一種制劑及其制備方法、用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制劑及其制備方法，以及該制劑的用途。
【背景技術】
[0002] 中耳炎、外耳道炎、鼻炎及鼻竇炎都是常見的耳鼻喉科疾病。其中，中耳炎（Otitis media)是累及中耳（包括咽鼓管、鼓室、鼓竇及乳突氣房）全部或部分結構的炎性病變，好 發(fā)于兒童?？煞譃榉腔撔约盎撔詢纱箢?。非化膿性者包括分泌性中耳炎、氣壓損傷性 中耳炎（由于飛機起降壓力變化、潛水水壓增加等導致）；化膿性者有急性和慢性之分。外 耳炎（Otitisexterna)是外耳道感染的炎癥，常因挖耳挖傷、耳朵抓傷或污水進入外耳道 后所致。外耳炎會引起外耳道局部皮膚腫脹并伴隨有疼痛感或壓痛感、外耳搔癢、外耳分泌 物增加。有彌漫性和局限性兩種。鼻炎是由鼻粘膜受刺激或炎癥而產(chǎn)生的癥狀統(tǒng)稱，可分 為過敏性鼻炎、鼻竇炎、急性鼻炎等。鼻炎的癥狀包括鼻塞、多涕，發(fā)癢，打噴嚏，嚴重可引起 頭痛、頭昏和嗅覺下降。以上疾病的發(fā)病原因及癥狀簡述如下：
[0003] 中耳炎通常是由于咽鼓管的周期性開放功能發(fā)生障礙導致的。咽鼓管是中耳通氣 引流的唯一通道。主要功能是引導鼻咽部氣體進入鼓室，以維持鼓膜兩側壓力平衡，從而保 證鼓膜的正常振動。咽鼓管黏膜與鼻咽部鼓室黏膜相延續(xù)，由假復層纖毛柱狀上皮細胞組 成，有相當多的分泌細胞。這些細胞分泌的稀薄液體（黏液），可使咽鼓管既不完全開放，卻 又能在適當?shù)臋C會，如張口、吞咽、打呵欠或咀嚼時偶爾開放，以此調節(jié)鼓室內壓力，從而保 持鼓室內外壓力的平衡。當咽鼓管功能發(fā)生障礙時，一方面鼓膜兩側壓力失去平衡，另一方 面腔道積液無法及時排出，進而給患者帶來極度痛苦。其中耳痛是其早期臨床癥狀，耳聾、 耳鳴、眩暈等癥狀均被耳痛所掩蓋時，容易被忽視。全身癥狀因患者抵抗力和感染細菌的毒 力而不同，常有畏寒、發(fā)熱、身不適及食欲不振等。頭痛特點表現(xiàn)為發(fā)病初期劇烈耳痛在先， 然后向患耳同側的顳頂枕部放射，引起難以忍受的半側頭痛。如果咽鼓管閉塞還可導致鼓 室壓力降低，外界壓力相對增高，從而使鼓膜內陷而影響聽力。
[0004] 國內外研究報道，在分泌性中耳炎患者的樣本中，代表表面活性物質的磷脂含量 比正常對照組明顯減少，其差別有統(tǒng)計學意義（P〈〇. 01)，證實了分泌性中耳炎患者的表面 活性物質減少主要表現(xiàn)在鼻咽、中耳和咽鼓管局部，迫使咽鼓管的開放壓增高、順應性成為 可能，從而導致中耳腔積液，積液貯留，發(fā)生分泌性中耳炎。[鼻咽部表面活性物質與分泌 性中耳炎關系的研究.華西醫(yī)大學報.1999 ;30(3) :310-311]磷脂含量減少在鼻炎患者 中亦有報道。Γ.ΤLaryngolOtol. 2000Apr:114(4) :254-9.Studyofsurfactantlevel incasesofprimaryatrophicrhinitis.SayedRH1，Abou-ElhamdKE，Abdel-Kader M，SaleemTH.：AnnOtolRhino1LaryngolSuppl.2006Sep； 196:40-4.Surfactantand itsroleinchronicsinusitis.SchlosserRJ.]
