一種長循環(huán)硅質(zhì)體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及一種長循環(huán)硅質(zhì)體及其制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 脂質(zhì)體作為一種藥物載體具有制備簡單，無毒性，無免疫原性反應(yīng)，可生物降解， 以及易于實現(xiàn)靶向等特性。脂質(zhì)體在體內(nèi)能延緩釋藥，提高療效而不增加毒性。長循環(huán)脂 質(zhì)體表面通常修飾有大分子量的聚乙二醇線性長鏈結(jié)構(gòu)。與普通脂質(zhì)體相比其在血液中的 循環(huán)時間顯著提高，作為藥物載體后可延長藥物半衰期增強藥物療效。盡管以上優(yōu)勢的存 在，脂質(zhì)體的實際應(yīng)用依然面臨著諸多問題。具體表現(xiàn)在脂質(zhì)體在儲存過程中，粒子的聚集 以及憐脂易于氧化水解等原因會使其結(jié)構(gòu)被破壞；進入體內(nèi)后，由于血液中的白蛋白、調(diào)理 素、抗體等各種物質(zhì)的作用，脂質(zhì)體可能發(fā)生破裂，致使包封藥物快速滲漏，很快被一些酶 類物質(zhì)降解和巨噬細胞所吞噬，不能到達靶向組織發(fā)揮作用。因此，研制出穩(wěn)定的脂質(zhì)體是 其作為藥物載體走向?qū)嵱玫那疤?，具有十分重要的意義。
[0003] 硅質(zhì)體是一類新型的有機-無機納米復(fù)合材料，它是由通過共價鍵連接硅酸鹽前 體和表面活性劑之間的兩親性分子構(gòu)筑的（Chemistry Letters, 1999,7,661-662)。這些 材料由于雜化前體化合物在自組裝過程中可形成三維立體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)而具有極大的發(fā)展?jié)?力，即無機層和有機基團是通過穩(wěn)定的Si-C鍵共價連接。最近開發(fā)的一種新型的有機-無 機納米雜化體"硅質(zhì)體"來源于有機硅氧烷，通過結(jié)合溶膠-凝膠和自組裝過程制備，在水 介質(zhì)中能形成娃酸鹽網(wǎng)絡(luò)覆蓋表面的囊泡（Chemistry Letters, 1999,7,661-662)。娃質(zhì) 體具有一個球形脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)，如同磷脂或合成脂類形成的脂質(zhì)體（Angewandte Chemie International Edition，1992, 31，709-726)，而區(qū)別在于其表面還覆蓋有硅酸鹽網(wǎng)絡(luò)結(jié) 構(gòu)。娃質(zhì)體由于表面娃酸鹽層的存在，使其穩(wěn)定性顯著提高。
[0004] 基于以上考慮，本發(fā)明人設(shè)計一類長循環(huán)硅質(zhì)體，該類長循環(huán)硅質(zhì)體是由硅質(zhì)體 形成脂質(zhì)和長循環(huán)功能分子的組成的脂質(zhì)雙層囊泡結(jié)構(gòu)。所形成的囊泡表面具有穩(wěn)定的 Si-O-Si網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從而極大地增強其穩(wěn)定性。此外，長循環(huán)功能分子的存在使其生物相容 性和血液循環(huán)時間大大提高。可作為臨床治療劑和醫(yī)學(xué)顯影劑的載體，具有較好的應(yīng)用前 旦 O

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一類由復(fù)合脂質(zhì)和長循環(huán)功能分子組成的長循環(huán)硅質(zhì)體。
[0006] 本發(fā)明的另一目的是提供上述長循環(huán)硅質(zhì)體的制備方法。
[0007] 本發(fā)明所述的長循環(huán)硅質(zhì)體，其特征在于所述的硅質(zhì)體形成脂質(zhì)可以具有如下結(jié) 構(gòu)：
[0008]
【主權(quán)項】
1. 一種長循環(huán)硅質(zhì)體，其特征在于其組成分為硅質(zhì)體形成脂質(zhì)和長循環(huán)功能分子。
2. 權(quán)利要求1所述的長循環(huán)硅質(zhì)體，其特征在于所述的硅質(zhì)體形成脂質(zhì)可以具有如下 結(jié)構(gòu)：
其中硅質(zhì)體形成復(fù)合脂質(zhì)包含三個部分，包括無機前體，連接基團和疏水性尾部，當m為1時，n為2或3;當n為2時，m為1，2或3，Y為1-11，Z選自-CH3或-CH3CH2，X代表連 接無機前體和疏水尾部的任何基團。
