有條件要求的預(yù)備注射的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于排出流體的裝置，所述裝置具有用于控制裝置的控制單元，該控 制單元構(gòu)造成控制流體劑量從流體儲(chǔ)存器通過(guò)排出通道的排出。例如，所述裝置可以為醫(yī) 療裝置，特別是醫(yī)藥注射裝置。
[0002] 醫(yī)療裝置可以是注射器，例如手持式注射器，特別是筆式注射器，這是那種通過(guò)從 一個(gè)或更多的多劑量?jī)?chǔ)物筒注射醫(yī)藥產(chǎn)品來(lái)提供給藥的注射器。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及這 種用戶可設(shè)定劑量的注射器。
【背景技術(shù)】
[0003] 藥物制劑可容納在兩個(gè)或更多的多劑量?jī)?chǔ)存器、容器或包裝中，每個(gè)儲(chǔ)存器、容器 或包裝都容納有獨(dú)立的（單個(gè)藥物化合物)或預(yù)混合的（聯(lián)合配制的多種藥物化合物)藥物 制劑。
[0004] 某些疾病狀態(tài)需要使用一種或多種不同的藥劑治療。一些藥物化合物需要按相互 間特定關(guān)系進(jìn)行輸送，以便輸送最佳的治療劑量。本專(zhuān)利申請(qǐng)?jiān)谄谕M合治療、但是由于諸 如(但不限于)穩(wěn)定性、折中治療性能和毒性等原因而在單配方中是不可能的情況下，是特 別有益的。
[0005] 例如，在一些情況下，用長(zhǎng)效胰島素（也可以被稱為第一或主要藥物）連同諸如 GLP-I或GLP-I類(lèi)似物的胰高血糖素樣肽_1(也可以被稱為第二藥物或輔助藥物)來(lái)治療糖 尿病患者可能是有益的。
[0006] 因此，存在提供這樣一種裝置的需要，這種裝置在單次注射或輸送步驟中輸送兩 種或更多藥物，對(duì)用戶而言執(zhí)行起來(lái)簡(jiǎn)單，無(wú)需對(duì)藥物輸送裝置進(jìn)行復(fù)雜的物理操縱。所建 議的藥物輸送裝置提供用于兩種或更多活性藥物制劑的獨(dú)立的存儲(chǔ)容器或儲(chǔ)物筒固位器。 然后，這些活性制劑在單次輸送程序期間被組合和/或輸送至患者。這些活性制劑可以以組 合劑量一起被給送，或作為替換方式，這些活性制劑可以以連續(xù)的方式相繼地組合。
[0007] 該藥物輸送裝置還容許改變藥劑數(shù)量。例如，可以通過(guò)改變注射裝置的性質(zhì)（例 如，設(shè)定用戶可變劑量或改變裝置的"固定"劑量)來(lái)改變一種流體數(shù)量?？梢酝ㄟ^(guò)制造各種 容納輔助藥物的包裝且每種包裝容納不同體積和/或濃度的第二活性藥劑來(lái)改變第二藥物 數(shù)量。
[0008] 藥物輸送裝置可以具有單個(gè)分配接口。該接口可以被構(gòu)造成與容納至少一種藥物 制劑的藥物的主要儲(chǔ)存器以及與輔助儲(chǔ)存器流體連通。藥物分配接口可以是允許兩種或更 多藥物離開(kāi)系統(tǒng)并且被傳輸至患者的類(lèi)型的出口。
[0009] 各獨(dú)立儲(chǔ)存器的化合物的組合能夠經(jīng)雙頭針組件被輸送至身體。這提供了一種組 合藥物注射系統(tǒng)，就用戶角度而言，該系統(tǒng)以密切匹配當(dāng)前可用的使用標(biāo)準(zhǔn)針組件的注射 裝置的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物輸送。一個(gè)可能的輸送程序可能涉及下列步驟：
[0010] 1.將分配接口附接到機(jī)電注射裝置的遠(yuǎn)端。分配接口包括第一近側(cè)針和第二近側(cè) 針。第一、第二針?lè)謩e刺穿容納主要化合物的第一儲(chǔ)存器和容納輔助化合物的第二儲(chǔ)存器。
[0011] 2.將諸如雙頭針組件的劑量分配器附接至分配接口的遠(yuǎn)端。以這種方式，針組件 的近端與主要化合物和輔助化合物都流體連通。
