用于壓片的羥烷基烷基纖維素和包含所述羥烷基烷基纖維素的固體制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及（在藥物和食品領(lǐng)域中）一種即使在以少量添加時(shí)也表現(xiàn)出高可成形 性的羥烷基烷基纖維素和一種包含所述羥烷基烷基纖維素的固體制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 在藥物和食品領(lǐng)域中，生產(chǎn)固體制劑、特別是片劑的方法包括干法直接壓片方法， 所述方法包括將藥物與添加劑的混合物按原樣壓片的步驟；和濕法制粒壓片方法，所述方 法包括以下步驟：在粘合劑溶液或適當(dāng)溶劑如水存在下，將藥物與添加劑的混合物制粒、干 燥并且壓片。在干法直接壓片方法中，當(dāng)藥物或添加劑具有差的流動(dòng)性或可成形性時(shí)，可以 使混合物經(jīng)受輥壓（干法制粒）、壓碎并且然后壓片（干法制粒壓片）。在濕法制粒壓片方 法中，可使用攪拌制粒機(jī)或流化床制粒機(jī)。
[0003] 干法直接壓片方法近年來(lái)已被頻繁地采用，因?yàn)樗词乖谒幬飳?duì)水敏感時(shí)也可使 用，或其簡(jiǎn)單步驟有助于工藝控制。然而，與濕法制粒壓片方法相比，干法直接壓片方法通 常需要較大量的添加劑，以確?？沙尚涡浴＞哂懈呖沙尚涡缘奶砑觿┑膶?shí)例包括具有高可 成形性的結(jié)晶纖維素 （JP 06-316535A)、羥烷基纖維素精細(xì)顆粒（W0/2011/065350)以及具 有高可成形性和高流動(dòng)性的低取代羥丙基纖維素 （JP 2010-254756A)。
[0004] 另一方面，近來(lái)存在以下趨勢(shì)：減小片劑的大小以使其更易吞咽，并且因此抑制一 定量的添加劑如粘合劑。因此需要即使在以少量添加時(shí)也能夠增強(qiáng)片劑的硬度的粘合劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 然而，JP 06-316535A中公開的結(jié)晶纖維素應(yīng)以較大量添加以確保可成形性，所以 它不適合用于具有高藥物含量的固體制劑或小型片劑中。W0/2011/065350中公開的精細(xì)顆 粒在崩解性方面較差，但具有優(yōu)異的可成形性。另一方面，JP 2010-254756A中公開的低取 代羥丙基纖維素在崩解性方面優(yōu)異，但不具有令人滿意的可成形性。因此，在常規(guī)技術(shù)中， 當(dāng)這種添加劑以少量添加時(shí)，難以在不犧牲崩解性的情況下確保高可成形性。
[0006] 鑒于上述問(wèn)題，進(jìn)行了本發(fā)明。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種即使以少量添加時(shí) 也表現(xiàn)出優(yōu)異可成形性并且不會(huì)導(dǎo)致崩解的顯著延遲的羥烷基烷基纖維素；一種包含所述 羥烷基烷基纖維素的固體制劑；以及一種用于制備所述固體制劑的方法。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人已進(jìn)行了深入研宄。結(jié)果，已發(fā)現(xiàn)所述目的可通過(guò)使 用具有一定比表面積的羥烷基烷基纖維素來(lái)實(shí)現(xiàn)，從而導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
[0008] 在本發(fā)明的一方面，提供一種用于壓片的羥烷基烷基纖維素，所述羥烷基烷基纖 維素具有通過(guò)BET方法所測(cè)量的0. 5至5. OmVg的比表面積；和一種包含用于壓片的羥烷基 烷基纖維素的固體制劑。在本發(fā)明的另一方面，還提供一種用于制備用以壓片的羥烷基烷 基纖維素的方法，所述羥烷基烷基纖維素具有通過(guò)BET方法所測(cè)量的0. 5至5. OmVg的比表 面積；所述方法包括以下步驟：使?jié){柏與堿金屬氫氧化物溶液相接觸以獲得堿性纖維素， 使所述堿性纖維素與醚化劑反應(yīng)以獲得第一羥烷基烷基纖維素，研磨所述第一羥烷基烷基 纖維素，并且使所述研磨的第一羥烷基烷基纖維素經(jīng)受用于解聚的在酸催化劑存在下水解 或在氧化劑存在下氧化降解以獲得第二羥烷基烷基纖維素。在本發(fā)明的另一方面，還提供 一種用于制備固體制劑的方法，所述方法包括：用于制備用以壓片的羥烷基烷基纖維素的 方法的各步驟和通過(guò)干法直接壓片或干法制粒壓片將所述羥烷基烷基纖維素壓片的步驟。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明，由于羥烷基烷基纖維素顯示高可成形性，因此它能夠在通過(guò)干法直 接壓片或干法制粒壓片制備片劑時(shí)增強(qiáng)片劑硬度。具體地說(shuō)，它能有效用于其中添加劑的 量為有限的制劑，例如，其中應(yīng)增加藥物含量的制劑，用于小型片劑的制劑，或用于需要在 低壓力下壓片的含顆粒片劑的制劑。另外，根據(jù)本發(fā)明，由于羥烷基烷基纖維素顯示高可成 形性，薄片在干法制粒過(guò)程中可以高產(chǎn)率獲得，并且當(dāng)將所述薄片重新研磨成顆?；蚓?xì) 顆粒時(shí)，所產(chǎn)生的精細(xì)粉末的量少并且所獲得的片劑具有高片劑硬度。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 將在以下更具體地描述本發(fā)明。
