專利名稱：一種虎眼萬年青皂甙osw－1的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說，涉及一種虎眼萬年青皂甙OSW-1的制備方法。
背景技術(shù)：
1992年，日本東京藥學(xué)和生命科學(xué)大學(xué)化學(xué)家Yutaka Sashida教授從一種原產(chǎn)于南非斯威士蘭(Swaziland)，德蘭士瓦(Transval)，納塔爾(Natal)等省的常綠觀賞植物虎眼萬年青(OrnithogalumSaundersiae)的地下球莖中分離提取出一系列具有膽固醇骨架的皂甙，其主成分是虎眼萬年青皂甙OSW-1(Kubo，S.Y.；Terao，M.M.；Sashida，Y.Phytochemistry 1992，31，3969)。
生物活性測試顯示OSW-1具有極強(qiáng)的廣普抗腫瘤活性(Mimaki，Y.；Kuroda，M，；Kameyama，A.；Sashida，Y.Biorg.Med.Chem.Lett.1997，7，633)，例如抗白血病HL-60，鼠淋巴瘤細(xì)胞，人肺癌細(xì)胞，人肺巨瘤細(xì)胞，人肺鱗瘤細(xì)胞，人淋巴瘤細(xì)胞，鼠乳腺癌細(xì)胞，抗阿霉素P388，抗喜樹堿P388等。其IC50值在0.1-0.7nM之間，比臨床使用的甲胺喋呤(methotreate)、依托泊甙(etoposide)、阿霉素(adriamycin)、順鉑(cisplatin)、喜樹堿(camptothecin)以及紫杉醇(taxol)等強(qiáng)10～100倍。而它對人正常肺細(xì)胞毒性與臨床用藥相當(dāng)(IC50＝1500nM)，而且使用10mg/Kg的量即可延長感染P388白血病的老鼠的壽命達(dá)到59％。通常皂甙在很低的濃度下就有顯著的溶血作用(如10μg/mL，這種溶血作用大大阻礙了皂甙作為藥物的可能性)，而OSW-1即使在濃度高達(dá)100μg/mL時(shí)對人紅細(xì)胞仍沒有溶血作用。另外，離體器官實(shí)驗(yàn)表明，大大高于抗腫瘤劑量的OSW-1對內(nèi)皮細(xì)胞也幾乎沒有損害作用，這也進(jìn)一步表明了虎眼萬年青皂甙在抗癌劑量下對生理機(jī)能的副作用極小。
Sashida等隨后從Ornithogalum Saundersiae及相關(guān)植物中分離出了一系列與OSW-1結(jié)構(gòu)相關(guān)的皂甙，一些皂甙顯示了相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性和免疫抑制活性，并申請了一系列專利。
1998年，鄧紹江、俞飚和惠永正等率先完成了OSW-1的全合成(Deng，S.；Yu，B.；Lou，Y.；Hui，Y.J.Org.Chem.1998，202)。隨后其他研究小組對于OSW-1全合成又有多次報(bào)道。
(a)Morzycki，J.W.；Gryzkiewicz A.Carbohyd.Res.2002，1269-1274。
(b)Yu，W.；Jin，Z.J.Am.Chem.Soc.2001，123，3369-3370。
(c)Yu，W.；Jin，Z.J.Am.Chem.Soc.2002，124，6576-6583。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種虎眼萬年青皂甙OSW-1的制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種虎眼萬年青皂甙OSW-1的制備方法，包括以下步驟(1)去氫表雄酮溶于C2～C4的氯代烷烴中，加入三乙胺或吡啶中一種或二者的混合物，然后滴加C3～C6的烷基取代酰氯，用量是1mol去氫表雄酮用1～10升有機(jī)溶劑，1～4mol三乙胺或吡啶中一種或二者的混合物，1～3mol C3～C6的烷基取代酰氯，在-10～25℃溫度下攪拌1～10hrs，加入冰水萃取，然后依次用堿溶液和無機(jī)鹽溶液洗滌，干燥，過濾，干燥；
(2)Ph3P溶于非極性芳香烴溶劑中，加入單鹵代乙烷，50～80℃溫度下攪拌24～72hrs，過濾，非極性溶劑洗滌，干燥，惰性氣體保護(hù)下，加入C2～C4的醇鈉或醇鉀，溶于C2～C4的無水醚類溶劑，15～40℃溫度下攪拌0.5～5hrs，然后加入步驟(1)中得到的產(chǎn)物，60～90℃溫度下攪拌1～10hrs，冷卻，萃取，無機(jī)鹽溶液洗滌至中性，過濾，濃縮，柱層析純化；1mol步驟(1)中的產(chǎn)物需要用1～3molPh3P，5～10mol單鹵代乙烷，1～3升非極性芳香烴溶劑，1～3molC2～C4的醇鈉或醇鉀，1～10升無水醚類溶劑；(3)惰性氣體保護(hù)下，步驟(2)所得的產(chǎn)物和多聚甲醛中加入C2～C4的氯代烷烴，在冰浴下，加入BF3·Et2O的CH2Cl2溶液，-10～25℃溫度下攪拌1～10hrs，加入淬滅劑，淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液過濾除去固體，鹽溶液洗滌有機(jī)相，真空除去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化；1mol步驟(2)中的產(chǎn)物需要用1～10mol多聚甲醛，5～20升C2～C4的氯代烷烴，含0.01～0.1molBF3·Et2O的CH2Cl2溶液；(4)步驟(3)得到的產(chǎn)物，BzO-TEMPO(或PivO-TEMPO或TEMPO)，相轉(zhuǎn)移催化劑，NaHCO3(0.5M)/K2CO3(0.05M)的水緩沖溶液，N-氯代琥珀酰亞胺，溶于C2～C4的氯代烷烴，0～40℃溫度下攪拌1～24hrs，分離有機(jī)相，水層萃取，合并有機(jī)相，鹽溶液洗滌，干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化；1mol步驟(3)中的產(chǎn)物需要用0.05～1mol