[0012] 3.例如經(jīng)圖形用戶界面(GUI)，撥選/設(shè)定來(lái)自注射裝置的主要化合物的期望劑 量。
[0013] 4.在用戶設(shè)定主要化合物的劑量之后，微處理器控制的控制單元可以確定或計(jì)算 輔助化合物的劑量，并且優(yōu)選地可以基于先前存儲(chǔ)的治療劑量圖表來(lái)確定或計(jì)算該第二劑 量。然后，用戶將該計(jì)算的藥物的組合注入。治療劑量圖表可以是用戶可選的。作為替換方 式，用戶能夠撥選或設(shè)定輔助化合物的期望劑量。
[0014] 5.可選地，在第二劑量已經(jīng)被設(shè)定之后，可以將該裝置放置在解除保險(xiǎn)狀態(tài)下?？?選的解除保險(xiǎn)狀態(tài)可以通過(guò)按壓和/或保持控制盤(pán)上的"0K(就緒)"或"Arm(解除保險(xiǎn))"按 鈕來(lái)實(shí)現(xiàn)。解除保險(xiǎn)狀態(tài)可以提供持續(xù)預(yù)先定義的一段時(shí)間，在該時(shí)間段內(nèi)，能夠使用該裝 置來(lái)分配組合的劑量。
[0015] 6.然后，用戶將劑量分配器(例如，雙頭針組件）的遠(yuǎn)端插入或施加到期望的注射 部位中。主要化合物和輔助化合物（以及可能的第三藥劑）的組合的劑量通過(guò)啟動(dòng)注射用戶 接口（例如，注射按鈕)來(lái)給送。
[0016] 兩種藥劑都可以經(jīng)一個(gè)注射針或劑量分配器并且在一個(gè)注射步驟中被輸送。這與 分開(kāi)兩次給送注射物相比，在減少用戶步驟方面，為用戶提供方便的益處。
[0017] 對(duì)于改善用于安全性和排出流體的裝置的可靠性存在著普遍的需求。然而，用戶 安全性和這種裝置的可靠性會(huì)存在以下風(fēng)險(xiǎn):將要排出的流體在排出通道內(nèi)例如由于微生 物(如細(xì)菌和/或酵母/真菌）出現(xiàn)或增加超過(guò)可接受水平而發(fā)生降解或者被污染的話。
[0018] 對(duì)于醫(yī)療裝置，特別重要的是保持裝置所使用藥物的無(wú)菌度并由此保持微生物完 整性。醫(yī)藥注射裝置常常包含一次性部件，其可連接至該裝置并且(例如通過(guò)形成排出通道 的一部分而)直接接觸藥物。這些一次性部件一般是經(jīng)滅菌的并且經(jīng)密封的，使得保持滅菌 度直至它們連接至裝置。為了在破壞部件的無(wú)菌密封之后保持藥物在該部件內(nèi)的無(wú)菌度和 微生物完整性，藥物常常含有防腐劑，如間苯甲酚。間苯甲酚導(dǎo)致細(xì)菌或酵母/真菌在例如 由一次性部件形成的排出通道中的濃度的下降。
[0019]醫(yī)藥裝置必須滿足銷(xiāo)售所批準(zhǔn)的或客戶所接受的不同標(biāo)準(zhǔn)，例如Ph.Eur.(歐洲藥 典)標(biāo)準(zhǔn)A或B或者USP(美國(guó)藥典)標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)要求充分的防腐效率使得:如果在藥物中 存在一定量的細(xì)菌或酵母/真菌，它們的濃度在一定義時(shí)間上減低一定的程度。
[0020] Ph.Eur.和USP標(biāo)準(zhǔn)列于表1中，其中數(shù)字表明在CFU(集落形成單位）中所要求的級(jí) 數(shù)從污染時(shí)刻(TO)起作為時(shí)間的函數(shù)降低。
[0022] 表1: Ph .Eur ·和 USP 標(biāo)準(zhǔn)
[0023] 為了滿足這些標(biāo)準(zhǔn)，在藥物溶液中有必要含有足夠的防腐劑（例如間苯甲酚)濃 度，例如2.7mg/ml間苯甲酚，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這足以滿足Ph. Eur.標(biāo)準(zhǔn)A和USP標(biāo)準(zhǔn)。
