一種吡侖帕奈分散片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吡侖帕奈分散片及其制備方法，所 述的吡侖帕奈分散片可用于治療12歲及12歲以上的部分發(fā)作性癲癇患者。
【背景技術(shù)】
[0002] 癲癇是慢性反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征，以腦神經(jīng)元異常放電引起反復(fù)癇 性發(fā)作為特征。癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，患病率僅次于腦卒中。據(jù)中國(guó)最新流行病 學(xué)資料顯示，國(guó)內(nèi)癲癇的總體患病率為7.0%。，年發(fā)病率為28. 8/10萬，1年內(nèi)有發(fā)作的活 動(dòng)性癲癇患病率為4. 6%。。據(jù)此估計(jì)中國(guó)約有900萬左右的癲癇患者，其中500~600萬是 活動(dòng)性癲癇患者，同時(shí)每年新增加癲癇患者約40萬，在中國(guó)癲癇已經(jīng)成為神經(jīng)科僅次于頭 痛的第二大常見病。
[0003] 吡侖帕奈（Perampanel)，化學(xué)名為3- (2-氰基苯基）-5_ (2-吡啶基）-1_苯 基-1，2-二氫吡啶-2-酮水合物，是一種非競(jìng)爭(zhēng)性的α -氨基3-羥基-5-甲基-4-異惡唑 丙酸型谷氨酸(ΑΜΡΑ)受體拮抗劑，它通過抑制突觸后ΑΜΡΑ受體谷氨酸活性，減少神經(jīng)元過 度興奮。這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)具有該作用機(jī)理的抗癲癇藥物，臨床用于12歲及12歲以上癲 病部分性發(fā)作患者的輔助治療，無論患者是否伴有繼發(fā)性全面發(fā)作。由日本衛(wèi)才（Eisai)研 發(fā)上市，于2012年10月獲美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準(zhǔn)上市，商品名為Fycompa。 該批準(zhǔn)令主要基于3項(xiàng)關(guān)鍵的國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量遞增的3期臨床試 驗(yàn)數(shù)據(jù)，共納入1480例部分發(fā)作患者。這些伴有或無繼發(fā)性全身發(fā)作的部分發(fā)作患者的發(fā) 作頻率顯著減少。
[0004] 目前，吡侖帕奈只有普通膜包衣片在國(guó)外上市，制劑在國(guó)內(nèi)仍無品種上市，且在申 報(bào)品種只有普通片，因?yàn)檫羴雠聊卧纤幾运谢静蝗?，屬于難溶性藥物，因此，制成普 通片影響藥物的崩解及溶出，降低藥物的生物利用度。因此，為填補(bǔ)國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)空白，提高 吡侖帕奈的生物利用度及患者順應(yīng)性，本研究選用高性能崩解劑，采用簡(jiǎn)單可行的濕法制 粒，開發(fā)了分散性能較好的吡侖帕奈分散片。分散片不僅服用方便，投入水中后可迅速崩解 形成均勻的混懸液，分散粒度小于700 μ m，藥物總體表面積增大，吸收加快，生物利用度提 高，特別適合于水溶性小的藥物，并提高患者的順應(yīng)性。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單可行，制備樣品性 質(zhì)穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種吡侖帕奈分散片及其制備方法。主要用于治療12歲及12歲以 上的部分發(fā)作性癲癇患者，本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，制劑質(zhì)量穩(wěn)定可靠。
[0006] 本發(fā)的吡侖帕奈分散片由如下重量百分比的原輔料組成： 吡侖帕奈1-15% 填充劑20-90% 崩解劑10-80% 潤(rùn)滑劑及助流劑1-10% 粘合劑1-10% 矯味劑0-10% 其中所用填充劑為乳糖、甘露醇、磷酸氫鈣、淀粉、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素中的一種 或兩種，優(yōu)選乳糖、甘露醇的一種或兩種。
[0007] 所用崩解劑為交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀 粉鈉、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種，優(yōu)選低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一 種或兩種。
[0008] 所用潤(rùn)滑劑及助流劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、微粉硅膠、滑石粉中的 一種或幾種，優(yōu)選硬脂酸鎂。
[0009] 所用粘合劑為聚維酮、羥丙甲纖維、羥丙基纖維素、淀粉漿、聚乙二醇4000-6000 中的一種或幾種，優(yōu)選聚維酮。