BzO-TEMPO(或PivO-TEMPO或TEMPO)，0.05～1mol相轉(zhuǎn)移催化劑，1～20升緩沖溶液，1～4molN-氯代琥珀酰亞胺，5～10升C2～C4的氯代烷烴；(5)惰性氣體保護(hù)下，步驟(4)所得產(chǎn)物溶于干燥的C2～C4的無水醚類溶劑，冰浴下向其中緩慢加入新制的Grignard試劑，加完后攪拌0.1～2hr，TLC顯示底物完全消失，向反應(yīng)體系中加入飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)，Et2O萃取，飽和食鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化；1mol步驟(4)中的產(chǎn)物需要5～10升無水醚類溶劑，1～3mol新制的Grignard試劑；(6)惰性氣體保護(hù)下，步驟(5)所得產(chǎn)物溶于干燥的C2～C4的氯代烷烴，加入烷基胺類化合物，冰浴下向其中緩慢加入SO3·Pyridine的干燥DMSO溶液，加完后于室溫下攪拌0.5～2hrs，然后倒入飽和食鹽水中，Et2O萃取，依次用3％HCl溶液、飽和NaHCO3溶液及飽和食鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化；1mol步驟(5)中的產(chǎn)物需要1～10升C2～C4的氯代烷烴，1～10升烷基胺類化合物，1～10molSO3·Pyridine，1～10升DMSO；(7)惰性氣體保護(hù)下，步驟(6)所得產(chǎn)物，(CH2OH)2，(EtO)3CH，p-TsOH·H2O溶于干燥的C2～C4的氯代烷烴，室溫下攪拌24～96hrs，然后加入烷基胺類化合物中止反應(yīng)，C2～C4的氯代烷烴萃取，飽和食鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化；1mol步驟(6)中的產(chǎn)物需要1～10mol(CH2OH)2，1～10mol(EtO)3CH，1～10mol p-TsOH·H2O，1～10升C2～C4的氯代烷烴；(8)步驟(7)所得產(chǎn)物及強(qiáng)堿溶于MeOH/THF/H2O(80mL，1∶6∶1)，室溫?cái)嚢?2～48hrs，EtOAc萃取，飽和食鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化；(9)惰性氣體保護(hù)下，步驟(8)所得產(chǎn)物溶于干燥的C2～C4的氯代烷烴和Pyridine，然后加入DMAP，冷卻至0℃，加入TsCl，加完后升至室溫，攪拌反應(yīng)24～72hrs，C2～C4的氯代烷烴萃取，飽和食鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，溶于干燥的無水醇溶劑，加入KOAc，加熱回流反應(yīng)1～5hrs，然后濃縮，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化；(10)K3Fe(CN)6，K2CO3，DABCO溶于水中，步驟(9)所得產(chǎn)物溶于t-BuOH中，攪拌下加入K2OsO4·2H2O，然后加入K3Fe(CN)6的水溶液，40～80℃加熱反應(yīng)24～72hrs，然后撤去油浴，降至室溫，加入飽和NaHSO3溶液至有綠色沉淀，EtOAc萃取，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析。其中，1mol步驟(9)所得產(chǎn)物加入1000～10000mlEtOAc；(11)惰性氣體保護(hù)下，步驟(10)所得產(chǎn)物，(n-Pr4N)RuO4，NMO及4MS溶于干燥的C2～C4的氯代烷烴及MeCN中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24～72hrs，TLC顯示反應(yīng)完畢，過濾除去4MS，低溫濃縮，殘留物經(jīng)快速柱層析；(12)惰性氣體保護(hù)下，步驟(11)所得產(chǎn)物及CeCl3·7H2O溶于干燥的THF(50mL)中，-5～10℃下加入NaBH4，使之自然升至室溫反應(yīng)過夜，然后加入MeOH淬滅反應(yīng)，Et2O萃取，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析；(13)惰性氣體保護(hù)下，步驟(12)所得產(chǎn)物、二糖給體及4MS溶于干燥的CH2Cl2，室溫?cái)嚢?0～60min，然后浴溫降至-78～0℃，向體系中緩慢滴加促進(jìn)劑TMSOTf或BF3.Et2O，加完后繼續(xù)于-78～0℃反應(yīng)0.5～2min，TLC顯示給體基本已經(jīng)沒有，撤去干冰浴，向體系中加Et3N淬滅反應(yīng)，過濾除去固體，濃縮，殘留物經(jīng)快速柱層析后溶于同量綱體積比10～50∶1的丙酮與水混和溶劑中，加入0.01-0.5當(dāng)量Pd(MeCN)2Cl2，攪拌反應(yīng)1～2天，TLC顯示反應(yīng)完畢，濃縮，柱層析即得。
該方法更加簡單，反應(yīng)條件較為穩(wěn)定。


圖1、目標(biāo)分子OSW-1(1)的前體(2)的合成路線；圖2、甙元(3)的合成路線；
圖3、二糖給體(4)的合成路線；圖4、OSW-1的合成路線。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
如圖1所示，目標(biāo)分子OSW-1(1)的前體(2)可由兩個(gè)片段-甙元受體(3)和二糖給體(4)經(jīng)Lewis酸催化發(fā)生糖苷化反應(yīng)而得。
一、甙元(3)的合成路線如圖2所示。
二、二糖給體(4)的合成路線如圖3所示。
實(shí)施例1M-2的合成 冰水浴下，去氫表雄酮M-1(288g，1.0mol)溶于CH2Cl2(3.0L)中，加入Et3N(418mL，3.0mol)，然后滴加PicvCl(180mL，1.5mol)，加完后，室溫?cái)嚢?8hrs，加入冰水(2.0L)萃取，然后依次用10％Na2CO3及飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，旋干后，經(jīng)重結(jié)晶得產(chǎn)物M-2(372g，100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.40(brd，J＝4.8Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)，1.25(s，9H)，1.12(s，3H)，0.89(s，3H)。
實(shí)施例2M-3的合成 a.Ph3PEtBr制備Ph3P(100g，0.38mol)，溶于甲苯(300mL)，加入EtBr(100mL，1.33mL)，然后于70℃攪拌反應(yīng)48hrs，過濾，所得固體用石油醚洗滌，經(jīng)真空干燥的白色晶體(130g，92％)。
