一種葉酸拮抗劑的解毒劑亞葉酸鈣組合物顆粒劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種葉酸拮抗劑的解毒劑亞葉酸鈣組合物顆粒 劑。
【背景技術】
[0002] 亞葉酸鈣對甲氨蝶呤（MTX)具有解毒作用。MTX為葉酸拮抗劑，MTX的抗腫瘤作 用機理在于其結構類似于葉酸，可抑制二氫葉酸還原酶的活性，造成細胞四氫葉酸（FH4)缺 乏，從而影響嘌呤及嘧啶類核苷酸合成，抑制腫瘤細胞生長。MTX抑制腫瘤細胞生長的同時 亦使得正常細胞尤其是生長較快的細胞內FH4缺乏，而產(chǎn)生較大的毒性作用。因此MTX的 抗腫瘤作用不僅取決于其對腫瘤細胞的抑制，機體對MTX的耐受性亦影響其最終結果。CF 是葉酸還原型的甲?；苌?，系葉酸在體內的活化形式，可為細胞直接提供FH4,而不需 要二氫葉酸還原酶的作用，從而CF可以明顯拮抗MTX的毒性作用。
[0003] 亞葉酸鈣能增強5-氟尿嘧啶（5-FU)的抗腫瘤活性。5-FU能在體內轉變?yōu)榉?氧核苷酸（FdUMP)，抑制胸苷酸合成酶（TS)，進而抑制DNA的合成。FdUMP與TS的結合需 甲酰四氫葉酸（CH2FH4)的參與，在細胞內形成TS-CH2FH4-FdUMP三元復合物。但生理濃度 CH2FH4形成的三元復合物容易分離。提供大劑量的CF后可使細胞內CH2FH4達到高濃度， 使TS-CH2FH4-FdUMP三元復合物結合緊密、穩(wěn)定，從而增強了 5-FU的抗腫瘤活性。
[0004] 亞葉酸鈣在水中的溶解度不太理想，實踐中發(fā)現(xiàn)亞葉酸鈣在水溫低于30°C時不易 溶解，溶解不好會造成含量降低，對溫度、PH值、氧氣等因素敏感，導致有關物質增加，不穩(wěn) 定，遇光易分解，儲存期穩(wěn)定性差，使其制劑應用和臨床應用都受到一定限制，且增加了制 劑成本。雖然亞葉酸鈣降低了抗腫瘤藥物MTX的毒性作用，但是它的毒性作用仍不容忽視。 現(xiàn)有技術都是通過改變制劑的輔料和制備方法來解決其水溶性及穩(wěn)定性等問題，必須依賴 特定的處方及工藝來達到其穩(wěn)定效果，使制劑的制備及輔料的選擇帶來一定的局限性。
[0005] 本發(fā)明人從亞葉酸鈣固體化學物質存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗制備出了 一種新的亞葉酸鈣晶體化合物。本發(fā)明所提供的亞葉酸鈣晶型化合物較現(xiàn)有技術相比穩(wěn)定 性好，在水中的溶解性、流動性較現(xiàn)有技術相比得到明顯的改善，解決了現(xiàn)有技術中亞葉酸 f丐水溶性差、穩(wěn)定性不好、有關物質含量尚的問題，為制劑的制備提供了方便，也大大提尚 了藥效，利用該新晶型化合物制得的顆粒劑穩(wěn)定性好，生物利用度高，非常適于臨床應用。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種葉酸拮抗劑的解毒劑亞葉酸鈣組合物顆粒劑。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術方案為： 本發(fā)明涉及一種葉酸拮抗劑的解毒劑亞葉酸鈣組合物顆粒劑，所述的組合物由亞葉酸 鈣、甘露醇、磺基丁二酸二辛酯鈉、三氯蔗糖、95%乙醇制成；所述的亞葉酸鈣為晶體，使用 Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術方案為：以重量份計，所述組合物由2. 5重量份的亞葉酸 鈣、20-24重量份的甘露醇、2. 5-3. 5重量份的磺基丁二酸二辛酯鈉、0. 5-0. 7重量份的三氯 蔗糖、4-5重量份的95%乙醇制成。
[0009] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術方案為：以重量份計，所述組合物由2. 5重量份的亞葉酸 鈣、22重量份的甘露醇、3重量份的磺基丁二酸二辛酯鈉、0. 6重量份的三氯蔗糖、4. 5重量 份的95%乙醇制成。