[0005]引起外耳炎的原因有多種，其中大多數(shù)是細菌感染，少數(shù)為真菌感染，以及非感染 性的皮膚疾病導致。罹患外耳炎時，患者的主訴癥狀為外耳道奇癢、腫脹、疼痛及稠厚、白或 黃色的滲出液。假如滲出液阻塞耳道，則會出現(xiàn)部分聽力喪失。
[0006] 在正常生理條件下，鼻腔黏膜產(chǎn)生的黏液，可以黏附如灰塵、花粉、粉塵、以及如細 菌和病毒的微生物等物質。黏液可從鼻前部流出或咽喉后部流下。當鼻粘膜受刺激或炎癥 時，黏液產(chǎn)生過量，無法及時清除導致鼻塞、多涕，發(fā)癢，打噴嚏。
[0007] 正常副鼻竇（Paranasalsinuses)為鼻腔周圍盧頁面骨中的含氣空腔，共四對：上 頜竇、額竇、篩竇及蝶竇，它們的內壁上皆襯有粘膜，它們各有一定部位，形狀及出口。罹患 鼻竇炎時，患者的黏膜充血、腫脹，鼻腔內有大量黏膿或膿性鼻涕，造成嚴重的鼻塞、膿涕、 頭痛、頭昏和嗅覺下降。
[0008] 下呼吸道炎癥主要包括：支氣管炎、慢性支氣管炎、肺炎、支氣管擴張等，主要癥狀 為咳嗽、咳痰、氣喘、胸痛、發(fā)熱等。目前臨床治療多為抗生素、鎮(zhèn)咳祛痰藥物。
[0009] 鼻干癥是以鼻腔干燥為主要表現(xiàn)的鼻部疾患。西醫(yī)學的干燥性鼻炎是以鼻黏膜干 燥、鼻分泌物減少為主要表現(xiàn)的鼻腔慢性炎性疾患。癥狀為鼻內發(fā)干，鼻腔分泌物減少，鼻 內有刺癢感或異物感，經(jīng)常引起噴嚏，灼熱感，常誘使患者挖鼻，引起小量鼻出血，嗅覺一般 不減退。鼻中隔前下區(qū)黏膜常糜爛，可有小片薄痂附著，去之常出血。病因尚不甚明確，多 認為與工作環(huán)境及外界氣候有關，維生素缺乏、貧血、大量吸煙、喝酒可致鼻黏膜改變，引發(fā) 本病。本病的治療，局部可鼻內滴用潤滑藥液，全身可補充維生素A、維生素B2、維生素C、維 生素E等增強營養(yǎng)。
[0010] 干眼癥是指任何原因造成的淚液質或量異常或動力學異常，導致淚膜穩(wěn)定性下 降，并伴有眼部不適和（或）眼表組織病變特征的多種疾病的總稱。又稱角結膜干燥癥。常 見之癥狀包括眼睛干澀、容易疲倦、眼癢、有異物感、痛灼熱感、分泌物黏稠、怕風、畏光、對 外界刺激很敏感；有時眼睛太干，基本淚液不足，反而刺激反射性淚液分泌，而造成常常流 淚；較嚴重者眼睛會紅腫、充血、角質化、角膜上皮破皮而有絲狀物黏附，這種損傷日久則可 造成角結膜病變，并會影響視力。
[0011] 淚膜主要由磷脂、蛋白質、黏蛋白、電解質和水組成。脂質層的成分主要來源于瞼 板腺，瞬目（眨眼）時，脂質被眼瞼壓縮聚集于下方角膜的水液層上，呈水平帶狀分布，瞬 目（眨眼）結束時，脂質以快于眼瞼癥睜開的速度迅速平鋪于水液層，使水液層不直接暴 露于空氣中，減少了淚液的蒸發(fā)。目前文獻報道導致干眼的最常見原因是瞼板腺功能障礙 (MeibomianGlandDysfunction,MGD) ,MGD可影響淚膜的功能，導致干眼?！窼urvOphthalm ol. 2007.Tu1-Aur(4) :369-74.TheCorrelationBetweentheTearFilmLipidLayerand DryEyeDisease,FoulksGN:中華眼科雜志.2012年3月48 (3) : 282-5.淚液脂質層異常 與干眼的臨床研究進展，肖辛野，劉祖國.]