b.反應(yīng)Ar保護(hù)下，Ph3PEtBr(1.93g，5.2mmol)和t-BuOK(0.59g，5.2mmol)溶于無水THF(6.0mL)，室溫?cái)嚢?5min，反應(yīng)溶液呈血紅色，之后加入底物M-2(1.02g，2.6mmol)，控制溫度80℃左右回流2.5h，TLC顯示反應(yīng)完全，撤去油浴，冷卻至室溫，加入EtOAc萃取，飽和食鹽水洗滌中性，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化(PE∶EA，20∶1)，得白色固體M-3(0.865g，92％)。
如果Ph3PEtBr試劑與t-BuOK室溫?cái)嚢韬蟛怀恃t色，則試劑已失效。最好在做反應(yīng)前新制備。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.45(brd，J＝4.8Hz，1H)，5.20(q，J＝6.9Hz，1H)，4.71-4.58(m，1H)，1.26(s，9H)，1.12(s，3H)，0.98(s，3H)。
實(shí)施例3M-4的合成 Ar保護(hù)下，底物M-3(10.0g，26mmol)和多聚甲醛(3.90g，130mmol)中加入干燥的CH2Cl2(220mL)，在冰浴下，加入BF3·Et2O的CH2Cl2溶液(10.5mL，10mG/mL，0.65mmol)，加完后繼續(xù)在冰浴下攪拌反應(yīng)4hrs，TLC檢測反應(yīng)完全，加入Et3N淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液過濾除去固體，飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，真空除去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化(PE∶EA，20∶1 to 10∶1)，得白色固體M-4(8.78g，81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.44(brs，1H)，5.38(brd，J＝4.8Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)，3.64-3.48(m，1H)，1.19(s，9H)，1.07(s，3H)，1.03(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(s，3H)。
實(shí)施例4M-5的合成
底物M-4(0.414g，1mmol)，BzO-TEMPO(28mg，0.1mmol)，TBAB(32mg，0.1mmol)，NaHCO3(0.5M)/K2CO3(0.05M)的水緩沖溶液10mL，NCS即N-氯代琥珀酰亞胺(174mg，1.3mmol)，溶于CH2Cl2(10mL)，反應(yīng)2hrs后，TLC檢測反應(yīng)完畢。分離有機(jī)相，水層用CH2Cl2(10mL×2)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(10mL×2)洗滌，干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析(PE∶EA，20∶1)，得白色固體M-5(0.365g，89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.44(brs，1H)，5.49(s，1H)，5.39(brd，J＝4.8Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)，3.03(q，J＝4.2Hz，1H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(s，9H)，1.07(s，3H)，0.81(s，3H)。
實(shí)施例5M-6的合成 a.Grignard試劑異戊基溴化鎂的制備(條件無水無氧)Ar保護(hù)下，新鮮鎂屑(0.24g，10.0mmol)中加入無水Et2O(10.0mL)，并加入少量碘，攪拌下滴入異戊基溴(0.76mL，6.0mmol)，加熱引發(fā)反應(yīng)，反應(yīng)逐漸劇烈，鎂屑逐漸消失，約1.5hrs后得到一澄清溶液，即為Grignard試劑。
b.底物與異戊基溴化鎂的反應(yīng)Ar保護(hù)下，底物M-5(1.6g，4.0mmol)溶于干燥的Et2O(40mL)，冰浴下向其中緩慢加入新制的Grignard試劑，加完后攪拌0.5hr，TLC顯示底物完全消失。向反應(yīng)體系中加入飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)，Et2O萃取，飽和食鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化(PE∶EA，100∶1 to 40∶1)，得到白色泡沫狀固體M-6(1.68g，89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.49(brs，1H)，5.38(brd，J＝4.8Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)，3.66-3.58(m，1H)，1.18(s，9H)，1.07(s，3H)，1.02(d，J＝6.9Hz，3H)，0.89(d，J＝8.4Hz，3H)，0.89(d，J＝8.4Hz，3H)，0.87(s，3H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ178.20，158.81，140.28，124.45，122.50，73.66，73.29，57.99，50.76，47.05，38.82，38.25，37.98，37.14，37.04，35.73，34.88，32.67，31.78，31.42，30.60，28.34，27.87，27.37，22.88，22.81，20.90，19.51，16.92，14.45。
ESI/MS(m/z)507.5(M+Na+)，991.1(2M+Na+)，1475.7(3M+Na+)。
