一種硼替佐米注射劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種棚替佐米注射劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 棚替佐米(Bortezomib )，是一種新型蛋白酶抑制劑，能夠特異性抑制哺乳動物細 胞內(nèi)26S蛋白酶體的類膜凝乳蛋白酶khymotrypsin-l化e)活性，進而阻斷細胞內(nèi)信號的傳 導，最終導致細胞死亡。該抑制劑的作用是可逆的，臨床常用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。
[000引目前，棚替佐米的臨床劑型為注射劑，最早是由美國M i 1 1 e n n i um pharmacent i Ca 1S公司研發(fā)，商品名為"萬河"（Ve 1 cade)。本品制劑，國內(nèi)現(xiàn)已有上市品種， 上市規(guī)格分別為Img和3.5mg，但該制劑復(fù)溶速度慢，澄明度不好，并且，隨著放置時間的延 長，其雜質(zhì)也在不斷增加，運給用藥帶來了安全隱患。因此，提高主藥制劑的復(fù)溶速度對增 加用藥安全來說很有必要。
[0004] 另外，棚替佐米的水溶性很差，且對氧敏感，易被氧化，是制劑制備過程中的重、難 點。因此，解決棚替佐米主藥難溶W及不穩(wěn)定的問題對于提高棚替佐米最終注射劑的質(zhì)量 具有現(xiàn)實而重要的意義。
[0005] 現(xiàn)有的專利中公開的有關(guān)棚替佐米注射劑(或凍干制劑)的制備方法有：
[0006] CN102784114A公開了一種棚替佐米凍干粉針及其制備方法:將棚替佐米、多元醇 類賦形劑、抗氧劑充分混合研磨后，加入注射用水混勻，并調(diào)節(jié)pH值即可。該制備方法不僅 避免了加熱、超聲的使用，更避免了主藥雜質(zhì)在配藥過程中的增加，同時也解決了藥物復(fù)溶 后澄明度較差W及主藥制劑隨著放置時間延長，雜質(zhì)不斷增加的問題。但是，該方法仍存在 一些不足之處：1)原輔料混合研磨中，增加了與空氣的接觸時間，可能會發(fā)生氧化反應(yīng);2) 沒有從根本上解決凍干制劑復(fù)溶速度的問題，針對凍干制劑本身的穩(wěn)定性問題，本發(fā)明未 給出任何技術(shù)啟示;3)加入的抗氧劑給用藥帶來安全隱患。
[0007] CN103070835A公開發(fā)明了一種棚替佐米的凍干組合物，W及運種凍干組合物的制 備方法，利用添加有甘露醇的叔下醇與注射用水的混合溶劑，顯著增加了棚替佐米的溶解 速率，即通過物料的不同添加順序可W進一步提高棚替佐米的溶解速率。利用充氮環(huán)境有 效避免了主藥成分與有氧環(huán)境的接觸，降低了最終成品的有關(guān)物質(zhì)和總雜含量。但缺點是： 1)叔下醇的用量比較多，可能存在有機溶劑殘留的現(xiàn)象，同時，對儀器設(shè)備W及環(huán)境均有破 壞作用；2)配藥過程中首先將叔下醇制成了水溶液，而水分的過早加入則不利于主藥棚替 佐米的溶解;3)沒有說明凍干制劑復(fù)溶后澄清度的問題，澄清度是否合格，無從得知。
[000引CN103505424A通過加入聚乳酸，加快了棚替佐米注射劑的復(fù)溶速度，降低了對血 管的刺激性。但是，聚乳酸中有大量的醋鍵，親水性差，降低了它與其他物質(zhì)的生物相容性； 此外，聚乳酸的降解周期難W控制，價格也比較貴。
[0009] 綜上所述，上述現(xiàn)有的技術(shù)中，均未能同時解決棚替佐米溶解度差、穩(wěn)定性差、復(fù) 溶速度差的問題，運嚴重影響了棚替佐米注射劑在臨床中的應(yīng)用。
[0010] 鑒于此，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明采用特定的制備工藝，成功制得了溶解度高、穩(wěn)定 好、復(fù)溶速度快的棚替佐米注射劑。
