包含手性異構(gòu)化合物的二維鈣賴氨酸藥物組合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是提供預(yù)防或治療鈣缺乏、促進(jìn)正常生長發(fā) 育、佝僂病、骨質(zhì)疏松癥或L-賴氨酸缺乏的患者補(bǔ)充L-賴氨酸、或代謝性酸中毒、高氯血癥 但需要補(bǔ)鈣或賴氨酸等的包含手性異構(gòu)化合物的維鈣賴藥物組合物或二維鈣賴氨酸的藥 物組合物及其制備和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 鈣離子是機(jī)體各項(xiàng)生理活動(dòng)不可缺少的離子。它對(duì)于維持細(xì)胞膜兩側(cè)的生物電 位，維持正常的神經(jīng)傳導(dǎo)功能等，一些激素的作用機(jī)制均通過鈣離子表現(xiàn)出來。主要作用或 機(jī)制為：
[0003] 1、鈣離子是凝血因子，參與凝血過程。
[0004] 2、參與肌肉（包括骨骼肌、平滑?。┦湛s過程，促使心臟跳動(dòng)。
[0005] 3、參與神經(jīng)遞質(zhì)合成與釋放、激素合成與分泌，并傳導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)。當(dāng)機(jī)體缺鈣時(shí)， 神經(jīng)遞質(zhì)的釋放受到阻隔，人體的興奮機(jī)制和抑制機(jī)制遭到破壞。如果是兒童缺鈣，會(huì)夜 啼、夜驚、煩躁失眠，嚴(yán)重的導(dǎo)致大腦發(fā)育障礙，出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、多動(dòng)、學(xué)習(xí)困難等癥，影響大 腦成熟和智力。
[0006] 4、是骨骼構(gòu)成的重要物質(zhì)。
[0007] 5、傳遞御敵信號(hào)。其機(jī)制為：當(dāng)外來抗原激活T細(xì)胞受體，啟動(dòng)了鈣離子介導(dǎo)的信 號(hào)通路，促使免疫細(xì)胞分化和生長。當(dāng)病菌、細(xì)菌、毒物等外來入侵者侵入人體時(shí)，鈣離子首 先發(fā)出預(yù)警信號(hào)；隨后鈣離子又發(fā)出入侵者有何特性的信號(hào)，免疫系統(tǒng)隨之組織相應(yīng)的免 疫細(xì)胞，捕獲和吞噬敵人。一旦鈣缺乏，就會(huì)發(fā)生免疫系統(tǒng)功能下降、紊亂，引發(fā)疾病。如：自 身免疫性疾病紅斑狼瘡、風(fēng)濕?。黄つw?。浩ぱ?、痤瘡等。補(bǔ)鈣，對(duì)治療這些病有重要作用， 反證了鈣的功能。
[0008] 然而，通?？诜}劑僅1/5~1/3被小腸吸收，鈣的血漿蛋白結(jié)合率約45%，口服 鈣劑約80%自糞便排泄。
[0009] 賴氨酸屬堿性氨基酸，有DL賴氨酸、D-賴氨酸、L-賴氨酸三種基本形式，L-賴氨 酸是人體必須8種氨基酸之一，L-賴氨酸為合成肉堿提供結(jié)構(gòu)組分，而肉堿會(huì)促使細(xì)胞中 脂肪酸的合成。特別是在兒童發(fā)育期、病后恢復(fù)期、妊娠授乳期，對(duì)L-賴氨酸的需要量更 高。由于在大米、玉米等食物中含量較低，容易造成人體缺乏，被稱為"第一缺乏氨基酸"。 [0010] L-賴氨酸缺乏會(huì)引起發(fā)育不良、食欲不振、體重減輕、負(fù)氮平衡、低蛋白血癥、牙齒 發(fā)育不良、貧血、酶活性下降及其它生理機(jī)能障礙。L-賴氨酸有提高智力、促進(jìn)生長、增強(qiáng)體 質(zhì)；增進(jìn)食欲、改善營養(yǎng)不良狀況；改善失眠，提高記憶力；幫助產(chǎn)生抗體、激素和酶，提高 免疫力、增加血色素；幫助鈣的吸收，治療防止骨質(zhì)疏松癥；幫助神經(jīng)組織修復(fù)，促進(jìn)神經(jīng) 細(xì)胞再生，提高中樞神經(jīng)組織功能的作用。