實(shí)施例6M-7的合成 Ar保護(hù)下，底物M-6(2.67g，5.51mmol)溶于干燥的CH2Cl2(10mL)，加入Et3N(1.44mL，10.3mmol)，冰浴下向其中緩慢加入SO3·Pyridine(1.64g，10.3mmol)的干燥DMSO(10mL)溶液，加完后于室溫下攪拌3.0hrs，然后倒入飽和食鹽水中，Et2O萃取，依次用3％HCl溶液、飽和NaHCO3溶液及飽和食鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化(PE∶EA，30∶1)，得到白色固體M-7(2.40g，90％)，并回收底物M-6(200mg，7.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.36(brs，2H)，4.62-4.50(m，1H)，3.18(q，J＝5.4Hz，1H)，1.17(s，9H)，1.15(d，J＝6.6Hz，3H)，1.06(s，3H)，0.86(d，J＝6.0Hz，3H)，0.85(d，J＝6.0Hz，3H)，0.84(s，3H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ211.76，178.17，154.49，140.29，125.39，122.41，74.13，73.62，57.26，50.71，47.52，45.93，38.81，38.45，38.23，38.21，37.13，37.04，34.81，33.26，31.73，31.43，30.77，27.85，27.82，27.36，27.32，22.71，22.69，22.46，20.91，19.49，17.06，16.49。
ESI/MS(m/z)505.4(M+Na+)，987.2(2M+Na+)，1469.4(3M+Na+)。
實(shí)施例7M-8的合成 Ar保護(hù)下，底物M-7(3.45g，7.15mmol)，(CH2OH)2(3.0mL，48mmol)，(EtO)3CH(4.0mL，24mmol)，p-TsOH·H2O(50mg，0.26mmol)溶于干燥的CH2Cl2(30mL)，室溫下攪拌96hrs，然后加入Et3N中止反應(yīng)，CH2Cl2萃取，飽和食鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化(PE∶EA，30∶1 to 10∶1)，得到白色固體M-8(3.84g，100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.67(brs，1H)，5.39(brd，J＝4.8Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)，3.97(m，4H)，2.45(q，J＝4.8Hz，1H)，1.18(s，9H)，1.07(s，3H)，1.03(d，J＝6.9Hz，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0.82(s，3H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ178.26，156.74，140.29，124.23，122.64，114.06，73.71，66.08，65.49，57.43，50.82，47.72，39.37，38.84，38.26，37.14，37.07，35.05，34.20，32.64，31.86，31.61，30.85，28.61，27.88，27.37，22.88，20.99，19.51，17.59，15.89。
實(shí)施例8M-9的合成
底物M-8(10.9g，20.7mmol)及NaOH(6.0，150mmol)溶于MeOH/THF/H2O(80mL，1∶6∶1)，室溫?cái)嚢?4hrs，EtOAc萃取，飽和食鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化(PE∶EA，7∶1)，得到無色糖漿M-9(9.16g，100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.66(brs，1H)，5.39(brd，J＝4.8Hz，1H)，3.96(m，4H)，3.60-3.47(m，1H)，2.45(q，J＝7.2Hz，1H)，1.05(s，3H)，1.03(d，J＝7.2Hz，3H)，0.87(d，J＝6.9Hz，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)，0.82(s，3H)。
D25＝-43.5(c1.0，CH3OH)。
實(shí)施例9M-10的合成 Ar保護(hù)下，底物M-9(11.1g，25.2mmol)溶于干燥的CH2Cl2(100mL)和Pyridine(12mL，148mmol)，然后加入DMAP(500mg)，冷卻至0℃，加入TsCl(9.89g，50.3mmol)，加完后升至室溫，攪拌反應(yīng)48hrs，CH2Cl2萃取，飽和食鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到黃色殘留物。
將殘留物溶于干燥的無水MeOH(100mL)，加入KOAc(13.0g，132mmol)，加熱回流反應(yīng)3hrs，然后濃縮，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化(PE∶EA，50∶1)，得到無色糖漿M-10(10.0g，87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.66(brs，1H)，3.96(m，4H)，3.34(s，3H)，2.78(brs，1H)，2.45(q，J＝7.2Hz，1H)，1.06(s，3H)，1.03(d，J＝7.2Hz，3H)，0.88-0.83(m，9H)，0.65(t，J＝4.5Hz，1H)，0.44(dd，J＝8.4Hz，5.1Hz，1H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ156.97，124.12，114.04，82.62，57.63，56.76，48.89，48.01，43.84，39.41，35.76，35.47，35.28，33.36，32.65，31.55，29.41，28.57，25.14，22.82，22.61，21.70，19.46，17.56，16.34，13.27。
EI/MS(m/z)456(M+)，441，413，385，143(100)。
IR(KBr，cm-1)2955，2924，1734，1457，1372，1096，1052，1016，950。