[0011] 如通過(guò)BET (BET多點(diǎn)）方法所測(cè)量，所述羥烷基烷基纖維素具有0. 5至5. 0m2/g、 優(yōu)選0. 5至4. 0m2/g、更優(yōu)選0. 6至3. 0m2/g、仍然更優(yōu)選I. 0至3. 0m2/g的比表面積。當(dāng)比 表面積小于0. 5m2/g時(shí)，可能不能獲得所需可成形性。當(dāng)比表面積大于5. OmVg時(shí)，當(dāng)所述 羥烷基烷基纖維素被片劑包含時(shí)，與藥物的可混合性或流動(dòng)性降低。
[0012] 所述比表面積可使用BET(BET多點(diǎn)）方法進(jìn)行分析，所述方法是基于惰性氣體的 低溫低濕物理吸附，所述方法允許具有已知吸附面積的分子在液氮溫度吸附到樣品的粉末 顆粒的表面上并且從吸附量確定所述樣品的比表面積。它可以根據(jù)日本藥典（第16版） 的常用試驗(yàn)（General Tests)中的"通過(guò)氣體吸收法測(cè)比表面積（Specific Surface Area by Gas Adsorption)" 中的"方法 2:體積方法（Method 2: The volumetric method)" 并且 例如使用自動(dòng)表面積和孔隙率測(cè)定法分析儀"TriStar II 3020"（商品名；麥克默瑞提克 公司(Micromeritics Instrument Corporation)的產(chǎn)品）進(jìn)行測(cè)量。
[0013] 在20°C羥烷基烷基纖維素的按重量計(jì)2%的水溶液的粘度優(yōu)選地為1至 15mPa · s，更優(yōu)選2至6mPa · s，仍然更優(yōu)選2. 5至4. 5mPa · s。當(dāng)粘度小于ImPa · s時(shí)，崩 解性可能劣化。當(dāng)粘度大于15mPa *s時(shí)，不僅崩解性而且可成形性可能劣化，從而導(dǎo)致不能 增加片劑硬度。如JP 06-316535A或WO 2011/065350中所描述，已知具有較低聚合度（即 低粘度）的聚合物通常具有較低可成形性。然而，出人意料的是，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)具有較低 聚合度的羥烷基烷基纖維素在可成形性方面優(yōu)異。據(jù)推測(cè)具有較低粘度（即較低聚合度） 的羥烷基烷基纖維素可能經(jīng)歷分子鏈的重排并且在壓縮過(guò)程中容易引起塑性變形，以提高 可成形性并且增加片劑硬度。
[0014] 關(guān)于以上粘度，可根據(jù)JIS Z8803使用B型粘度計(jì)來(lái)測(cè)量600mPa· S或更大的 粘度，而可根據(jù)JIS K2283-1993使用烏氏粘度計(jì)（Ubbelohde viscometer)來(lái)測(cè)量小于 600mPa · s的粘度。
[0015] 羥烷基烷基纖維素具有的平均顆粒大小優(yōu)選為5至70 μ m，更優(yōu)選10至50 μ m，仍 然更優(yōu)選10至30 μ m。當(dāng)平均顆粒大小大于70 μ m時(shí)，可能不能確保足夠的比表面積，所以 可能不能獲得所需的可成形性。當(dāng)平均顆粒大小小于5 μ m時(shí)，當(dāng)所述羥烷基烷基纖維素被 片劑包含時(shí)，與藥物的可混合性或流動(dòng)性可能被降低。
[0016] 平均顆粒大小意指基于體積的平均顆粒大小并且如例如描述于由日經(jīng)技術(shù)圖書 株式會(huì)社（Nikkei Gijutsu Tosho Co.Ltd.，），1985年出版、由日本粉體工程協(xié)會(huì)（The Society of Powder Technology)和日本粉體工業(yè)技術(shù)協(xié)會(huì)（The Association of Powder Method Industry and Engineering)編輯的"粉末特征示例的修正和擴(kuò)大版本（Kaitei Zoho Funtai Bussei Zusetsu)(修訂增補(bǔ)版），帶插圖的粉末的物理性質(zhì)（Physical Properties of Powder with Illustrations)"的第88 頁(yè)中，它使用公式{Σ(η03)/Ση}1/3 進(jìn)行計(jì)算，其中D是顆粒直徑，η是各自具有顆粒直徑D的顆粒的數(shù)目，并且Σ η是顆粒的總 數(shù)。術(shù)語(yǔ)"D5(l"意指當(dāng)累積顆粒大小分布為50%時(shí)的顆粒大?。ㄆ骄w粒大?。?。平均顆粒 大小可使用干法激光衍射方法來(lái)測(cè)量。例如，可以從通過(guò)將激光照射至由壓縮空氣噴射出 的粉末樣品而獲得的衍射強(qiáng)度來(lái)確定體積平均顆粒大小，如使用"Mastersizer 3000"（商 品名；英國(guó)馬爾文儀器有限公司（Malvern)的產(chǎn)品）或"HEL0S"（商品名；德國(guó)新帕泰克有 限公司（Sympatec)的產(chǎn)品）的方法中。
[0017] 羥烷基烷基纖維素具有的松散體積密度優(yōu)選為0. 05至0. 5g/mL，更優(yōu)選0. 1至 0. 4g/mL，仍然更優(yōu)選0. 1至0. 3g/mL。當(dāng)松散體積密度小于0. 05g/mL時(shí)，當(dāng)所述輕烷基烷基 纖維素被片劑包含時(shí)，與藥物的可混合性或流動(dòng)性可能被降低。當(dāng)松散體積密度大于〇. 5g/ mL時(shí)，可成形性可能劣化。
[0018] 術(shù)語(yǔ)"松散體積密度"意指處于松散填充狀態(tài)的體積密度并且通過(guò)以下方式來(lái)確 定：