賴氨酸能提高血腦屏障通透性，有助于藥物進(jìn)入 腦細(xì)胞內(nèi)，臨床用作治療顱腦外傷、慢性腦組織缺血、缺氧性疾病的腦保護(hù)劑，或?qū)ζ渌X 病的輔助治療，也可用于L-賴氨酸缺乏引起的小兒食欲不振、營養(yǎng)不良及腦發(fā)育不全（劉 曉嵐，等，L-賴氨酸的醫(yī)藥應(yīng)用新進(jìn)展，中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志，2006 (3) 8 :923-924)。
[0011] 維生素仏促進(jìn)小腸黏膜刷狀緣對(duì)鈣的吸收及腎小管重吸收磷，提高血鈣、血磷濃 度，協(xié)同甲狀旁腺激素（PTH)、降鈣素（CT)，促進(jìn)舊骨釋放磷酸鈣，維持及調(diào)節(jié)血漿鈣、磷正 常濃度；能促使鈣沉著于新骨形成部位，使枸櫞酸鹽在骨中沉積，促進(jìn)骨鈣化及成骨細(xì)胞功 能和骨樣組織成熟。提高肌體對(duì)鈣、磷的吸收，促進(jìn)生長和骨骼鈣化，促進(jìn)牙齒健全，堅(jiān)固骨 骼，預(yù)防兒童佝僂病和老年骨質(zhì)疏松癥，降低對(duì)胰島素的耐受性，降低女性患老年癡呆癥的 風(fēng)險(xiǎn)。
[0012] 維生素 B1是人體能量代謝和糖代謝所必需的，也是維持心臟，神經(jīng)及消化系統(tǒng)正 常功能所必需的。
[0013] 目前，公開的文獻(xiàn)報(bào)道了二維鈣賴氨酸的組合物制劑（文獻(xiàn)：二維鈣賴氨酸片，國 家標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0396)-2002)，主要用于促進(jìn)幼兒、兒童正常生長發(fā)育，兒童、孕婦補(bǔ) 充隹?質(zhì)。其用量用法：一般情況下，口服。一次2~4片，一日3~4次。嚼服或研碎后加 入牛奶中服用更佳。以鈣的含量計(jì)算給藥劑量，每日需要量初生~3歲200~800mg，4~ 6 歲 400 ~800mg，7 ~10 歲 400 ~800mg，成人 400 ~1200mg，乳母 400 ~1200mg。
[0014] 但尚未有公開文獻(xiàn)報(bào)道L-鹽酸賴氨酸L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或 L-賴氨酸的二維鈣賴氨酸的組合物，也尚無文獻(xiàn)報(bào)告單位制劑中高含量的組合物或新的高 重量構(gòu)成的組合物，尚未有單位劑量鹽酸賴氨酸和磷酸氫鈣l〇〇mg/300mg、150mg/450mg、 200mg/600mg的并含有維生素 D2、維生素 B1的組合物等?，F(xiàn)有技術(shù)的制劑存在諸多不足， 其鹽酸賴氨酸中含有一半的D-賴氨酸和L-賴氨酸，僅L-賴氨酸才易被機(jī)體吸收利用，對(duì) 人體具有較大的利用價(jià)值，而D-賴氨酸不易被人體吸收利用；雖然目前也公開報(bào)道名稱限 定為單一光學(xué)異構(gòu)體的L-賴氨酸鹽酸鹽顆粒劑，但僅限于單一組分給藥。此外，現(xiàn)有技術(shù) 中二維鈣賴氨酸片或顆粒劑也存在在某些情況下并不適于高血氯、酸中毒及腎功能不全等 的患者，特別在事先未知或難以知道的情況下服用可能帶來不良后果；并且目前的制劑中 并未限定使用L-賴氨酸，這使得制劑的質(zhì)量或營養(yǎng)或治療價(jià)值或受到限制或不能處于優(yōu) 化狀態(tài)；再者，目前的組合物在增大一倍劑量單位時(shí)的制劑中，增加一半不易被吸收利用的 D-賴氨酸，一個(gè)單位劑量越大，服用時(shí)間越長，浪費(fèi)越大。