一種抗糖尿病的口服藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗糖尿病的口服藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或 其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時(shí)長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、 腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。
[0003] 通常存在兩種糖尿病的公認(rèn)形式。在1型糖尿病或胰島素依賴性糖尿?。↖DDM) 中，患者產(chǎn)生很少或沒有胰島素，調(diào)節(jié)葡萄糖應(yīng)用的激素。在2型糖尿病或非胰島素依賴性 糖尿?。∟IDDM)中，在身體中仍然產(chǎn)生胰島素?；加?型糖尿病的患者在主要胰島素敏感性 組織（其為肌肉、肝臟和脂肪組織）中的刺激葡萄糖和脂質(zhì)代謝中具有對胰島素作用的耐 受性。這些患者通常具有普通水平的胰島素，并可能具有高胰島素血癥（升高的血漿胰島 素水平），因?yàn)樗鼈兺ㄟ^分泌升高量的胰島素補(bǔ)償降低的胰島素效果。胰島素耐受性基本上 不會由降低數(shù)量的胰島素受體導(dǎo)致而是由尚未完全理解的后胰島素受體結(jié)合缺陷導(dǎo)致。該 缺少對胰島素的響應(yīng)能力導(dǎo)致不足夠的攝取的胰島素介導(dǎo)的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和 儲存、和脂肪組織中脂類分解和肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的不充分的胰島素介導(dǎo)的抑制。
[0004] 目前的糖尿病治療藥物，為維持治療效果，多采用l〇〇mg活性物口服劑量，且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用，對患者造成了其他健康傷害，同時(shí)，由于劑量的增大， 也使得藥物成本上升，導(dǎo)致治療成本的提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提出一種抗糖尿病的口服藥物組合物，其通過兩種不同類型活 性物的復(fù)配，在達(dá)到相同的治療效果的前提下，將藥物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0007] -種抗糖尿病的口服藥物組合物，其包括如下組分：
[0008] (l)10-20mg的 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代 _[1，2,5]噻二唑 烷-3-酮鉀鹽
[0009]
[0010] (2)2〇-3〇11^的（11?)-5-(2-(2'，6'-二甲基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-基）色滿-6-基） 異噻唑-3(2H)_酮1-氧化物
[0011]
[0012] (3)200-300mg微晶纖維素，
[0013] (4) 10_25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，和
[0014] (5)l-8mg硬脂酸鎂。
[0015] 所述5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代_[1，2,5]噻二唑烷-3-酮鉀 鹽與（1R)-5-(2-(2'，6'-二甲基-[1，Γ-聯(lián)苯]-3-基）色滿-6-基）異噻唑-3 (2H)-酮 1-氧化物的比例小于1。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 本發(fā)明通過下述實(shí)施例對本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行說明。
[0017] 實(shí)施例1
[0018] 1.5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽
[0019]
[0020] 步驟 1
[0021] 3-羥基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
[0022] 向 1.6g(29.6mmol)甲醇鈉在DMA(30mL)中的混懸液中加入 3.0g(14.7mmol)3， 7-二羥基萘-2-甲酸。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入5. 05g(29. 7mmol)丙基碘，繼 續(xù)攪拌48小時(shí)。將混合物傾入水中，用2NHC1酸化。用乙酸乙酯萃取混合物，用（3X)水 和鹽水（IX)洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥溶液，在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過快速 色譜法用二氯甲烷進(jìn)行純化，洗脫出標(biāo)題化合物，作為黃色油狀物分離出。MS(M-1) :287。
[0023]步驟2
[0024] 3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
[0025]向 1. 5g(5. 21mmol) 3-羥基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯和 1. 08g(7. 81mmol)碳酸 鉀在DMF(15mL)中的混合物中加入0. 98g(5. 73mmol)芐基溴。將混合物于室溫?cái)嚢?8小 時(shí)，然后傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物，用水（3x)和鹽水（lx)洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉 干燥溶液，在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過快速色譜法使用二氯甲烷進(jìn)行純化，洗脫出 標(biāo)題化合物，將其分離為黃色油狀物。
[0026]步驟 3
[0027] 3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸
[0028] 向680mg(1.8mmol)3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯在Et0H(15mL)中的溶液 中加入2.OmL1.ONNaOH，然后將混合物于60°C攪拌3小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將殘余固 體溶于水中。用MTBE洗滌溶液，用INHC1酸化水相。過濾所得沉淀，用水洗滌，在減壓下 干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，mp125-128°.MS(M-1) :335。
[0029] 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-l，l-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽 [0030]按照已知的方法，由3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸制得標(biāo)題化合物，mp 250-255° 。
[0031] ^-NMRCDMSO-de：δ7. 88 (s, 1H),7. 54 (d,J= 9. 04Hz, 1H),7. 13 (s, 1H),7. 12 (d,J =2. 64Hz，1H)，6. 98(dd，J= 9. 04 和 2. 64Hz，1H)，4. 19(s，2H)，3. 98(t，2H)，1. 75(m，2H)， 1. 00 (t，3H).MS(M-1) :335.
[0032]II. (lR)-5-(2-(2'，6' -二甲基-[1，Γ-聯(lián)苯]-3-基）色滿-6-基）異噻 唑-3 (2H)-酮1-氧化物
[0033]
[0034]步驟A:2-(2-(2'，6'_ 二甲基-[1，Γ-聯(lián)苯]-3-基）色滿-6-基）-4,4,5,5_ 四 甲基-1，3, 2-二氧雜硼戊烷.
[0035]
[0036]用 6-溴-2-(2'，6'_ 二甲基-[1，Γ-聯(lián)苯]-3-基）色滿（105mg，0.269mmol)，聯(lián) 硼酸頻哪醇酯（136mg，0.537mmol),乙酸鉀（52.7mg，0.537mmol)和X-Phos聯(lián)苯預(yù)催化劑 (2-二環(huán)己基勝基-2'，4/，6/-三異丙基聯(lián)苯，10.611^，0.0131111]1〇1，31^6111〇16111；[0&1 Co.)裝填密封管。密封該容器，排空并用N(3個(gè)循環(huán)）反填充，然后用干燥的脫氣的環(huán)戊 基-甲基醚（1. 34mL)處理。然后在110°C下加熱該反應(yīng)混合物12h。將該反應(yīng)冷卻至室溫 并在真空下濃縮。通過MPLC采用梯度洗脫使用0-30%EtOAc/己烷純化所得殘余物。合并 需要的級分，濃縮并在真空下干燥以提供產(chǎn)物。
[0037]4MMR(500MHz，CDC13):δ7·