[0024] -些藥物裝置通常以一定時(shí)間間隔使用，例如可以由患者每天給藥使用的藥物輸 送裝置。在兩個(gè)連續(xù)每天給藥的時(shí)間期間，即，在約24小時(shí)的時(shí)間期間，當(dāng)在排出通道內(nèi)包 含于剩余流體體積的防腐劑抑制微生物的過(guò)量生長(zhǎng)時(shí)，通常排出通道污染的風(fēng)險(xiǎn)很小。
[0025] 然而，也可能會(huì)發(fā)生兩次排出之間的時(shí)間長(zhǎng)度被延長(zhǎng)，例如是因?yàn)橛脩敉浭褂?裝置或者因?yàn)樗惶媸褂脙蓚€(gè)不同的裝置。期望的是，在這些情況下，無(wú)菌度和微生物完整 性也能保持為例如在從裝置排出兩次之間的時(shí)間長(zhǎng)度更長(zhǎng)。
[0026] 根據(jù)上文所述，本發(fā)明的目的之一是提供一種排出流體的裝置，特別是醫(yī)藥裝置， 其具有改進(jìn)的用戶安全性和可靠度，特別是在長(zhǎng)時(shí)間不排出流體的情況下。
[0027] 本發(fā)明的一個(gè)目的是還提供了對(duì)應(yīng)的體系，包括這樣的裝置以及用于控制這樣的 裝置或體系的方法。
[0028] 該目的至少部分地通過(guò)如下的排出流體的裝置來(lái)解決，該裝置具有用于控制裝置 的控制單元，所述控制單元構(gòu)造成控制流體劑量排出步驟，在這些步驟期間通過(guò)排出通道 從流體儲(chǔ)存器排出流體劑量，其中控制單元進(jìn)一步構(gòu)造成確定預(yù)備注射長(zhǎng)度，所述預(yù)備注 射長(zhǎng)度為自通過(guò)排出通道最后排出流體體積開(kāi)始的時(shí)間長(zhǎng)度，其中所述控制單元進(jìn)一步構(gòu) 造成實(shí)施包括以下步驟的預(yù)備注射測(cè)試步驟:確定預(yù)備注射長(zhǎng)度是否比預(yù)定的預(yù)備注射閾 值時(shí)間長(zhǎng)度長(zhǎng)，其中，如果預(yù)備注射時(shí)間長(zhǎng)度比預(yù)備注射閾值時(shí)間長(zhǎng)度長(zhǎng)，則僅在執(zhí)行排出 通道預(yù)備注射步驟之后允許進(jìn)一步的流體劑量排出。
[0029] 該裝置可以是一種輸送裝置，特別是構(gòu)造成注射藥物制劑(例如藥劑的劑量)的藥 物輸送裝置，例如輸注裝置或注射裝置，例如胰島素注射筆。注射裝置可以由醫(yī)務(wù)人員或由 患者自身使用。作為例子，1型和2型糖尿病可以由患者自身通過(guò)注射胰島素劑量(例如每天 一次或若干次)進(jìn)行治療。
[0030] 特別是，該裝置可以是構(gòu)造成從位于兩個(gè)單獨(dú)的固位器內(nèi)的分開(kāi)的儲(chǔ)存筒中輸送 (例如，注射)至少兩種藥物制劑的醫(yī)療裝置。
[0031] 或者，該裝置可以例如被構(gòu)造成從單獨(dú)的儲(chǔ)存筒輸送（即，排出）包括雙組分粘合 劑的第一組分(即，粘合劑)和雙組分粘合劑的第二組分(即，硬化劑)的雙組分粘合劑。
[0032] 該裝置包括用于控制裝置的控制單元?？刂茊卧獌?yōu)選為微處理器控制單元，其包 括微處理器和存儲(chǔ)器如RAM、ROM、閃速存儲(chǔ)器、硬盤(pán)等，其包含由微處理器執(zhí)行以控制裝置 的指令。
[0033] 控制單元構(gòu)造成控制流體劑量排出步驟，在流體劑量排出步驟期間流體劑量通過(guò) 排出通道從流體儲(chǔ)存器排出。將"流體劑量排出步驟"理解為表示限定劑量的流體從流體儲(chǔ) 存器放出，以待從裝置排出來(lái)。在藥物輸送裝置的情況中，這樣的劑量可以例如為要給藥至 患者的藥劑推注。流體儲(chǔ)存器可以為該裝置的整體部件。該裝置還可以提供包含該流體的 儲(chǔ)物筒的連接器或固位器。排出通道可以理解為在流體儲(chǔ)存器和裝置出口之間的用于流體 聯(lián)通的通道，流體劑量通過(guò)裝置出口從裝置排出。在藥物注射裝置中，排出通道可以例如為 在包含藥劑的儲(chǔ)物筒和針組件出口之間的通道，所述針組件的出口連接至用于將藥物給藥 至患者的裝置。
