放射性藥物產(chǎn)品的制作方法
【專利說(shuō)明】放射性藥物產(chǎn)品
[0001] 本申請(qǐng)是以下申請(qǐng)的分案申請(qǐng)：申請(qǐng)日：2007年6月21日；【申請(qǐng)?zhí)枴?200780023242. 0(PCT/GB2007/002302);發(fā)明名稱："放射性藥物產(chǎn)品"。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及改進(jìn)的在密閉容器中的放射性藥物組合物，其中該容器封閉物具有 ETFE(乙烯-四氟乙烯共聚物）涂層。
[0003] 發(fā)曰月背景
[0004] 在密閉容器中提供放射性藥物組合物是已知的，該容器安裝有藥物級(jí)封閉物，由 此允許從該容器取出一個(gè)或更多個(gè)劑量用于病人給藥。
[0005] 多種藥物級(jí)封閉物是市場(chǎng)上可購(gòu)得的，其以多種材料、形狀和尺寸以及包括 一定范圍的材料的任選的涂層形式存在[Hencken&Petersen，Pharm. Ind. , 65 (9a)， 966-976 (2003)]。因此，選擇具有最佳特性的特定封閉物種類或型式用于給定的產(chǎn)品類型 不是直截了當(dāng)?shù)摹?br>[0006] US6162648提供了一種用于放射性藥物用途的放射性同位素mIn的提純方法。 US6162648教導(dǎo)了（第2欄）當(dāng)當(dāng)封閉物密封的小瓶用于 mIn時(shí)，在朝向溶液的表面上涂 覆有PTFE(聚四氟乙烯）的橡膠塞是有益的。所述涂層據(jù)說(shuō)用來(lái)防止來(lái)自塞子的橡膠雜質(zhì) 滲漏進(jìn)入放射性溶液。US6162648的優(yōu)選塞子由乙烯基丁基橡膠制成并具有涂層，優(yōu)選為 Teflon?商標(biāo)的 PTFE。
[0007] W02006/026603公開(kāi)了用于放射性同位素發(fā)生器，特別是用于發(fā)射正電子的放射 性同位素 S2Rb的放射性藥物發(fā)生器的改進(jìn)容器，其描述了改進(jìn)的波紋塞密封物，它由抗或 耐福射的材料制成，并且能夠經(jīng)得起壓力而不會(huì)膨脹。對(duì)一定范圍內(nèi)的涂覆或未涂覆塞子 的材料進(jìn)行了研究以達(dá)到適配性，特別是關(guān)于對(duì)與該發(fā)生器工作壽命期間普遍存在的那些 輻射劑量相當(dāng)?shù)妮椛鋭┝康目剐浴ＨN未涂覆彈性體塞子材料被認(rèn)為是優(yōu)選的：4588/40 異戊二稀/氯丁基；6720溴丁基和140/0氯丁基。最優(yōu)選的塞子材料據(jù)說(shuō)是4588/40異戊 二烯/氯丁基。
[0008] DaikySeiko 關(guān)于其Flurotec?涂覆的塞子（D21 配方）（其中 Flurotec ?是 Daikyo 的商標(biāo)ETFE)的技術(shù)信息表列出了層壓氟樹(shù)脂薄膜封閉物的各種優(yōu)點(diǎn)：
[0009] (i)有效的藥物-封閉物相互作用的屏蔽物，防止藥品變質(zhì)并因此提高穩(wěn)定性、保 持效力和延長(zhǎng)儲(chǔ)藏期限，在非常低和非常高的PH值下可用于藥物包裝；
[0010] (ii)除去了橡膠塞的內(nèi)生顆粒；
[0011] (iii)極好的對(duì)藥物封閉物吸附性的抗性，因此適合于低劑量和低容量填充藥 物；
[0012] (iv)層合的涂層提供了極好的光滑度，消除了在批量生產(chǎn)期間的封閉物粘附或凝 聚問(wèn)題并且消除了對(duì)硅樹(shù)脂處理封閉物的需要。
[0013] DaikyoSeiko商品目錄建議該封閉物可用于冷凍干燥制劑、粉末制劑、液體制劑和 輸液制劑。該目錄規(guī)定該封閉物不應(yīng)被暴露于直射陽(yáng)光或強(qiáng)紫外線下，并且是未消毒供給 的（即藥物應(yīng)用時(shí)必須在使用前消毒）。技術(shù)信息表和商品目錄兩者對(duì)于放射性藥物應(yīng)用 和/或該封閉物是否抗放射性的（即可抵擋放射劑量）都沒(méi)有記載。
[0014] 本發(fā)明
[0015] 本發(fā)明提供改進(jìn)在于密閉容器中的放射性藥品容器組合物，其中該容器封閉物具 有ETFE(乙烯-四氟乙烯共聚物）涂層。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)從可利用的多種藥物級(jí)封閉物中所選擇 出的用于制備放射性藥物的這些封閉物具有特別的優(yōu)點(diǎn)。