實(shí)施例10M-11的合成 K3Fe(CN)6(36.2g，110mmol)，K2CO3(15.2g，110mmol)，DABCO(484mg，2.2mmol)溶于水(150mL)中，底物M-10(10.0g，22.0mmol)溶于t-BuOH(150mL)中，攪拌下加入K2OsO4·2H2O(810mg，2.2mmol)，然后加入K3Fe(CN)6等的水溶液，50℃加熱反應(yīng)48hrs，然后撤去油浴，降至室溫，加入飽和NaHSO3溶液至有綠色沉淀，EtOAc(1000mL)萃取，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析(PE∶EA，20∶1)，得糖漿狀固體M-12(6.5g，60％)，并回收底物M-11(2.0g，20％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.30-4.24(m，1H)，4.02-3.88(m，6H)，3.33(s，3H)，3.09(s，1H)，2.77(t，J＝2.7Hz，1H)，1.11(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99(s，3H)，0.83(d，J＝7.2Hz，6H)，0.79(s，3H)，0.64(t，J＝4.8Hz，1H)，0.43(dd，J＝7.5Hz，4.8Hz，1H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ115.92，82.60，82.51，76.13，66.00，64.59，56.80，50.59，47.96，47.62，45.52，43.50，35.53，35.29，33.57，33.48，33.39，32.98，31.55，30.62，28.35，25.11，22.94，22.93，22.34，21.54，19.37，14.96，13.35，13.26。
ESI/MS(m/z)513.4(M+Na+)。
IR(KBr，cm-1)3491，2956，2871，1469，1383，1093，945。
實(shí)施例11M-12的合成 Ar保護(hù)下，底物M-11(5.20g，10.6mmol)，(n-Pr4N)RuO4(373mg，1.06mmol)，NMO(3.77g，31.8mmol)及4MS(6.3g)溶于干燥的CH2Cl2(250mL)及MeCN(25mL)中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)40hrs，TLC顯示反應(yīng)完畢，過濾除去4MS，低溫(！)濃縮，殘留物經(jīng)快速柱層析(PE∶EA，10∶1)，得糖漿狀固體M-12(4.67g，90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.72(s，1H)，4.06-3.94(m，4H)，3.33(s，3H)，2.80-2.70(m，2H)，2.37(dd，J＝15.6Hz，6.0Hz，1H)，1.05(s，3H)，1.04(d，J＝7.5Hz，3H)，0.98(s，3H)，0.88(d，J＝7.2Hz，6H)，0.64(t，J＝4.8Hz，1H)，0.43(dd，J＝7.5Hz，4.8Hz，1H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ215.03，115.17，85.26，81.93，63.34，63.16，56.43，47.24，45.03，43.29，41.07，36.99，35.44，34.86，33.03，32.61，30.60，29.14，28.11，24.76，22.57，22.33，21.62，21.10，19.07，15.24，14.09，13.04.EI/MS(m/z)488(M+)，473，199，143(100)。
ESI/MS(m/z)489.2(M+Na+)。
IR(KBr，cm-1)3346，2952，1739，1380，1102，943，919。
EACalcd for C30H48O5C 73.73，H 9.90；foundC 73.80，H9.78。
D25＝-112.8(c1.0，CHCl3)。
實(shí)施例12 3(M-13)的合成 Ar保護(hù)下，底物M-12(600mg，1.23mmol)及CeCl3·7H2O(854mg，2.29mmol)溶于干燥的THF(50mL)中，0℃下加入NaBH4(435mg，11.5mmol)，使之自然升至室溫反應(yīng)過夜，然后加入MeOH淬滅反應(yīng)，Et2O萃取，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析(PE∶EA，5∶1)，得糖漿狀固體3(M-13)(455mg，76％)，并回收底物M-12(111mg，18％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.13-3.92(m，6H)，3.90-3.83(m，1H)，3.28(s，3H)，2.72(s，1H)，2.56(q，J＝6.9Hz，1H)，2.25-2.11(m，1H)，1.14(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98(s，3H)，0.92(s，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0.58(t，J＝4.8Hz，1H)，0.37(dd，J＝7.5Hz，4.8Hz，1H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ116.43，88.64，82.31，81.47，64.00，62.77，56.36，48.25，47.41，35.91，35.31，34.65，33.60，33.30，32.79，32.66，30.26，28.18，24.87，22.61，22.37，21.52，19.17，12.91，12.86，11.83。
ESI/MS(m/z)513.2(M+Na+)，1003.0(2M+Na+)。
IR(KBr，cm-1)3510，2956，1471，1386，1099，949，903。二糖給體(4)的合成實(shí)施例13阿拉伯糖受體(8)的合成1).L-阿拉伯糖(20g，133mmol)，丙酮叉試劑(25mL，248mmol)，p-TsOH·H2O(0.80g，4.2mmol)溶解于DMF(120mL)，室溫下反應(yīng)3.5hrs，反應(yīng)基本完全，濃縮，得到糖漿5。
2).化合物5不經(jīng)純化，直接加Pyridine(60mL)溶解，然后加入Ac2O(53mL，562mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，然后用EtOAc(500mL)萃取，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析(PE∶EA，3∶1)，得糖漿6(31.2g，兩步產(chǎn)率85％)。
