包含由不連續(xù)相及連續(xù)相構(gòu)成的凝集單元的微粒劑型的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及可不用水服用，且經(jīng)口給藥時(shí)在口腔內(nèi)會(huì)迅速溶解的微粒劑型。更具 體而言，涉及包含凝集單元的微粒劑型，在所述凝集單元中，將由具有苦味的主成分構(gòu)成的 第一成分作為不連續(xù)相，并將由糖或糖醇類構(gòu)成的第二成分作為連續(xù)相，從而能夠遮蔽苦 味。本發(fā)明的微粒劑型除了遮蔽苦味以外，還具有經(jīng)口給藥時(shí)口腔內(nèi)無(wú)異物感及殘留感，且 在口腔內(nèi)會(huì)迅速崩解及溶解的特性。
【背景技術(shù)】
[0002] 作為能夠?qū)﹄y以口服常規(guī)的片劑或膠囊劑的患者（例如老年患者或有吞咽障礙 的患者）給藥的代替給藥劑型，有口腔速崩片（ODT)、口腔崩解膜劑（ODF)或口腔快速崩散 劑。
[0003] 另一方面，這種特殊劑型的情況下，在應(yīng)用特定的有效成分時(shí)，會(huì)受到起因于各個(gè) 劑型所有的固有屬性的各種限制。例如，在口腔速崩膜劑的情況下，存在各種問(wèn)題，如可搭 載的有效成分量受到限制，在搭載具有苦味的藥物時(shí)難以采取合適的苦味遮蔽技術(shù)等，在 口腔速崩片的情況下，也同樣存在難以應(yīng)用于具有苦味的藥物這一限制。同樣，在散劑的情 況下，如果散劑中包含的有效成分量增加，由于一次的容量過(guò)多而會(huì)出現(xiàn)給藥困難，而且， 如果對(duì)具有苦味的藥物采用苦味遮蔽的其它方法，例如采用與環(huán)狀糊精的包合物等時(shí)，由 于生產(chǎn)成本高漲，并不能說(shuō)是適合在實(shí)際生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)用的產(chǎn)業(yè)上的解決方法。
[0004] 尤其是，在ODT或ODF的情況下，已知過(guò)去的各種苦味遮蔽技術(shù)，但在散劑的情況 下，現(xiàn)狀卻是：只是一直嘗試著想要借用常規(guī)的苦味遮蔽技術(shù)，在至今為止將具有苦味的藥 物制成散劑時(shí)，尚未研制出專用于散劑的苦味遮蔽方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題
[0006] 因此，本發(fā)明的課題是提供在將具有苦味的藥物制成散劑時(shí)，工藝比較簡(jiǎn)單并且 可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)異的苦味遮蔽效果的技術(shù)手段，以及提供在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間非常短且在口 腔內(nèi)無(wú)異物感和殘留感的新散劑劑型（由于是此前沒有的劑型，因而在本說(shuō)明書中稱其為 "微粒劑型"）。
[0007] 解決問(wèn)題的方法
[0008] 為了解決上述問(wèn)題，根據(jù)本發(fā)明，提供如下技術(shù)手段。
[0009] 即，本發(fā)明提供一種藥劑學(xué)組合物，其特征在于，在包括（a)由包含第一成分的不 連續(xù)相及包含第二成分的連續(xù)相構(gòu)成的凝集單元以及（b)藥劑學(xué)容許的賦形劑，且在口腔 內(nèi)可以迅速溶解的藥劑學(xué)組合物中，上述第一成分是顯示藥理學(xué)活性的有效成分，上述第 二成分是糖或糖醇。