[0016] 放射性藥物典型地以非常低（通常為微摩爾、納摩爾或更低）的化學(xué)濃度存在。因 此化學(xué)含量甚至比最低的藥物配方都低得多。因此，甚至來(lái)自該封閉物的低水平滲漏雜質(zhì) (例如金屬離子或有機(jī)物）對(duì)于放射化學(xué)純度可具有顯著的影響。出現(xiàn)這個(gè)可能是由于例 如滲漏的非放射性金屬離子從放射性金屬絡(luò)合物中置換出放射性金屬并因此增大了游離 放射性金屬雜質(zhì)的含量。然后通過(guò)例如經(jīng)氧化還原反應(yīng)或經(jīng)過(guò)與其它可利用的配合體的絡(luò) 合作用，該游離的放射性金屬可產(chǎn)生更多的放射性雜質(zhì)。類似地，由于存在的放射性藥物的 化學(xué)濃度非常低，涌入頂部空間氣體中的微量水平的氧可具有不合比例的巨大影響。本發(fā) 明的具有ETFE涂覆封閉物的密封容器已經(jīng)顯示出其特別適用于放射性藥品。本發(fā)明還顯 示本發(fā)明的容器對(duì)用于制備放射性藥品的試劑盒（特別是具有冷凍干燥前體的那些）也是 有益的。
[0017] 本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明
[0018] 第一方面，本發(fā)明提供了一種顯像劑產(chǎn)品，其包括在密封容器內(nèi)提供的放射性藥 物組合物，其中：
[0019] (i)所述放射性藥物組合物包括適用于醫(yī)學(xué)成像的被提供在生物相容性載體中的 放射性同位素，所述的藥物組合物呈適用于哺乳動(dòng)物給藥的形式；
[0020] (ii)給所述密封容器配置了適合于采用皮下針進(jìn)行刺穿同時(shí)保持密封完整性的 封閉物，并且在所述封閉物與所述容器內(nèi)容物接觸的那些表面上涂覆了含有乙烯-四氟乙 烯共聚物（ETFE)或其改型的涂層。
[0021] 術(shù)語(yǔ)"放射性藥物"具有其常規(guī)含義，即適用于哺乳動(dòng)物特別是人體給藥形式的放 射性藥物或混合物。放射性藥物被用于診斷成像或放射治療。本發(fā)明放射性藥物優(yōu)選被用 于診斷成像。
[0022] 本發(fā)明的密封容器是適用于放射性藥物的儲(chǔ)藏和運(yùn)送同時(shí)保持無(wú)菌完整性的藥 物級(jí)容器。這樣的容器可包含放射性藥物組合物的一個(gè)或多個(gè)病人劑量。優(yōu)選的多劑量容 器包括含有幾個(gè)病人劑量的單體積小瓶（例如體積為10-30cm 3)，從而在制劑使用壽命期 間以各種時(shí)間間隔可將單個(gè)病人劑量由此抽入臨床級(jí)注射器以便適合臨床情形。一種優(yōu)選 的該容器是藥物級(jí)小瓶，該小瓶由藥物級(jí)材料適當(dāng)?shù)刂圃欤ǔＳ刹ＡЩ蛩芰?，?yōu)選玻璃制 成。如本領(lǐng)域已知的，容器的玻璃可任選地被涂層以禁止從玻璃滲漏。該涂層優(yōu)選為二氧 化娃（Si0 2)。由SchottGlaswerkAG及其它供應(yīng)商可在市場(chǎng)上購(gòu)得涂覆有高純度二氧化娃 的藥物級(jí)玻璃小瓶。
[0023] 本發(fā)明的放射性藥物組合物呈適用于給藥哺乳動(dòng)物特別是人的無(wú)菌形式。因此該 組合物是在無(wú)菌生產(chǎn)條件下制備的以產(chǎn)生所需的無(wú)菌產(chǎn)品。也可以在非無(wú)菌條件下制備該 放射性藥物組合物，隨后采用例如Y輻照、高壓滅菌、干熱或化學(xué)處理(例如氧化乙烯）來(lái) 進(jìn)行最后消毒。雖然在常規(guī)制藥實(shí)踐中采用高壓熱滅菌，但是優(yōu)選采用Y輻照來(lái)消毒本發(fā) 明的封閉物，這是因?yàn)楦邏簻缇谠摲忾]物內(nèi)留下微量殘余濕氣，而某些放射性藥物對(duì)于 濕氣是敏感的。My〇View?rmTC-替曲膦）是一個(gè)重要的例子，其中抑制該封閉物的含濕量 是極其優(yōu)選的。
[0024]密封容器中放射性藥物組合物之上的頂部空間氣體適宜地是化學(xué)上惰性的氣體。 如本領(lǐng)域已知的，術(shù)語(yǔ)"化學(xué)上惰性的氣體"是指將在化學(xué)過(guò)程中使用以提供"惰性氣氛"的 氣體。這樣的氣體不發(fā)生容易進(jìn)行的氧化或還原反應(yīng)（例如分別為氧和氫），或與有機(jī)化合 物（例如氯）的其它化學(xué)反應(yīng)，并因此即使是在與該氣體接觸的經(jīng)許多小時(shí)或甚至許多星 期的長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)藏中，也與多種合成化合物相容而沒(méi)有與該合成化合物反應(yīng)。合適的該氣體 包括氮?dú)饣蚨栊詺怏w例如氦氣或氬氣。優(yōu)選該化學(xué)上惰性氣體是氮?dú)饣驓鍤狻Ｔ谑袌?chǎng)上可 購(gòu)得藥物級(jí)化學(xué)上惰性氣體。