[0012] 本發(fā)明的棚替佐米注射用脂質(zhì)體凍干粉，基于棚替佐米水溶性差、穩(wěn)定性差的性 質(zhì)，采用了脂質(zhì)體包裹技術(shù)。脂質(zhì)體因其具有緩釋效果、能降低藥物毒副作用，W及優(yōu)良的 生物相容性等特點，被廣泛應(yīng)用于抗腫瘤藥物制劑中。本發(fā)明的研究者通過將棚替佐米制 備成脂質(zhì)體，實現(xiàn)對棚替佐米藥物的包裹，一方面，脂質(zhì)體包裹棚替佐米可提高棚替佐米的 水溶性;另一方面，脂質(zhì)體包裹棚替佐米，可使其水中穩(wěn)定性更佳。另外，我們通過篩選加入 適合的凍干賦形劑和保護劑，將棚替佐米脂質(zhì)體制備成的凍干粉，與市售棚替佐米凍干粉 針劑相比，具有更短的復(fù)溶速率和更優(yōu)的復(fù)溶效果。
[0013] 本發(fā)明所提供的棚替佐米注射用脂質(zhì)體凍干粉組合物，包括兩步工藝，一是將棚 替佐米制成脂質(zhì)體，得到水溶性好、水溶液中穩(wěn)定的棚替佐米脂質(zhì)體;二是將棚替佐米脂質(zhì) 體輔W合理的凍干賦形劑和凍干保護劑制備成穩(wěn)定的凍干粉針劑。該凍干粉針劑具有良好 的復(fù)溶效果和更快的復(fù)溶速率。
[0014] 本發(fā)明所提供的棚替佐米注射用脂質(zhì)體凍干粉組合物，其脂質(zhì)體成分為憐脂和膽 酸鋼，并對憐脂和膽酸鋼的比例進行了篩選。保持棚替佐米、甘露醇、叔下醇的用量不變，W 包封率、有關(guān)物質(zhì)含量為評判指標，考察了憐脂/膽酸鋼比例對棚替佐米注射用脂質(zhì)體凍干 粉組合物質(zhì)量的影響。具體處方篩選過程如下：
[0015] 棚替佐米為3.5g，甘露醇為35g，叔下醇為200g，注射用水加至3500mL，溶液抑值為 4. 〇-7.0，制備過程如下：
[0016] 1)稱取叔下醇200g，將其加熱至45°C;
[0017] 2)稱取憐脂35g、膽酸鋼（14、21、28、35、42、49邑)加入到叔下醇溶液中，保持溫度不 變，攬拌至完全溶解；
[001引3)稱取甘露醇35g，加入到上述溶液中，在45°C條件下，攬拌至完全溶解；
[0019] 4)稱取棚替佐米3.5g，加入到上述溶液中，在45°C條件下，攬拌至完全溶解；
[0020] 5)冷卻至室溫后，加注射用水至總量的85%，攬拌至均勻；
[0021] 6)加入適量活性炭，攬拌15m i n，濾出活性炭；
[0022] 7)補加注射用水至總量的95%，用化OH或H化調(diào)節(jié)抑值至4.0-7.0,并補加注射用 水至全量；
[0023] 8)灌裝、凍干。凍干工藝條件:預(yù)凍溫度-50°C，3h;-次干燥階段時間為IOh;二次 干燥階段時間為化;總耗時2化。結(jié)果見表1。
[0024] 表1.憐脂/膽酸鋼比例對棚替佐米注射用脂質(zhì)體凍干粉質(zhì)量的影響

[0026] 從表1的實驗結(jié)果看，當憐脂/膽酸鋼比例在1:0.6-1.2時，所制備的樣品各項指標 均符合要求，其中，憐脂/膽酸鋼比例為1:0.別寸，所得樣品的包封率最高，有關(guān)物質(zhì)量最低， 故確定憐脂/膽酸鋼比例1:0.8為最佳處方。
[0027] 本發(fā)明所提供的棚替佐米注射用脂質(zhì)體凍干粉組合物，除脂質(zhì)體成分外，還加入 了甘露醇，一方面產(chǎn)生調(diào)節(jié)滲透壓的作用，另一方面作為凍干賦形劑成分。該項研究W包封 率、有關(guān)物質(zhì)量為評判指標，保持憐脂、膽酸鋼、叔下醇的用量不變，考察了棚替佐米/甘露 醇不同比例對棚替佐米注射用脂質(zhì)體凍干粉質(zhì)量的影響。具體處方篩選過程如下：
[00%]憐脂為35g，膽酸鋼為28g，叔下醇為200g，注射用水加至3500mL，溶液pH值為4.0-7.0，分別按3.5、17.5、35、52.5、70、87.5邑稱取甘露醇加入到上述溶液中，制備含有不同濃 度甘露醇的樣品，制備方法同前。篩選結(jié)果見表2。
[0029]表2.棚替佐米/甘露醇比例對棚替佐米注射劑質(zhì)量的影響
[0031] 根據(jù)表2結(jié)果可知：當棚替佐米/甘露醇比例在1:5-15時，所制備的樣品均符合要 求，其中，棚替佐米/甘露醇比例為1:10時，所得樣品的包封率最高，有關(guān)物質(zhì)含量最低，為 最佳處方。
[0032] 本發(fā)明所提供的棚替佐米注射用脂質(zhì)體凍干粉組合物，本發(fā)明的研究者對棚替佐 米脂質(zhì)體的制備工藝中的溫度進行了考察，W澄明度、溶解速度及有關(guān)物質(zhì)量為評判指標， 考察溫度對棚替佐米注射用脂質(zhì)體凍干粉質(zhì)量的影響。具體篩選過程如下：