[0010] 而且，提供一種藥劑學(xué)組合物，其特征在于，在上述藥劑學(xué)組合物中，第二成分是 從由木糖醇、甘露醇、異麥芽酮糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、精制白糖、乳糖、肌醇、赤蘚糖醇、 結(jié)晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇及麥芽三糖醇構(gòu)成的組中選出 的。
[0011] 而且，提供一種藥劑學(xué)組合物，其特征在于，在上述藥劑學(xué)組合物中，上述藥劑學(xué) 組合物還包括高甜味劑。
[0012] 而且，提供一種藥劑學(xué)組合物，其特征在于，在上述藥劑學(xué)組合物中，上述高甜味 劑存在于連續(xù)相中。
[0013] 而且，提供一種藥劑學(xué)組合物，其特征在于，在上述藥劑學(xué)組合物中，上述高甜味 劑是從由蔗糖、右旋糖（dextrose)、果糖、葡萄糖（glucose)、液狀葡萄糖、麥芽糖糖精、甜 蜜素（cyclamate)、阿斯巴甜（aspartame)、乙?；前匪徕洠╝cesulfame K)、三氯鹿糖、阿力 甜（Alitame)及紐甜（neotame)構(gòu)成的組中選出的。
[0014] 而且，提供一種制造方法，其特征在于，作為制造上述藥劑學(xué)組合物的方法，包括 如下步驟：(a)將第二成分的全部或一部分溶解于溶劑中的步驟、（b)使第一成分分散于上 述溶劑中而得到分散液的步驟、（c)將上述溶液干燥而得到凝集單元的步驟。
[0015] 而且，提供一種制造方法，其特征在于，在上述制造方法中，在得到凝集單元時(shí)不 使用結(jié)合劑。
[0016] 而且，提供一種制造方法，其特征在于，在上述制造方法中，上述步驟（a)將第二 成分及高甜味劑一起溶解于溶劑中。
[0017] 發(fā)明效果
[0018] 根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種和現(xiàn)有的常規(guī)散劑及顆粒劑不同，經(jīng)口給藥時(shí)在口腔 內(nèi)迅速崩解的經(jīng)口給藥用微粒劑型，對(duì)有苦味藥物的苦味具有良好的遮蔽效果，并且在給 藥后在口腔內(nèi)不會(huì)有異物感及殘留感。
【附圖說(shuō)明】
[0019] 圖1是示出苦味遮蔽效果的評(píng)價(jià)結(jié)果的圖。
[0020] 圖2是示出異物感的評(píng)價(jià)效果的圖。
[0021] 圖3是示出殘留感的評(píng)價(jià)效果的圖。
[0022] 圖4是示出口腔內(nèi)的溶解時(shí)間的評(píng)價(jià)效果的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 本發(fā)明的定義如下所示。
[0024] 本發(fā)明的"微粒劑型"是對(duì)大韓藥典（韓國(guó)藥局方）規(guī)定的散劑、細(xì)粒劑及顆粒劑 的通稱，但是本發(fā)明并不限于此，也指微細(xì)粒子狀或一般粒子狀的劑型。
[0025] 特別地，本發(fā)明的微粒劑型是指不使用在用過(guò)去的常規(guī)干法、濕法進(jìn)行造粒的過(guò) 程中所使用的結(jié)合劑，且通過(guò)采用特殊的制造方法，由連續(xù)相及不連續(xù)相構(gòu)成的凝集單元 的集合體。
[0026] 本發(fā)明的"凝集單元"，是指由有效成分與藥劑學(xué)容許的賦形劑或添加劑通過(guò)物理 結(jié)合而凝集并接觸的狀態(tài)。
[0027] 本發(fā)明的"不連續(xù)相"，是表示作為構(gòu)成凝集單元的一個(gè)要素的第一成分在凝集單 元中存在的樣子，是指在凝集單元中被第二成分整體包圍而獨(dú)立存在的形態(tài)。