3. 權(quán)利要求1所述的長循環(huán)硅質(zhì)體，其特征在于所述的硅質(zhì)體形成脂質(zhì)也可以具有如 下結(jié)構(gòu)：
其中R1 選自C6 ~C18 烷基；R2 選自C6 ~C18 烷基；R3 選自-CO(CH2)2CONH(CH2)3Si(X) 3、-CO(CH2)3CONH(CH2)3Si(X) 3或-CONH(CH2) 3Si⑴3，其中X選自乙氧基或甲氧基；a為2或3 ;X1選自-H，-CH3,CH3〇-，鹵代基或-N02J1選自H，-CH3,CH3〇-或鹵代基。
4. 權(quán)利要求1所述的長循環(huán)硅質(zhì)體，其特征在于所述的硅質(zhì)體形成脂質(zhì)也可以具有如 下結(jié)構(gòu)：
其中R1 選自C6 ~C18 烷基；R2 選自C6 ~C18 烷基；R3 選自-CO(CH2) 2C0NH(CH2)3Si(X) 3、-CO(CH2) 3C0NH(CH2)3Si(X) 3或-CONH(CH2) 3Si⑴3，其中X選自乙氧基或甲氧基；a為2或3 ; X2選自_H，-CH3,CH3〇-或鹵代基；M為與卟啉環(huán)配位的金屬離子。
5. 權(quán)利要求1所述的長循環(huán)硅質(zhì)體，其結(jié)構(gòu)中所包含的長循環(huán)功能分子可以是聚乙二 醇修飾的磷脂，聚乙二醇修飾的神經(jīng)節(jié)苷酯，聚乙二醇修飾的山梨醇酯，聚乙二醇的各種脂 肪酸酯，聚乙二醇-聚乳酸共聚物，聚乙二醇-聚丙交酯共聚物，泊洛沙姆等具有親水性聚 乙二醇結(jié)構(gòu)的兩親分子，也可以是聚乙烯醇修飾的神經(jīng)節(jié)苷酯，聚乙烯醇修飾的山梨醇酯， 聚乙烯醇的各種脂肪酸酯，聚乙烯醇-聚乳酸共聚物，聚乙烯醇-聚丙交酯共聚物等具有親 水性聚乙烯醇結(jié)構(gòu)的兩親分子。
6. 權(quán)利要求1或5所述的長循環(huán)功能分子，其特征在于所含有的聚乙二醇或聚乙烯醇 的分子量范圍為2000-10000。
7. 權(quán)利要求1所述的長循環(huán)硅質(zhì)體可由乙醇注入法或薄膜水化法制備。
8. 權(quán)利要求7所述的制備長循環(huán)硅質(zhì)體所采用的乙醇注入法，其過程包括以下步驟：
1.將一定摩爾百分比的硅質(zhì)體形成脂質(zhì)和長循環(huán)功能分子溶于酸性乙醇中。2.在水浴攪 拌下將上述酸性乙醇溶液注入水化介質(zhì)中經(jīng)過水浴超聲和探頭超聲即可形成空白長循環(huán) 娃質(zhì)體。
9. 權(quán)利要求7所述的制備長循環(huán)硅質(zhì)體所采用的薄膜水化法，其過程包括以下步驟： 1.將一定摩爾百分比的復(fù)合脂質(zhì)和長循環(huán)功能分子溶于酸性乙醇中，真空除去有機溶劑并 干燥過夜。2.脂質(zhì)薄膜在水化介質(zhì)中45°C條件下水浴30分鐘，后再經(jīng)過水浴超聲和探頭 超聲即可形成空白長循環(huán)硅質(zhì)體。
10. 權(quán)利要求8或9所述的硅質(zhì)體形成脂質(zhì)和長循環(huán)功能分子的摩爾百分比，其特征在 于硅質(zhì)體形成脂質(zhì)的摩爾百分比可以是95% -99%，長循環(huán)功能分子的摩爾百分比可以是
【專利摘要】本發(fā)明目的在于提供一種長循環(huán)硅質(zhì)體及其制備方法。本發(fā)明所述的長循環(huán)硅質(zhì)體是由硅質(zhì)體形成脂質(zhì)和長循環(huán)功能分子所組成的脂雙層結(jié)構(gòu)。本發(fā)明所述的長循環(huán)硅質(zhì)體表面具有硅酸鹽網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使其穩(wěn)定性優(yōu)于普通脂質(zhì)體。此外，長循環(huán)功能分子的引入使其血液循環(huán)時間顯著提高。本發(fā)明所述的長循環(huán)硅質(zhì)體可作為臨床治療劑和醫(yī)學(xué)顯影劑的載體，其制備方法簡單，成本較低，適合于廣泛的推廣應(yīng)用。
【IPC分類】A61K47-24, A61K9-127, A61K47-34, A61K47-32
【公開號】CN104840422
【申請?zhí)枴緾N201410054892
【發(fā)明人】戴志飛, 井立佳, 梁曉龍, 林麗, 李小達
【申請人】北京大學(xué)
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2014年2月18日