3).化合物6(15.6g，56.7mmol)及CCl3CH2OH(7.0mL，72.6mmol)溶于CH2Cl2(170mL)，冰鹽浴下加入BF3·Et2O(22mL，173mmol)，攪拌3hrs，反應(yīng)完全，倒入300mL冰水中，用CH2Cl2(500mL)萃取，飽和食鹽水洗滌，干燥，過濾，濃縮，用石油醚和乙酸乙酯結(jié)晶得到部分7b，母液經(jīng)快速柱層析(PE∶EA，5∶1)，共得到白色固體7a(2.5g，12％)，7b(15.5g，75％)。
注意事項(xiàng)反應(yīng)中所用的BF3·Et2O只需要國產(chǎn)分析純的就可以；反應(yīng)中的產(chǎn)物7a的Rf值＞7b的Rf值。柱層析時(shí)請小心將兩個(gè)產(chǎn)物分離。
7b[α]D20＝+13.7(c1.0，CH3OH)。
4).底物7b(10.7g，29.5mmol)溶于80％HOAc水溶液(50mL)，70℃下攪拌3hrs，濃縮，經(jīng)柱層析(PE∶EA，5∶1)得白色固體8(9.2g，97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.08(dd，J＝6.6Hz，4.5Hz，1H)，4.81(d，J＝4.8Hz，1H)，4.34(d，J＝11.7Hz，1H)，4.11(d，J＝11.7Hz，1H)，3.98-3.87(m，2H)，3.83(dd，J＝6.0Hz，2.0Hz，1H)，3.67-3.62(m，1H)，2.12(s，3H)。
ESI-MS(m/e)345.0(M+Na+)，668.7(2M+Na+)。
D20＝+7.5(c1.0，CH3OH)。
實(shí)施例14木糖給體(13)的合成1).D-木糖(50g，333mmol)溶于BnOH(250mL)，攪拌下向體系中滴加AcCl(23.8mL，333mmol)，室溫下攪拌過夜，TLC顯示反應(yīng)完全。體系傾入乙醚(2.0L)中，放入冰箱上層冷凍，有固體析出，過濾，得到固體9(約60g)。
ESI-MS(m/e)263.2(M+Na+)。
2).在上述產(chǎn)物9(250mmol)中加入無水吡啶(350mL)，浴溫-35至-40℃下，滴加對甲氧基苯甲酰氯(48mL，300mmol)，滴畢自然升至室溫，攪拌過夜。TLC顯示反應(yīng)完全，加無水甲醇淬滅反應(yīng)，攪拌30分鐘，濃縮除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解，依次用5％鹽酸、飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物經(jīng)快速柱層析(PE∶EA，2∶1)得白色固體10(31.0g，兩步產(chǎn)率25％)。
ESI-MS(m/e)374.8(M+H+)，397.1(M+Na+)，770.9(2M+Na+)。
3).Ar保護(hù)下，化合物10(30.8g，82.3mmol)，咪唑(28g，412mmol)，DMAP(1.5g)溶于CH2Cl2(150mL)，攪拌下滴加TESCl(34.6mL，106mmol)，室溫?cái)嚢?hrs后TLC顯示反應(yīng)完全，加CH2Cl2稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水洗滌，干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)快速柱層析(PE∶EA，30∶1)，得無色糖漿11(49g，產(chǎn)率100％)。
ESI-MS(m/e)1226.5(2M+Na+)。
4).底物11(5.19g，8.61mmol)溶于EtOAc(50mL)，加入10％Pd-C(1.5g)，Et3N(0.25mL)，于70℃和H2氣氛(100atm)下攪拌反應(yīng)1天，然后過濾除去固體，濃縮，殘留物經(jīng)快速柱層析(PE∶EA，6∶1)，得無色糖漿12(4.03g，91％)。
5).Ar保護(hù)下，將底物12(10.5g，20.5mmol)溶于干燥的CH2Cl2(80mL)，然后加入Cl3CCN(16.0mL，160mmol)和DBU(20滴)，室溫下攪拌3hrs，過短柱(干燥CH2Cl2淋洗)，得到淡黃色糖漿13(13.2g，98％)。
實(shí)施例15二糖給體(4)的合成將木糖給體13(13.2g，20.1mmol)，受體8(5.2g，16.1mmol)，4MS(20g)溶于CH2Cl2(300mL)，室溫?cái)嚢?0min，干冰浴冷至-50～-60℃，加BF3·OEt2的CH2Cl2溶液(8mL，10mg/ml)。攪拌0.5hr，加Et3N(0.2mL)終止反應(yīng)，過濾，濃縮，經(jīng)柱層析(PE∶EA，20∶1 to 5∶1)得產(chǎn)物14a和14b(11.6g，產(chǎn)率88％)。
14b1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，5.04-4.96(m，2H)，4.67(dd，J＝6.0Hz，3.0Hz，2H)，4.31(d，J＝11.7Hz，1H)，4.16-4.02(m，3H)，3.88-3.63(m，4H)，3.86(s，3H)，3.52(dd，J＝12.6Hz，2.7Hz，1H)，3.30(dd，J＝11.7Hz，8.1Hz，1H)，2.58(d，J＝9.3Hz，1H)，2.05(s，3H)，0.99-0.84(m，18H)，0.66-0.53(m，12H).
反應(yīng)瓶中，加入14a和14b的化合物(9.8g，12.0mmol)，TESCl(2.5mL，15mmol)，咪唑(2.0g，29.4mmol)，DMAP(40mg)和CH2Cl2(80mL)。室溫?cái)嚢?.5hrs。加100mL CH2Cl2稀釋萃取，飽和食鹽水洗滌。無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，經(jīng)柱層析(PE∶EA，30∶1)得產(chǎn)物15a(670mg，產(chǎn)率6％)和15b(10.5g，產(chǎn)率93％)。
15a1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝9.0Hz，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，5.00-4.92(m，2H)，4.80(d，J＝5.4Hz，1H)，4.63(d，J＝5.1Hz，2H)，4.23(d，J＝11.7Hz，1H)，4.15-4.02(m，3H)，3.86(s，3H)，3.83-3.76(m，3H)，3.71-3.65(m，1H)，3.52(dd，J＝10.8Hz，2.1Hz，1H)，3.28(dd，J＝11.4Hz，7.2Hz，1H)，2.01(s，3H)，0.97-0.86(m，27H)，0.65-0.47(m，18H)。