[0028] 本發(fā)明的"連續(xù)相"，是表示作為構(gòu)成凝集單元的另一個(gè)要素的第二成分在凝集單 元中存在的樣子，是指在凝集單元中使第一成分作為不連續(xù)相而存在的形態(tài)。
[0029] 本發(fā)明的"藥物"，是指本發(fā)明的劑型中可能含有，表現(xiàn)出藥理學(xué)活性的有效成分， 包括具有苦味的藥物。本發(fā)明是一種以劑型本身為特征的發(fā)明，由于只要有效成分能包含 在該劑型中作為基本前提，因此，不限制這樣的有效成分。但是，作為本發(fā)明可能含有的有 效成分，可以列舉如：西地那非、他達(dá)那非、烏地那非、多奈哌齊、格列美脲、右旋布洛芬、醋 氨酚、匹伐他汀、瑞巴匹特、阿奇霉素、去氨加壓素、普侖司特、鹽酸偽麻黃堿、鹽酸雷尼替 丁、鹽酸左西替利嗪片等，也包括上述化合物的藥劑學(xué)容許的鹽。
[0030] 本發(fā)明的"糖或糖醇"，是構(gòu)成第二成分的要素，是在口腔內(nèi)給藥時(shí)會(huì)迅速溶解，經(jīng) 過(guò)本發(fā)明的制造工藝而構(gòu)成連續(xù)相的擔(dān)體。作為具體例子，沒有特別限制，可以列舉如：木 糖醇、甘露醇、異麥芽酮糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、精制白糖、乳糖、肌醇、赤蘚糖醇、結(jié)晶果 糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇及麥芽三糖醇等藥劑學(xué)容許的糖或糖醇 以及它們的混合物。
[0031] 本說(shuō)明書中的"異物感"，是指在口腔中放入藥物后，服用的患者將所放入的藥物 識(shí)別為異物，由此引起不愉快的食感，例如，包括沙子那樣的粗糙的食感、對(duì)口腔黏膜和舌 刺激的食感，或者粘液性物質(zhì)那樣的黏糊糊的食感。
[0032] 本說(shuō)明書的"殘留感"，是指劑型給藥后經(jīng)過(guò)相當(dāng)?shù)臅r(shí)間，例如，經(jīng)口給藥后經(jīng)過(guò)大 約20秒，盡管包含有效成分的劑型溶解并被吸收，但劑型或一部分劑型仍殘留在口腔中的 感覺，或劑型的味道及食感未從口腔中除去而與劑型服用的痕跡相關(guān)的感覺留在口腔中， 雖不至于產(chǎn)生異物感的感覺，但根據(jù)患者的不同，產(chǎn)生引起不快的食感。
[0033] 有這種殘留感的情況下，有時(shí)患者會(huì)進(jìn)一步產(chǎn)生喝水和飲料的需求，這時(shí)，不用水 即可服用的這一制劑的特性無(wú)法發(fā)揮，因此，為了提高制劑的品質(zhì)，殘留感是必然應(yīng)和異物 感一同考慮的要素。
[0034] 以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
[0035] 以散劑或顆粒劑的形式制造有效成分并給藥時(shí)，存在如口腔內(nèi)有殘留感或異物 感、苦味遮蔽等各種各樣的制約事項(xiàng)。其中，關(guān)于苦味遮蔽的方法，傳統(tǒng)方法是使劑型包含 通常的甜味劑，但根據(jù)藥物不同，僅依靠甜味劑并不能有效地遮蔽苦味。因此，作為可以遮 蔽苦味的手段，可考慮使用用于改變有效成分的PH而調(diào)整溶解度的堿化劑，使用包合物， 或利用高分子對(duì)有效成分進(jìn)行被覆等，但用這些方法，容易損害提供良好的散劑所不可或 缺的特性，即，口腔內(nèi)無(wú)殘留感或異物感、以及在口腔內(nèi)會(huì)迅速溶解的特性。另一方面，在本 發(fā)明的微粒劑型的情況下，由于停留在口腔的滯留時(shí)間短至數(shù)秒，長(zhǎng)也不到約20~30秒， 劑型能在這樣短的時(shí)間之內(nèi)瞬時(shí)溶解并移動(dòng)到胃腸道，因此，本發(fā)明著眼于如果提供一種 使停留在口腔期間不顯苦味的遮蔽手段，則患者就不會(huì)感覺到苦味這一點(diǎn)，由此完成了本 發(fā)明。