這使得在制造、服用方便上、運(yùn)輸 和包裝上也存在問題或也不能盡適于臨床應(yīng)用，更不利于節(jié)約人力資源和建設(shè)資源節(jié)約型 社會(huì)，這種不利情況許多年來一直被無視和加以改進(jìn)，實(shí)際是資源浪費(fèi)，多余的包裝并給環(huán) 境保護(hù)增加壓力，卻尚未見突破舊的框架。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明所涉及的是包括手性異構(gòu)化合物的賴氨酸磷酸氫鈣的組合物及其制備和 用途，具體涉及的是預(yù)防或治療鈣缺乏的L-鹽酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或 賴氨酸或L-賴氨酸與磷酸氫鈣或磷酸氫鈣2水合物的組合物及其制備和用途。
[0016] 本發(fā)明的二維鈣賴氨酸的組合物：一個(gè)單位劑量或單位制劑的該組合物中主藥 組分的重量或重量比為：L-鹽酸賴氨酸42. 5~230mg或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸 47. 989~260mg或賴氨酸或L-賴氨酸或其溶劑化合物34. 02~184. lmg，磷酸氫媽或磷酸 氫鈣2水合物135~660mg，維生素仏或其溶劑化合物0. 04~0. 24mg，維生素 B滅其溶劑 化合物0. 04~0. 24mg，其中，L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸或維生素 D2或維生素 B i的溶劑化合均按照其折合為無溶劑化合時(shí)計(jì)算重量。
[0017] 本發(fā)明的二維鈣賴氨酸的組合物，一個(gè)單位劑量或單次劑量或一個(gè)單位制劑的該 組合物中主藥組分的重量或其重量比為：L-鹽酸賴氨酸42. 5~57. 5mg或L-醋酸賴氨酸或 醋酸賴氨酸47. 989~64. 93mg或賴氨酸或L-賴氨酸或其溶劑化合物34. 02~46. 022mg， 磷酸氫鈣或磷酸氫鈣2水合物135~165mg，維生素02或其溶劑化合物0. 04~0. 06mg，維 生素&或其溶劑化合物0. 04~0. 06mg ;或者上述各主藥組分的0. 5~4倍等；其中，L-醋 酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸或維生素 B1溶劑化合物均按照其折合為無或 其溶劑化合物時(shí)計(jì)算重量。
[0018] 進(jìn)一步，本發(fā)明的二維鈣賴氨酸的組合物，一個(gè)單位劑量或單次劑量或一個(gè)單位 制劑的該組合物中主藥組分的重量或重量比為：L-鹽酸賴氨酸42. 5~57. 5mg或L-醋酸 賴氨酸或醋酸賴氨酸47. 989~64. 93mg或賴氨酸或L-賴氨酸或其溶劑化合物34. 02~ 46. 022mg，磷酸氫鈣或磷酸氫鈣2水合物135~165mg，維生素仏或其溶劑化合物0. 04~ 0. 06mg，維生素&或其溶劑化合物0. 04~0. 06mg，以及還可以含有藥學(xué)上可接受的一種或 多種輔料或載體；或者上述各主藥組分的〇. 5~4倍等，以及還可以含有藥學(xué)上可接受的一 種或多種輔料或載體；其中，L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸或維生素 D2 或維生素 B1的溶劑化合物均按照其折合為無溶劑化合物時(shí)計(jì)算重量，溶劑化合物包含水合 物。
