性劑層之下的另外的底層上，且優(yōu)選將底層直接涂覆 于球囊表面上。
[0017] 此外，已發(fā)現(xiàn)包含具有活性劑的涂層、頂層涂層且另外的任選地包含聚乙氧基化 的表面活性劑或聚乙氧基化的乳化劑或D-α -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的瓣膜成形術(shù)導(dǎo) 管球囊尤其適用于解決上述目的。
[0018] 本發(fā)明還涉及瓣膜成形術(shù)導(dǎo)管球囊，其具有含至少一種活性劑和任選的蟲(chóng)膠或任 選的聚乙氧基化的表面活性劑或任選的D-α -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的涂層及由聚乙 烯醇-聚乙二醇接枝共聚物組成的頂層涂層。優(yōu)選具有活性劑的涂層或?qū)影硗獾木垡?二醇、D-α -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙氧基化的表面活性劑或聚乙氧基化的乳化劑。 施加頂層涂層以防止活性劑涂層過(guò)早溶解和機(jī)械損傷。因此頂層涂層是有利的，因?yàn)槠浞?止涂層的"洗掉"效應(yīng)，并保留它用于活性劑在作用部位的瞬間釋放。但同時(shí)聚乙烯醇-聚 乙二醇接枝共聚物的頂層涂層在瓣膜成形術(shù)期間允許釋放活性劑。
[0019] 特別優(yōu)選的是具有由75 %聚乙烯醇單元和25 %聚乙二醇單元組成的聚乙烯 醇-聚乙二醇接枝共聚物的頂層涂層的瓣膜成形術(shù)導(dǎo)管球囊。聚乙二醇鏈形成聚乙烯醇 側(cè)鏈接于其上的基鏈。由此接枝聚合物包含乙二醇單體單元和醇連接單體單元，比例為 25:75。
[0020] 進(jìn)一步優(yōu)選聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物具有范圍40, 000道爾頓至50, 000道 爾頓的平均分子量，190°C - 210°C、更優(yōu)選195°C - 205°C的熔點(diǎn)和最優(yōu)選約200°C的熔點(diǎn)， 其由顯示該接枝共聚物特征部分的以下結(jié)構(gòu)式表示：
[0021]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 瓣膜成形術(shù)導(dǎo)管球囊，其具有含至少一種活性劑的涂層和由聚己帰醇-聚己二醇接 枝共聚物組成的頂層涂層。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的瓣膜成形術(shù)導(dǎo)管球囊，其中所述聚己帰醇-聚己二醇接枝共聚物 由75 %聚己帰醇單元和25 %聚己二醇單元組成。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的瓣膜成形術(shù)導(dǎo)管球囊，其中所述涂層另外包含至少一種選自 聚己氧基化的表面活性劑、聚己氧基化的乳化劑、D-a -生育酷聚己二醇玻巧酸醋和聚己二 醇的另外的組分。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的瓣膜成形術(shù)導(dǎo)管球囊，其中所述至少一種另外的組分是D-a -生