[0036] 也就是說(shuō)，本發(fā)明不同于想要使用化學(xué)手段遮蔽有效成分的苦味這種一直以來(lái)的 嘗試，本發(fā)明的特征在于，通過(guò)調(diào)節(jié)構(gòu)成劑型的凝集單元的內(nèi)部構(gòu)造來(lái)進(jìn)行苦味遮蔽這一 點(diǎn)。
[0037] 更具體而言，本發(fā)明的凝集單元由有效成分（第一成分）和藥劑學(xué)容許的賦形劑 (第二成分），即、由糖或糖醇構(gòu)成，也可以含有制劑學(xué)通常可添加的其它添加劑。在本發(fā)明 的凝集單元中，上述第一成分必須作為不連續(xù)相存在，上述第二成分必須作為連續(xù)相存在。 即，上述第二成分以包圍第一成分的形式存在，這種情況下，第一成分在構(gòu)成獨(dú)立的不連續(xù) 相的同時(shí)，也被第二成分包圍。此外，優(yōu)選第一成分均勾地分布在第二成分中。推測(cè)：當(dāng)將包 含這種凝集單元的本發(fā)明的散劑給患者服用時(shí)，構(gòu)成不連續(xù)相的第一成分所具有的苦味， 由于構(gòu)成連續(xù)相的第二成分在口腔內(nèi)溶解，感知苦味的速度瞬間延遲，與此同時(shí)，通過(guò)具有 甜味的第二成分和具有苦味的第一成分大致同時(shí)刺激味蕾的微細(xì)胞，患者感覺不到苦味。
[0038] 特別地，在不像本發(fā)明這樣將凝集單元的形態(tài)區(qū)分為不連續(xù)相和連續(xù)相，而制成 通常的顆粒時(shí)，從沒有顯現(xiàn)苦味遮蔽效果這一點(diǎn)上看，可認(rèn)為，通過(guò)采用本發(fā)明的凝集單元 的內(nèi)部構(gòu)造來(lái)發(fā)揮苦味遮蔽效果是一種非常特殊的現(xiàn)象。
[0039] 另一方面，像這樣，為了將凝集單元制成由不連續(xù)相和連續(xù)相構(gòu)成，需要在將第二 成分溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲泻螅沟谝怀煞址稚⒂谠撊芤褐?。這種情況下，作為溶劑，可以使 用：水，包括從由具有1~4個(gè)碳原子的直鏈、側(cè)鏈或環(huán)狀醇以及具有3~6個(gè)碳原子的直 鏈、側(cè)鏈或環(huán)狀酮構(gòu)成的組中選出的至少一個(gè)有機(jī)溶液的溶劑，或者它們的混合溶液。在最 優(yōu)選的一實(shí)施方式中，上述溶劑是水。在將上述第一成分分散后，通過(guò)對(duì)分散液進(jìn)行干燥， 可以得到包含本發(fā)明的凝集單元的組合物，作為這種情況下的干燥方式，可以采用溶劑蒸 發(fā)法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等，只要凝集單元的內(nèi)部構(gòu)造可以由連續(xù)相及不連續(xù)相構(gòu) 成，可以采用任何干燥方式。根據(jù)需要，通過(guò)將這樣干燥后的組合物粉碎、過(guò)篩等，使其成為 適合給藥的大小，而且，與藥劑學(xué)容許的賦形劑或添加劑后混合，可以得到本發(fā)明的微粒制 劑。
[0040] 而且，本發(fā)明中，上述凝集單元也可以含有高甜味劑，例如，從由蔗糖、右旋糖 (Dextrose)、果糖、葡