[0019] 本發(fā)明的組合物中的主藥組分及其重量或其重量比為：L-鹽酸賴氨酸42. 5~ 57. 5份或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸47. 989~64. 9264份或賴氨酸或L-賴氨酸或其溶 劑化合物34. 02~46. 022份，磷酸氫鈣或磷酸氫鈣2水合物135~165份，維生素 D2或其 溶劑化合物〇. 04~0. 06份，維生素&或其溶劑化合物0. 04~0. 06份；或者上述的該組合 物中的上述各主藥組分的〇. 5-5倍等，并可以0. 5為最低倍數(shù)單位，同比例來計(jì)算（或增加 或減少）各組分的份數(shù)（〇. 5倍、1倍、1. 5倍、2倍、2. 5倍、3倍、3. 5倍、4、5、6、10倍等）；其 中，L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸或維生素&的溶劑化合物均按照其 折合為無溶劑化合物時(shí)計(jì)算重量。在一個(gè)獨(dú)立的藥物或健康食品的包裝單元或獨(dú)立的包裝 個(gè)體中裝有該本發(fā)明的重量比的組合物的總量是可以任意變化的，可以隨3日劑量或5日 劑量或6日劑量或10日劑量或12日、20日、28日、30日、60日、100日等劑量等而變化或調(diào) 整，這并不違背本發(fā)明的精神。本發(fā)明中的磷酸氫鈣或磷酸氫鈣水合物，也包括磷酸氫鈣或 磷酸氫鈣2水合物；L-鹽酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸均 含其水合物，包括其1水合物、2水合物或3水合物等，以及維生素 B1I水合物，本發(fā)明的組合 物中的組分磷酸氫鈣的重量以磷酸氫鈣2水合物的重量為基準(zhǔn)進(jìn)行等當(dāng)量計(jì)算其投料量。
[0020] 本發(fā)明的賴氨酸和磷酸氫鈣的藥物組合物，一個(gè)單位劑量或一個(gè)單位制劑的該組 合物中主藥組分的重量比為：一個(gè)單位劑量或單次劑量或一個(gè)單位制劑的該組合物含有下 列重量比的主藥組分組成：L-鹽酸賴氨酸或其溶劑化合物50份，磷酸氫鈣或磷酸氫鈣2水 合物150份，維生素仏或其溶劑化合物0. 05份，維生素 B 1或其溶劑化合物0. 05份；一個(gè)單 位劑量或一個(gè)單位制劑的該組合物中主藥組分的重量比為：L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸 或其溶劑化合物56. 4577份或56. 458份或56. 46份或56. 5份，磷酸氫鈣或磷酸氫鈣2水 合物150份，維生素仏或其溶劑化合物0. 05份，維生素 B 1或其溶劑化合物0. 05份；一個(gè)單 位劑量或一個(gè)單位制劑的該組合物中主藥組分的重量比為：賴氨酸或L-賴氨酸或其溶劑 化合物40. 02份或40. 1份或40份，磷酸氫鈣或磷酸氫鈣2水合物150份，維生素 D2或其 溶劑化合物〇. 05份，維生素&或其溶劑化合物0. 05份；或者上述一個(gè)單位劑量或一個(gè)單 位制劑的不同的組合物中的上述各主藥組分的〇. 5-5倍等，并可以0. 5為最低倍數(shù)單位，按 照相同比例來計(jì)算（或增加或減少）各組分的份數(shù)（0. 5倍、1倍、1. 5倍、2倍、2. 5倍、3倍、 3. 5倍、4倍、4. 5倍、5倍等）。
[0021] 進(jìn)一步，本發(fā)明的二維鈣賴氨酸的組合物，一個(gè)單位劑量或一個(gè)單位制劑的該組 合物含有下列重量比的主藥組分或其主藥組分的重量比為：L-鹽酸賴氨酸或其溶劑化合 物57. 5mg或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或其溶劑化合物64. 9264mg或賴氨酸或L-賴氨 酸或其溶劑化合物46. 022mg，磷酸氫鈣或磷酸氫鈣2水