[0010] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術方案為，所述的組合物顆粒劑的制備方法包括以下步驟： (1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將亞葉酸鈣粉碎過100目篩； (3) 混合制粒：將亞葉酸鈣、甘露醇、磺基丁二酸二辛酯鈉、三氯蔗糖加到濕法混合制粒 機中，開啟攪拌電機干混10分鐘；加入備好的95%乙醇濕混切割，用16目篩制軟材； (4) 干燥過篩：將制粒所得的濕顆粒均勻分攤在烘箱的烘盤上，設置溫度60-65°C，干 燥總時間為2. 5-3. 0小時，干燥后將物料過篩16-30目； (6) 混合：將過篩后顆粒投入三維運動混合機，設置預混合速度10轉/分鐘、混合時間 5分鐘； (7) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行分裝。
[0011] 本發(fā)明的第四優(yōu)選技術方案為，所述的亞葉酸鈣的晶體的制備方法包括以下步 驟： 將亞葉酸鈣溶解于35°C體積為亞葉酸鈣重量的6倍的水、二甲亞砜的混合溶劑中，水 與二甲亞砜的體積比為5:1. 5 ;先以40毫升/分鐘的速度加入體積為亞葉酸鈣重量的9倍 的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2:2,邊加邊攪拌，控制溫度35°C，養(yǎng)晶3 小時；然后再以20毫升/分鐘的速度加入體積總量為亞葉酸鈣重量的7倍的異丙醇，養(yǎng)晶 1小時后，以l〇°C/小時的速度降溫至_5°C，然后保持攪拌速度90轉/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶 3小時；過濾，洗滌，減壓干燥得到亞葉酸鈣晶體化合物。
[0012] 固體化學藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質的多晶型狀態(tài)，物質的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質異晶"現(xiàn)象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性 質可能是不同的。對于理化性質不同的"同質異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0013] 本發(fā)明人從亞葉酸鈣固體化學物質存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗制備出了 一種新的亞葉酸鈣晶體化合物。本發(fā)明所提供的亞葉酸鈣晶型化合物較現(xiàn)有技術相比穩(wěn)定 性好，在水中的溶解性、流動性較現(xiàn)有技術相比得到明顯的改善，解決了現(xiàn)有技術中亞葉酸 f丐水溶性差、穩(wěn)定性不好、有關物質含量尚的問題，為制劑的制備提供了方便，也大大提尚 了藥效，利用該新晶型化合物制得的顆粒劑穩(wěn)定性好，生物利用度高，非常適于臨床應用。
【附圖說明】
[0014] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的亞葉酸鈣晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0015] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內容。
[0016] 實施例1:亞葉酸鈣晶體的制備 將亞葉酸鈣溶解于35°C體積為亞葉酸鈣重量的6倍的水、二甲亞砜的混合溶劑中，水 與二甲亞砜的體積比為5:1. 5 ;先以40毫升/分鐘的速度加入體積為亞葉酸鈣重量的9倍 的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2:2,邊加邊攪拌，控制溫度35°C，養(yǎng)晶3 小時；然后再以20毫升/分鐘的速度加入體積總量為亞葉酸鈣重量的7倍的異丙醇，養(yǎng)晶 1小時后，以l〇°C/小時的速度降溫至_5°C，然后保持攪拌速度90轉/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶 3小時；過濾，洗滌，減壓干燥得到亞葉酸鈣晶體化合物。
[0017] 制備的亞葉酸鈣晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所 不。