[0012] 目前干眼癥的治療手段主要包括人工淚液、抑制炎癥、促進淚液分泌等，其中人工 淚液是最常用、患者最容易接受的治療方式。市售的人工淚液有l(wèi)iposic(美國Bausch- Lomb公司）主要成分為1 %中鏈甘油三酯、0. 2%卡波姆980、山梨醇、氫氧化鈉等，防腐劑為 0.01 %西曲溴銨；RefreshDryEyeTherapy(前身RefreshEndura，美國Allergan公司） 主要成分為1%聚山梨酯80、1%甘油、卡波姆、蓖麻油、甘露醇、氫氧化鈉等。
[0013] 口干癥是口腔內唾液缺乏所引起的一種癥狀。唾液的產(chǎn)生和分泌受全身、局部、外 界和自身各因素的影響。由于唾液分泌減少，患者感到口腔干燥，有異物感、燒灼感，在咀嚼 食物，特別是較干燥的食物時，不能形成食團而影響吞咽。唾液分泌量少，對牙齒和口腔粘 膜的沖刷作用也小，使口腔自潔作用變差。因而，口干癥患者的患齲率較高。多數(shù)口干癥患 者的味覺也受到影響，不能有效地刺激食欲，而且會影響整個消化系統(tǒng)的功能。
[0014]目前口干癥的治療包括病因治療和對癥治療。對因治療在明確病因的情況下是最 有效的，如藥物性口干，通過調整藥物及其劑量，可緩解口干。對唾液消耗增加而產(chǎn)生的口 干，可通過消除張口呼吸等原因來解決。如果是由于唾液腺實質破壞所引起的口干，如頭頸 部惡性腫瘤放療后、舍格倫綜合征，目前主要通過對癥治療來緩解口干，減少并發(fā)癥。
[0015]通過以上描述，我們可以看到：這些疾病的共同特點是腔道（耳或鼻）由于感染或 炎癥反應，導致腔道黏膜所分泌的液體增加，無法及時排出，而造成腔道阻塞，進而產(chǎn)生耳 塞、鼻塞、疼痛、咳嗽等不適癥狀?；蛘呤怯上鄳课坏姆置谖铮ū欠置谖?、淚膜、唾液）減 少或穩(wěn)定性下降所導致的眼干、口干、鼻干、氣喘等不適癥狀。
[0016]目前，在臨床治療中，多使用抗生素、類固醇激素及手術治療。但是在這些治療方 法中，除了手術之外，都不能在短時間（分鐘一小時）內，迅速緩解患者的耳塞、鼻塞、疼痛、 咳嗽、氣喘、眼干、口干和鼻干等不適癥狀。因此，目前亟需一種可在短時間內有效緩解患者 的耳塞、鼻塞、疼痛、咳嗽、氣喘、眼干、口干和鼻干等不適癥狀的產(chǎn)品。

【發(fā)明內容】

[0017]本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種可在短時間內有效緩解患者的耳塞、鼻 塞、疼痛、咳嗽、氣喘、眼干、口干和鼻干等不適癥狀的產(chǎn)品的制劑。
[0018]本發(fā)明解決上述技術問題所采用的技術方案如下：
[0019]提供一種制劑，包括容器及容納于所述容器內的液體制劑組合物，，所述液體制劑 組合物為乳濁液，所述液體制劑組合物包括溶劑以及分布于溶劑中的含有表面活性劑的液 滴；所述液滴的體積平均粒徑為100μm以下；所述液體制劑組合物的表面張力小于60mN/ m，所述液體制劑組合物的zeta電位的絕對值為15mV以上；所述容器為噴霧器或滴液器。
[0020] 在過去十幾年間，人們曾試圖利用表面活性劑解決中耳炎、鼻炎等問題，然而在 技術和應用方面存在著各種各樣的問題，例如，利用人工合成表面活性劑為組分制備的洗 鼻液產(chǎn)品，雖然可以幫助患者清除鼻腔黏液，降低鼻塞癥狀，但是產(chǎn)品所含組分的毒副作用 造成患者的嗅覺喪失，后果嚴重；Jang等研究報道了霧化的肺表面活性劑在豚鼠中耳炎模 型的作用，[Efficacyoftransnasalnebulizedsurfactantonexperimentalotitis mediawitheffusioninguineapig.IntJPediatrOtorhinolaryngol. 