[0025]本發(fā)明的放射性藥物的"適用于醫(yī)學(xué)成像的放射性同位素"可以以各種化學(xué)形式 存在。一種可能性是該放射性同位素是溶解于生物相容性載體中的離子形式。它的例子是 如氯化亞鉈、檸檬酸鎵67Ga或1231_碘化物。作為放射性金屬的放射性同位素的形式也 可以以作為配體金屬絡(luò)合物的共價(jià)形式存在，如下所述。放射性藥物還可包括用放射性同 位素標(biāo)記的生物靶分子。術(shù)語(yǔ)"用...標(biāo)記"是指官能團(tuán)包括該放射性同位素或附有該放射 性同位素作為附加物質(zhì)。當(dāng)官能團(tuán)包括該放射性同位素時(shí)，這意味著該放射性同位素形成 化學(xué)結(jié)構(gòu)一部分，并且是以顯著高于所述同位素的天然豐度水平的水平存在的放射性同位 素。該提高的或富集的同位素水平，適宜地是所討論同位素的天然豐度水平的至少5倍、優(yōu) 選為至少10倍、最優(yōu)選為至少20倍、并且理想地是至少50倍，或以其中所討論同位素的富 集水平為90-100%的水平存在。該官能團(tuán)的例子包括具有提高的 nC水平的CH3基團(tuán)，以及 具有提高的1SF水平的氟烷基，所以顯像的放射性同位素是在化學(xué)結(jié)構(gòu)中同位素標(biāo)記的 nC 或1SF原子。放射性同位素3H和14C不適合于放射性藥物顯像。
[0026] 術(shù)語(yǔ)"生物靶向部分"是指3-100聚體的肽或肽類似物，其可以是線性肽或環(huán)肽或 其組合；單克隆抗體或其片段；或酶作用物或抑制劑；合成的受體結(jié)合化合物；寡核苷酸或 寡-DNA或寡-RNA片段。生物靶向部分可以是合成或天然來(lái)源的，但是優(yōu)選合成來(lái)源的。優(yōu) 選的生物靶向部分是3-20聚體的肽，其可以是合成或天然來(lái)源，但優(yōu)選合成來(lái)源的。術(shù)語(yǔ) "環(huán)肽"是指其中兩個(gè)端部氨基酸通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合在一起的5-15個(gè)氨基酸的序列，該共價(jià)鍵 可以是肽鍵或雙硫鍵或合成的非肽鍵例如硫醚鍵、磷酸二酯鍵、二硅氧烷鍵或氨基甲酸酯 鍵。
[0027] 術(shù)語(yǔ)"氨基酸"是指L或D氨基酸、氨基酸類似物或氨基酸模擬物，其可以是天然 存在的或純粹是合成來(lái)源的，并且可以是光學(xué)純的，即單一的對(duì)映體并因此是手性的或?qū)?映體的混合物。優(yōu)選本發(fā)明的氨基酸是旋光純的。術(shù)語(yǔ)"氨基酸模擬物"是指天然存在的 氨基酸合成類似物，其為電子等排物，即被設(shè)計(jì)成模擬天然化合物的立體化學(xué)和電子結(jié)構(gòu)。 該電子等排物是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并且包括（但不限于）酯肽、逆反肽、硫代酰 胺、環(huán)烷烴或 1，5_ 雙取代的四唑[參見(jiàn) M.Goodman，Biopolymers，M，137,（1985)]。
[0028]適用于本發(fā)明的肽包括：
[0029]-生長(zhǎng)激素抑制素、奧曲肽（octreotide)及類似物；
[0030] -結(jié)合到ST受體的肽，其中ST是指由E. coli及其它微生物產(chǎn)生的熱穩(wěn)定毒素；
[0031]-層粘蛋白片段例如 HGSR、PDSGR、IKVAV、LRE 和 KCQAGTFALRGDPQG ;
[0032]-靶向白細(xì)胞積聚位置的N-甲?；模?br>[0033]-血小板因子4 (PF4)及其片段；
[0034]-含 RGD 的肽，例如其可革E1 向血管生成[R. Pasqualini et al.，Nat Biotechnol.， 15(6) ：542-6(1997)] ； [E. Ruoslahti, Kidney Int. ,51(5) ： 1413-7(1997)]；
[0035] _ a 2-抗纖維蛋白溶酶、纖連蛋白或酪蛋白、纖維蛋白原或凝血酶致敏蛋白 的肽片段。a 2-抗纖維蛋白溶酶、纖連蛋白、酪蛋白、纖