一種羅氟司特吸入粉霧劑及制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及羅氟司特的配方、劑型及其制備方法，特別是涉及羅氟司特吸入粉霧 劑及其制備方法，屬于生化醫(yī)藥領域。
【背景技術】
[0002] 慢性阻塞性肺?。–hronicobstructivepulmonarydisseases，C0PD)是一種進 慢性和威脅生命的呼吸系統(tǒng)疾病，為人類健康"殺手"之一，它使患者呼吸困難，喪失活動能 力，降低生活質量。coro患者在急性發(fā)作期過后。臨床癥狀歲有所緩解，但其肺功能仍在 繼續(xù)惡化，并且由于自身防御和免疫功能的降低以及外界各種有害因素的影響，經(jīng)常反復 發(fā)作，而逐漸產(chǎn)生各種心肺疾病，病通常包括慢性支氣管炎和肺氣腫。據(jù)估計，全世界約有 2. 1億人患有這種疾病，由于現(xiàn)在環(huán)境污染嚴重，PM2. 5在全國各地肆虐，coro病人持續(xù)增 多，預計到2020年，coro將成為全球第三大死亡因素。
[0003] 歷史上肺部給藥一直以控制呼吸道局部疾病為目標，目前上市的用于治療哮喘、 慢性阻塞性肺?。–OPD)和支氣管炎的吸入產(chǎn)品大都是這樣的。現(xiàn)在以肺、特別肺深部的肺 泡表面，作為無法口服的藥物的全身用藥部位，引起了高度的重視。因為肺部給藥是非侵害 性的，具有替代注射給藥的潛力，其治療目標實質上已被拓寬，將足夠小的顆?；蛐∫旱屋?送到肺周邊或肺深部的新肺部給藥系統(tǒng)正在得到迅速發(fā)展，以滿足這些新的治療目標。
[0004] 肺部給藥為下面三種給藥方法之一：霧化劑（nebulizer)、定量吸入劑（MDI)或干 粉吸入劑（DPI)，藥物的性質及其治療目標可能顯示哪一種肺部給藥的劑型更合適。
[0005] 干粉吸入劑（drypowderinhalations,DPI),又稱吸入粉霧劑，系指微粉化藥物 與載體(或無）構成的吸入用干粉以膠囊、泡囊或多劑量儲庫形式，采用特殊的干粉吸入裝 置，由患者主動吸入霧化藥物的制劑。一般認為評價干粉吸入劑質量的重要參數(shù)包括：含量 均勻度、裝量差異、排空率、有效部位沉積量(即肺沉積量）等。
[0006] DPI裝置將藥物以干粉形式由患者經(jīng)口吸入到達肺組織。其給藥系統(tǒng)應有助于生 成非常細小的藥物顆粒，以避開撞擊屏障。該屏障是為防止有害顆粒的可能侵入，肺的正常 功能中設置的撞擊屏障，包括口腔咽喉及為肺深部給藥必須通過的導氣的支氣管和細支氣 管。研究已顯示要避免口腔咽喉部的碰撞，顆粒的空氣動力學直徑小于5pm是必要的。只 有空氣動力學直徑小于3ym的顆粒才會到達束梢支氣管和肺泡。因此，給藥系統(tǒng)所要產(chǎn)生 的顆粒直徑，在很大程度上取決于目標肺組織。
[0007] 理想的DPI體系的特性包括下面大多數(shù)或全部的特性：
[0008] 簡單及使用舒適；
[0009] 結構緊湊且生產(chǎn)成本低。
[0010] 生成細顆粒的劑量重現(xiàn)性好；
[0011] 輸出劑量重現(xiàn)性好；
[0012] 干粉的物理及化學性質穩(wěn)定；
[0013] 肺外劑量損失最小化，口腔咽喉部沉降量、裝置滯留量和呼出量小。
[0014] 屬多劑量給藥系統(tǒng).