[0034] 控制單元構(gòu)造成確定預(yù)備注射時(shí)間長(zhǎng)度，預(yù)備注射時(shí)間長(zhǎng)度為從通過(guò)排出通道最 后排出流體體積開(kāi)始的時(shí)間長(zhǎng)度。為此目的，控制單元可以例如儲(chǔ)存流體體積通過(guò)排出通 道排出的時(shí)間，并從當(dāng)前時(shí)間減去該時(shí)間，該減法的結(jié)果得到了預(yù)備注射時(shí)間長(zhǎng)度。為了確 定實(shí)際時(shí)間，控制單元可以包括或者連接至?xí)r鐘。備選地，控制單元還可以在流體體積通過(guò) 排出通道排出時(shí)啟動(dòng)時(shí)間測(cè)量，并且在再次從排出通道排出體積時(shí)重設(shè)該時(shí)間。然后從時(shí) 間測(cè)量的當(dāng)前時(shí)間得到當(dāng)前預(yù)備注射時(shí)間長(zhǎng)度。
[0035] 控制單元構(gòu)造成實(shí)施預(yù)備注射測(cè)試步驟，包括確定預(yù)備注射時(shí)間長(zhǎng)度是否比預(yù)定 的預(yù)備注射閾值時(shí)間長(zhǎng)度長(zhǎng)的步驟。預(yù)定的預(yù)備注射閾值時(shí)間長(zhǎng)度可以例如為存儲(chǔ)在控制 單元的存儲(chǔ)器中的變量中的數(shù)值。
[0036] 預(yù)備注射測(cè)試步驟進(jìn)一步包括將裝置設(shè)定成以下?tīng)顟B(tài)的步驟:在該狀態(tài)中，如果 預(yù)備注射時(shí)間長(zhǎng)度長(zhǎng)于預(yù)備注射閾值時(shí)間長(zhǎng)度，則僅在執(zhí)行排出通道預(yù)備注射步驟后才允 許進(jìn)一步的流體劑量排出步驟。設(shè)定該裝置進(jìn)入特定狀態(tài)可以例如包括將存儲(chǔ)在控制單元 的存儲(chǔ)器中的狀態(tài)變量設(shè)定為預(yù)定值，其中，所述控制單元被構(gòu)造為裝置的可能的控制步 驟中的至少一個(gè)是功能狀態(tài)的變量。例如，狀態(tài)變量中的值"〇"可指示正常操作，"?？梢灾?示待機(jī)狀態(tài)，"2"可以指示進(jìn)一步流體的排出被禁止的狀態(tài)?？商娲?，設(shè)定該裝置進(jìn)入特 定狀態(tài)可以例如包括跳轉(zhuǎn)到在由控制單元運(yùn)行的計(jì)算機(jī)程序的程序流程中的特定位置，例 如特定的子程序或特定命令序列。
[0037] 在暫時(shí)不允許進(jìn)一步的流體劑量排出步驟的狀態(tài)中，控制單元可以仍然允許在不 同于流體劑量排出步驟的步驟期間(特別是在排出通道預(yù)備注射步驟期間)排出流體體積。
[0038] 排出通道預(yù)備注射步驟是指期間確?；蚧謴?fù)排出通道的無(wú)菌性和微生物完整性 的步驟。
[0039] 在藥物輸送裝置的施用中藥物穩(wěn)定性研究中，確定的是在裝置的形成排出通道的 一次性部件(如分配接口或針組件）中的剩余流體體積的間苯甲酚含量，如果沒(méi)有被新體積 的流體替換的話，就會(huì)隨時(shí)間受到影響。如果從最后通過(guò)排出通道排出流體開(kāi)始已經(jīng)過(guò)去 過(guò)多的時(shí)間，在殘余流體體積中的間苯甲酚濃度會(huì)已經(jīng)下降至低于滿足例如PhEur標(biāo)準(zhǔn)A或 USP標(biāo)準(zhǔn)的水平，使得排出通道和其中的流體可能已經(jīng)被細(xì)菌或酵母/真菌污染。
[0040] 為了確?；蚧謴?fù)排出通道的無(wú)菌性和微生物完整性，排出通道預(yù)備注射步驟可以 特別地包括通過(guò)排出通道排出流體的步驟，使得排出通道經(jīng)來(lái)自流體儲(chǔ)存器的新鮮流體的 沖洗。排出通道預(yù)備注射步驟可以另外包括在通過(guò)排出通道排出流體