[0010] 所用矯味劑為安賽蜜、阿斯帕坦、糖精鈉、三氯蔗糖中的一種或幾種，優(yōu)選安賽蜜、 阿斯帕坦中的一種或兩種。
[0011] 本發(fā)明所用吡侖帕奈原料藥是經(jīng)過微粉化處理得到的，其粒度分布D90小于 50 μ m，優(yōu)選粒度分布D90小于10 μ m。
[0012] 本發(fā)明的另一目的是提供一種吡侖帕奈分散片的制備方法，其制備方法如下： 1) 將吡侖帕奈微粉化處理，其粒度分布D90小于50 μ m，優(yōu)選小于10 μ m ;輔料分別過 100目篩，備用； 2) 按處方量稱取填充劑、內(nèi)加崩解劑，加入處方量的吡侖帕奈，混合均勻； 3) 加入粘合劑混合制成軟材，用18-30目篩制粒，顆粒于50-8(TC條件下進(jìn)行干燥； 4) 顆粒干燥至水分〈5%時(shí)，20目篩整粒； 5) 計(jì)算收率，加入外加崩解劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑及助流劑，混勻； 6) 取樣檢測(cè)顆粒中吡侖帕奈的含量，折算片重，壓片，即得吡侖帕奈分散片。
[0013] 本發(fā)明吡侖帕奈分散片具有如下特點(diǎn)： 1)本發(fā)明由藥物與崩解劑及優(yōu)良的賦形劑組成，因此，其在2min內(nèi)可迅速崩解分散均 勻，口服后能迅速地崩解成均勻分散的細(xì)微顆粒，有利于藥物溶出吸收。
[0014] 2)服用方便，吡侖帕奈分散片可加水分散后口服，也可將其含于口中吮服或吞服， 服用更為方便。
[0015] 3)吡侖帕奈分散片提高了藥物的穩(wěn)定性，保證了藥物的質(zhì)量，延長(zhǎng)了藥物的儲(chǔ)存 期。樣品經(jīng)長(zhǎng)期及加速試驗(yàn)6個(gè)月，其性狀、分散均勻性、含量及微生物項(xiàng)目均為發(fā)生明顯 變化，復(fù)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 以下通過實(shí)施例形式再對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)就此理解為本 發(fā)明主題范圍僅限于以下實(shí)施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)前提下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù) 知識(shí)和慣用手段做出的相應(yīng)替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0017] 實(shí)施例1 :批侖帕奈分散片，組分如下： 吡侖帕奈 l〇g 甘露醇 43g 微晶纖維素 PH 101 20g 低取代羥丙基纖維素 20g 硬脂酸鎂 lg 聚維酮 3g 安賽蜜 3g 制成1000片。
[0018] 制備方法如下： 1) 將吡侖帕奈微粉化處理，其粒度分布D90小于10 μ m ;輔料分別過100目篩，備用； 2) 按處方量稱取甘露醇、微晶纖維素 PH 101、內(nèi)加低取代羥丙基纖維素，加入處方量的 吡侖帕奈，混合均勻； 3) 加入聚維酮混合制成軟材，用18-30目篩制粒，顆粒于50-8(TC條件下進(jìn)行干燥； 4) 顆粒干燥至水分〈5%時(shí)，20目篩整粒； 5) 計(jì)算收率，加入外加低取代羥丙基纖維素、安賽蜜、硬脂酸鎂，混勻； 6) 取樣檢測(cè)顆粒中吡侖帕奈的含量，折算片重，壓片，即得吡侖帕奈分散片。
[0019] 樣品崩解時(shí)限在37°C水中2min內(nèi)全部崩解并通過2號(hào)篩網(wǎng)，符合藥典附錄分散片 崩解時(shí)限的規(guī)定。
[0020] 實(shí)施例2 :吡侖帕奈分散片，組分如下： 吡侖帕奈 l〇g 乳糖 40g 微晶纖維素 PH 101 23g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20g 硬脂酸鎂 lg 聚維酮 3g 安賽蜜 3g 制成1000片。
[0021] 制備方法如下： 1) 將吡侖帕奈微粉化處理，其粒度分布D90小于10 μ m ;輔料分別過100目篩，備用； 2) 按處方量稱取乳糖、微晶纖維素 PH 101、內(nèi)加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加入處方量的吡 侖帕奈，混合均勻； 3) 加入聚維酮混合制成軟材，用18-30目篩制粒，顆粒于50-8(TC條件下進(jìn)行干燥； 4) 顆粒干燥至水分〈5%時(shí)，20目篩整粒； 5) 計(jì)算收率，加入外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、安賽蜜、硬脂酸鎂，混勻； 6) 取樣檢測(cè)顆粒中吡侖帕奈的含量，折算片重，壓片，即得吡侖帕奈分散片。
[0022] 樣品崩解時(shí)限在37°C水中2min內(nèi)全部崩解并通過2號(hào)篩網(wǎng)，符合藥典附錄分散片 崩解時(shí)限的規(guī)定。
[0023] 實(shí)施例3 :吡侖帕奈分散片，組分如下： 吡侖帕奈 12