[0015] 干粉能避免外環(huán)境的影響，能在各種氣候中使用，并能盛免呼出濕氣的不良作用。
[0016] 不會產(chǎn)生劑量過量。
[0017] 數(shù)字顯示已用劑量和(或）剩余劑量。
[0018] 對于某些活性極高的藥物面言，由于微粉化后具有較高的表面自由能，易聚集成 團，流動性差，不能夠從膠囊或泡囊中完全排出，影響藥物有效吸入，且藥物含量很低。因 此，一般在吸入用干粉中加入載體物質。理想的載體是在制劑制備、充填以及在吸入裝置中 保存時，吸入用干粉中微粉化的藥物微粒和載體間具有一定的內(nèi)聚力，混合物不分離，而經(jīng) 吸入器吸入時，藥物可最大限度地從載體表面分離，混懸于吸入氣流中，到達治療的有效部 位。一般加入粒徑較大（30~200ilm)的載體物質，但較大粒徑載體的加入引發(fā)了一些問 題，主要是含藥微粉與載體表面的吸附太強，以致藥物吸入時不能脫離載體，一起沉積于口 咽部，導致進入呼吸道的有效量降低，有時甚至會進入消化道引起全身不良反應。為解決上 述問題，本文采用了噴霧干燥技術，直接獲得1-5 的粒子。
[0019] 羅氟司特（RofIumilast)是1993年由德國安達（Altana)公司首次研發(fā)成功羅氟 司特（目前已是瑞士奈科明制藥公司（NycomedPharmaGmbH)旗下的產(chǎn)品）。2009年，完成了 羅氟司特的III期臨床試驗。2010年7月6日歐盟批準羅氟司特（roflumilast，Daxas)上 市，2011年3月1日美國食品藥品管理局（FDA)批準上市。
[0020] 羅氟司特是一種選擇性磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑，屬苯甲酰胺類化合物。通過 選擇性抑制roE4,阻斷炎癥反應信號傳遞，進而抑制如coro和哮喘等呼吸道疾病對肺組織 造成的損傷。已被證明能夠以一種新型作用模式抑制coro相關性炎癥。
[0021]目前羅氟司特臨床使用的劑型為片劑，是針對重癥COPD新型治療的第一個藥物。 其獨特的性質，有助于更好地管理慢性阻塞性肺病患者：當與支氣管擴張劑聯(lián)合用藥治療 最重度慢性阻塞性肺病患者時，羅氟司特能夠提供進一步減少癥狀和疾病惡化率的額外益 處，由此成為靶向特定表型慢性阻塞性肺病即存在與長期咳嗽和多痰相關的嚴重氣流受限 且具反復疾病惡化史患者的第一個藥物。
[0022] 羅氟司特化合物的專利文獻有IN2004MU00478、W02005026095、W02004033430、 US6822114。羅氟司特在中國有化合物專利"氟烷氧基取代的苯甲酰胺類及其制備方法和應 用"（W009501338、CN94192659)，該專利于保護了該化合物、制備方法以及在治療氣道疾病 或皮膚病的應用。
[0023] 美國專利US2005159492公開了一種含有羅氟司特為活性成分，含有PVP為粘合劑 的普通片劑及其制備方法。
[0024] 做為COPD類藥物，最理想的劑型為吸入劑。采用吸入粉霧劑的制劑形式具有顯而 易見的好處。作用部位準確，夠有效的增加生物利用度、減少藥物入血時間提高功效，還能 根據(jù)患者的病情自行調節(jié)用量，從而減少總體用量，減輕副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0025] 本發(fā)明的目的是提供一種含有羅氟司特作為活性成分的吸入粉霧劑處方及其制 備方法，該組合物可以解決現(xiàn)有技術存在的問題，并達到吸入制劑要求的苛刻條件。
[0026] 具體地說，本發(fā)明的吸入用干粉組合物由活性成分羅氟司特，稀釋劑、表面活性 齊IJ、助流劑這幾個部分組成。
[0027] 其中羅氟司特占組合物總重量的0. 01%_1%，優(yōu)選0. 1%_0. 5%，更優(yōu)選0. 2%;
[0028] 其中稀釋劑包括：乳糖、甘露醇、葡聚糖、木糖醇、氨基酸類，占90-100%;
[0029] 其中表面活性劑包括：卵磷脂、伯洛沙姆、聚乙二醇4000、6000、吐溫80,占 0. 1-5% ；
[0030] 其中助流劑包括：膠體硅、硬脂酸鎂，占0-5%。
[0031] 本發(fā)明所述的粒徑均是用干分散法以激光衍射儀測得的值，其中該固體羅氟司特 粒子具有下列粒徑分布特性 ：
[0032] 1) 10%的粒子具有小于Iiim的粒徑；
[0033] 2) 50%的粒子具有小于3iim的