[0033] 棚替佐米為3.5g，憐脂為35g，膽酸鋼為28g，叔下醇為200g，注射用水加至3500血， 溶液pH值為4.0-7.0，制備過程為：
[0034] 1)稱取叔下醇200g，將其加熱至20-80°C;
[0035] 2)稱取憐脂35g、膽酸鋼28g加入到叔下醇溶液中，保持溫度不變，攬拌至完全溶 解；
[0036] 3)稱取甘露醇35g，加入到上述溶液中，在20-80°C條件下，攬拌至完全溶解；
[0037] 4)稱取棚替佐米3.5g，加入到上述溶液中，在20-80°C條件下，攬拌至完全溶解；
[0038] 5)冷卻至室溫后，加注射用水至總量的85%，攬拌至均勻；
[0039] 6)加入適量活性炭，攬拌15min，濾出活性炭；
[0040] 7)補加注射用水至總量的95%，用化OH或H化調(diào)節(jié)抑值至4.0-7.0,并補加注射用 水至全量；
[0041] 8)灌裝、凍干。凍干工藝條件:預(yù)凍溫度-50°C，3h;-次干燥階段時間為lOh;二次 干燥階段時間為化;總耗時2化。試驗結(jié)果見表3。
[0042] 表3.溫度對棚替佐米注射用脂質(zhì)體凍干粉質(zhì)量的影響
[0044] 根據(jù)W上結(jié)果可W得知：當溫度為45°C時，所得溶液澄明、溶解速度最'夾，有關(guān)物 質(zhì)含量最小。
[0045] 通過處方篩選的最有結(jié)果，確定本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0046] -種棚替佐米注射用脂質(zhì)體凍干粉及其制備方法，其處方組成如下：
[0047] 棚替佐米:3.5g [004引憐脂:35g
[0049]膽酸鋼:21-42g [0化0]甘露醇：17.5-52.5g [0化1]叔下醇：150-400g
[0化2] 注射用水加至3500mL，溶液抑值為4.0-7.0。
[0化3] 制備過程如下：
[0化4] 1)稱取叔下醇，將其加熱至45。0;
[0055] 2)稱取憐脂、膽酸鋼加入到叔下醇溶液中，保持溫度不變，攬拌至完全溶解；
[0056] 3)稱取甘露醇，加入到上述溶液中，在45°C條件下，攬拌至完全溶解；
[0057] 4)稱取棚替佐米，加入到上述溶液中，在45°C條件下，攬拌至完全溶解；
[0化引 5)冷卻至室溫后，加注射用水至總量的85%，攬拌至均勻；
[0059] 6)加入適量活性炭，攬拌15m i n，濾出活性炭；
[0060] 7)補加注射用水至總量的95%，用化OH或H化調(diào)節(jié)抑值至4.0-7.0,并補加注射用 水至全量；
[0061] 8)灌裝、凍干。凍干工藝條件:預(yù)凍溫度-50°C，3h;-次干燥階段時間為IOh;二次 干燥階段時間為化;總耗時2化。
[0062] 本發(fā)明在制備棚替佐米注射劑的過程中通過加入憐脂和膽酸鋼，形成膠束溶液， 不僅提高了棚替佐米的穩(wěn)定性，增加了藥物溶解度，有利于體內(nèi)吸收，并且提高了棚替佐米 凍干制劑的復(fù)溶速度，也減輕了對皮膚的刺激性。
【附圖說明】
[0063] 圖1為實施例一所制備的棚替佐米注射劑的掃描電鏡圖。
【具體實施方式】
[0064] 本發(fā)明中有關(guān)物質(zhì)測定采用高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D)測 定。采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6 X 250mm，5皿）；WTHF-乙臘-水-甲酸為流動 相A，乙臘-水-甲酸為流動相B，采用梯度洗脫方式進行測定，檢測波長270nm，柱溫25°C。
[0065] 本發(fā)明中含量測定采用高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。 采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，采用乙臘-水-甲酸為流動相，等度洗脫進行測定，檢 測波長270nm，柱溫25°C。
[0066] 實施例一:棚替佐米注射用脂質(zhì)體凍干粉的制備
[0067] 根據(jù)處方篩結(jié)果，當憐脂/膽酸鋼比例為1:0.8,