15b1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，5.18(dd，J＝8.7Hz，6,3Hz，1H)，4.97(t，J＝7.2Hz，1H)，4.74(d，J＝6.3Hz，1H)，4.61(d，J＝6.3Hz，1H)，4.27(d，J＝12.0Hz，1H)，4.08(d，J＝12.0Hz，1H)，4.08-3.98(m，2H)，3.85(s，3H)，3.88-3.63(m，4H)，3.44(dd，J＝12.0Hz，2.1Hz，1H)，3.30(dd，J＝11.4Hz，8.1Hz，1H)，1.84(s，3H)，1.02-0.82(m，27H)，0.68-0.48(m，18H).ESI-MS(m/e)947.9(M+NH4+)，1878.4(2M+NH4+)。
反應(yīng)瓶中，加入底物15b(2.2g，2.36mmol)及鋅粉(2.6g)，氯化銨(0.214g)，然后加入無水乙醇(15mL)，超聲波反應(yīng)1.5hrs，過濾，濃縮，經(jīng)柱層析(PE∶EA，9∶1)得產(chǎn)物16(1.3g，產(chǎn)率69％)。
Ar保護(hù)下，底物16(757mg，0.95mmol)，溶于干燥的CH2Cl2(10mL)，加入Cl3CCN(1.0mL，10mmol)，最后滴加DBU(5滴)，反應(yīng)3hrs后，直接經(jīng)去快速柱層析(淋洗液為干燥的CH2Cl2)，得到淡黃色糖漿4(810mg，產(chǎn)率90％)。
實(shí)施例16OSW-1的合成如圖4所示，二糖給體(4)與甙元受體(3)在促進(jìn)劑TMSOTf的作用下，發(fā)生糖苷化反應(yīng)，生成全保護(hù)的糖苷化產(chǎn)物(2)，再經(jīng)脫保護(hù)，就成功地得到了產(chǎn)物1-a和目標(biāo)產(chǎn)物1-b(OSW-1)。
1.糖苷化反應(yīng)Ar保護(hù)下，甙元受體3(85mg，0.173mmol)、二糖給體4(265mg，0.280mmol)及4MS(420mg)溶于干燥的CH2Cl2(8.0mL)，室溫?cái)嚢?0min，然后浴溫降至-60℃，向體系中緩慢滴加促進(jìn)劑TMSOTf(2.0mL，0.005M in CH2Cl2)，加完后繼續(xù)于-60℃反應(yīng)30min，TLC顯示給體基本已經(jīng)沒有，撤去干冰浴，向體系中加Et3N(0.1mL)淬滅反應(yīng)，過濾除去固體，濃縮，殘留物經(jīng)快速柱層析(PE∶EA，20∶1 to 10∶1)，得無色泡沫狀固體2(155mg，70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝9.0Hz，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，5.05(brd，J＝3.6Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.93(s，1H)，4.83-4.55(m，1H)，4.55-4.45(m，2H)，3.86(s，3H)，3.53-3.47(brs，1H)，3.28(s，3H)，2.73(brs，1H)，2.01(s，3H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ168.69，164.62，163.77，163.30，132.03，122.60，116.58，113.27，101.10，92.15，87.19，82.42，73.86，64.20，63.85，56.25，55.38，48.34，47.55，47.34，46.20，43.30，43.28，35.98，33.05，32.75，31.85，31.65，30.19，29.65，28.14，24.96，22.28，22.24，22.23，21.40，20.88，19.28，14.10，13.01，12.60，12.25，11.80，6.93，6.86，6.80，6.76，6.75，4.93，4.88，4.70，4.68。
ESI/MS(m/z)1295.6(M+Na+)。
2.脫保護(hù)反應(yīng)室溫下，化合物2(25mg，0.0194mmol)溶于丙酮/水(20∶1)混和溶劑(3.0mL)中，加入Pd(MeCN)2Cl2(約1mg)，攪拌反應(yīng)2天，TLC顯示反應(yīng)完畢，直接濃縮，經(jīng)快速柱層析(CH2Cl2∶CH3OH，20∶1)，得到化合物1-a(少量)和1-b(OSW-1，11mg，產(chǎn)率64.8％)。
權(quán)利要求
1.一種虎眼萬年青皂甙OSW-1的制備方法，包括以下步驟(1)去氫表雄酮溶于C2～C4的氯代烷烴中，加入三乙胺或吡啶中一種或二者的混合物，然后滴加C3～C6的烷基取代酰氯，用量是1mol去氫表雄酮用1～10升有機(jī)溶劑，1～4mol三乙胺或吡啶中一種或二者的混合物，1～3mol C3～C6的烷基取代酰氯，在-10～25℃溫度下攪拌1～10hrs，加入冰水萃取，然后依次用堿溶液和無機(jī)鹽溶液洗滌，干燥，過濾，干燥；(2)Ph3P溶于非極性芳香烴溶劑中，加入單鹵代乙烷，50～80℃溫度下攪拌24～72hrs，過濾，非極性溶劑洗滌，干燥，惰性氣體保護(hù)下，加入C2～C4的醇鈉或醇鉀，溶于C2～C4的無水醚類溶劑，15～40℃溫度下攪拌0.5～5hrs，然后加入步驟(1)中得到的產(chǎn)物，60～90℃溫度下攪拌1～10hrs，冷卻，萃取，無機(jī)鹽溶液洗滌至中性，過濾，濃縮，柱層析純化；1mol步驟(1)中的產(chǎn)物需要用1～3mol Ph3P，5～10mol單鹵代乙烷，1～3升非極性芳香烴溶劑，1～3molC2～C4的醇鈉或醇鉀，1～10升無水醚類溶劑；(3)惰性氣體保護(hù)下，步驟(2)所得的產(chǎn)物和多聚甲醛中加入C2～C4的氯代烷烴，在冰浴下，加入BF3·Et2O的CH2Cl2溶液，-10～25℃溫度下攪拌1～10hrs，加入淬滅劑，淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液過濾除去固體，鹽溶液洗滌有機(jī)相，真空除去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化；1mol步驟(2)中的產(chǎn)物需要用1～10mol多聚甲醛，5～20升C2～C4的氯代烷烴，含0.01～0.1molBF3·Et2O的CH2Cl2溶液；(4)步驟(3)得到的產(chǎn)物，BzO-TEMPO或PivO-TEMPO或TEMPO，相轉(zhuǎn)移催化劑，NaHCO3(0.5M)/K2CO3(0.05M)的水緩沖溶液，N-氯代琥珀酰亞胺，溶于C2～C4的氯代烷烴，0～40℃溫度下攪拌1～24hrs，分離有機(jī)相，水層萃取，合并有機(jī)相，鹽溶液洗滌，干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化；1mol步驟(3)中的產(chǎn)物需要用0.05～1mol