2010.Tan： 74 (1) : 71 -4]，但霧化裝置復雜，使用不便。Chandrasekhar等報道了表面活性劑氣霧劑 用于中耳炎治療的動物實驗[Otitismedia:treatmentwithintranasalaerosolized surfactant.Laryngoscope. 2004Mar; 114 (3) :472-85.]，然而這種制劑不但需要使用拋射 劑，而且活性組分是以固態(tài)形式存在，為達到療效，必須先在目標部位濕潤附著，因此增加 起效時間，同時拋射劑對已經(jīng)有局部炎癥反應的鼻腔可能造成刺激和傷害。此外，文中描述 的氣霧劑產(chǎn)品需要特殊壓力罐裝生產(chǎn)設備，生產(chǎn)成本昂貴，使用不便。
[0021] 當本發(fā)明提供的液體制劑組合物施用于咽鼓管粘膜處時，表面活性劑與中耳積液 表面接觸。由于液體制劑組合物的表面張力（小于60mN/m)較低，可快速降低咽鼓管粘膜處 滲出液的表面張力，使咽鼓管更容易打開，同時，液體制劑組合物付著在腔道黏膜上，產(chǎn)生 潤滑作用，因此中耳積液得以順利流出。積液的消除，可降低耳壓，消除耳鳴、頭痛癥狀；同 時降低感染幾率，促進炎癥消除，促進痊愈。對于外耳道膿液，液體制劑組合物一方面通過 降低膿液的表面張力，另一方面附著在外耳道黏膜上，產(chǎn)生潤滑作用，促使膿液順利流出， 減輕耳塞，耳脹癥狀?；谕瑯幼饔脵C理，液體制劑組合物可以附著在鼻腔黏膜表面，促進 鼻腔黏液清除，減輕鼻塞癥狀。
[0022] 眾所周知，咽鼓管的一端由前壁進入鼓室，另一端則進入鼻咽部，其位置非常隱 蔽，不利于治療。本發(fā)明提供的液體制劑組合物可通過噴霧器以噴霧劑的形式進行施用，使 制劑能有效到達咽鼓管、鼻腔、副鼻竇等目標部位從而發(fā)揮療效，也可以以滴耳液和滴鼻液 的形式施用于外耳道和鼻腔。
[0023] 本發(fā)明用于下呼吸道炎癥的治療主要是表面活性劑可以通過噴霧器形式達到氣 管，潤濕氣管，降低疾病對氣管粘膜的刺激，稀釋痰液，利于痰液咳出，降低肺表面張力，緩 解氣喘，采用天然表面活性劑卵磷脂的制劑既可以潤濕氣管，降低肺表面張力，又可以修復 破損的黏膜。
[0024] 本發(fā)明用于鼻干癥（或干燥性鼻炎）的治療主要是表面活性劑可以通過噴霧器或 滴鼻液形式有效達到鼻腔，降低鼻腔和黏液的表面張力，補充缺失的液體，采用天然表面活 性劑卵磷脂制備的制劑既可以濕潤鼻腔，又可以修復破損黏膜。
[0025] 本發(fā)明用于干眼癥的治療，主要是利用表面活性劑降低表面張力的性質，增加淚 液脂質層的厚度，有利于保持淚膜穩(wěn)定，延長淚膜破裂時間，減少淚液蒸發(fā)，保持眼表淚液 含量。采用天然表面活性劑卵磷脂制備的制劑可以補充淚液脂質層中卵磷脂的缺失。
[0026] 有研究結果顯示，口干癥患者的口腔唾液表面張力明顯高于正常人 iSleep,Vol. 31,No. 3, 2008.UpperAirwaySurfaceTensionbutnotUpperAirway CollapsibilityisElevatedinPrimarySjogren'sSyndrome.CassieJ.Hilditch,R. DougMcEvoy,etc.]。本發(fā)明中的表面活性劑可以降低口干癥患者口腔唾液的表面張力，同 時本發(fā)明可以補充唾液液體，緩解口干癥狀。
[0027] 與氣霧劑和霧化療法相比，噴霧劑無需利用拋射劑及復雜的霧化裝置，僅通過鼻 用噴霧裝置借助壓縮空氣產(chǎn)生的動力使制劑產(chǎn)生霧滴，并噴出的一種水型噴霧劑。其優(yōu)點 是噴出的霧滴較細，在鼻腔內分布均勻、不易流