BzO-TEMPO，0.05～1mol相轉(zhuǎn)移催化劑，1～20升緩沖溶液，1～4mol N-氯代琥珀酰亞胺，5～10升C2～C4的氯代烷烴；(5)惰性氣體保護(hù)下，步驟(4)所得產(chǎn)物溶于干燥的C2～C4的無水醚類溶劑，冰浴下向其中緩慢加入新制的Grignard試劑，加完后攪拌0.1～2hr，TLC顯示底物完全消失，向反應(yīng)體系中加入飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)，Et2O萃取，飽和食鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化；1mol步驟(4)中的產(chǎn)物需要5～10升無水醚類溶劑，1～3mol新制的Grignard試劑；(6)惰性氣體保護(hù)下，步驟(5)所得產(chǎn)物溶于干燥的C2～C4的氯代烷烴，加入烷基胺類化合物，冰浴下向其中緩慢加入SO3·Pyridine的干燥DMSO溶液，加完后于室溫下攪拌0.5～2hrs，然后倒入飽和食鹽水中，Et2O萃取，依次用3％HCl溶液、飽和NaHCO3溶液及飽和食鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化；1mol步驟(5)中的產(chǎn)物需要1～10升C2～C4的氯代烷烴，1～10升烷基胺類化合物，1～10molSO3·Pyridine，1～10升DMSO；(7)惰性氣體保護(hù)下，步驟(6)所得產(chǎn)物，(CH2OH)2，(EtO)3CH，p-TsOH·H2O溶于干燥的C2～C4的氯代烷烴，室溫下攪拌24～96hrs，然后加入烷基胺類化合物中止反應(yīng)，C2～C4的氯代烷烴萃取，飽和食鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化；1mol步驟(6)中的產(chǎn)物需要1～10mol(CH2OH)2，1～10mol(EtO)3CH，1～10molp-TsOH·H2O，1～10升C2～C4的氯代烷烴；(8)步驟(7)所得產(chǎn)物及強(qiáng)堿溶于MeOH/THF/H2O(80mL，1∶6∶1)，室溫?cái)嚢?2～48hrs，EtOAc萃取，飽和食鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化；(9)惰性氣體保護(hù)下，步驟(8)所得產(chǎn)物溶于干燥的C2～C4的氯代烷烴和Pyridine，然后加入DMAP，冷卻至0℃，加入TsCl，加完后升至室溫，攪拌反應(yīng)24～72hrs，C2～C4的氯代烷烴萃取，飽和食鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，溶于干燥的無水醇溶劑，加入KOAc，加熱回流反應(yīng)1～5hrs，然后濃縮，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化；(10)K3Fe(CN)6，K2CO3，DABCO溶于水中，步驟(9)所得產(chǎn)物溶于t-BuOH中，攪拌下加入K2OsO4·2H2O，然后加入K3Fe(CN)6的水溶液，40～80℃加熱反應(yīng)24～72hrs，然后撤去油浴，降至室溫，加入飽和NaHSO3溶液至有綠色沉淀，EtOAc萃取，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析；其中，1mol步驟(9)所得產(chǎn)物加入1000～10000ml EtOAc；(11)惰性氣體保護(hù)下，步驟(10)所得產(chǎn)物，(n-Pr4N)RuO4，NMO及4 MS溶于干燥的C2～C4的氯代烷烴及MeCN中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24～72hrs，TLC顯示反應(yīng)完畢，過濾除去4 MS，低溫濃縮，殘留物經(jīng)快速柱層析；(12)惰性氣體保護(hù)下，步驟(11)所得產(chǎn)物及CeCl3·7H2O溶于干燥的THF(50mL)中，-5～10℃下加入NaBH4，使之自然升至室溫反應(yīng)過夜，然后加入MeOH淬滅反應(yīng)，Et2O萃取，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物經(jīng)柱層析；(13)惰性氣體保護(hù)下，步驟(12)所得產(chǎn)物、二糖給體及4 MS溶于干燥的CH2Cl2，室溫?cái)嚢?0～60min，然后浴溫降至-78～0℃，向體系中緩慢滴加促進(jìn)劑TMSOTf或BF3.Et2O，加完后繼續(xù)于-78～0℃反應(yīng)0.5～2min，TLC顯示給體基本已經(jīng)沒有，撤去干冰浴，向體系中加Et3N淬滅反應(yīng)，過濾除去固體，濃縮，殘留物經(jīng)快速柱層析后溶于體積比10～50∶1的丙酮和水混和溶劑中，加入0.01-0.5當(dāng)量Pd(MeCN)2Cl2，攪拌反應(yīng)1～2天，TLC顯示反應(yīng)完畢，濃縮，柱層析即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種虎眼萬年青皂甙OSW－1的合成新方法，包括如下步驟(1)邊鏈的引入以酰基保護(hù)的去氫表雄酮為原料，引入邊鏈；(2)5，6位雙鍵的保護(hù)；(3)甙元順式16α，17α雙羥基的引入；(4)16－OH氧化成酮；(5)16β－羥基的生成；(6)二糖給體的合成；(7)甙元16β－羥基與二糖給體的糖苷化；(8)脫除保護(hù)基得到目標(biāo)化合物在不同脫保護(hù)條件下，可得到OSW－1或其類似物。該方法更加簡單，反應(yīng)條件較為穩(wěn)定。
文檔編號C07J75/00GK101029070SQ20061014724
公開日2007年9月5日 申請日期2006年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月14日
發(fā)明者惠永正, 楊志奇, 葛強(qiáng) 申請人:上海中藥創(chuàng)新研究中心