專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為腎上腺素能激動(dòng)劑和毒蕈堿拮抗劑的磺胺衍生物的制作方法作為腎上腺素能激動(dòng)劑和毒蕈堿拮抗劑的磺胺衍生物本發(fā)明涉及通式(l)的化合物、NHS09CH,其中R1、W及Q具有下文指出的定義，并涉及這類(lèi)衍生物的制備方法，其制備中使用的中間體以及包含這類(lèi)衍生物的組合物和這類(lèi)衍生物的用途。&腎上腺素能激動(dòng)劑(adrenergicagonist)及膽堿能毒蕈堿拮抗劑(cholinergicmuscarinicantagonist)是用于治療阻塞性呼吸疾病如COPD和哮喘的公認(rèn)治療劑。目前使用的吸入性/32激動(dòng)劑包括短效劑如沙丁胺醇(salbutamol)(每日四次)和特布他林(terbutaline)(每日三次)，以及長(zhǎng)效劑如沙美特羅(salmeterol)和福莫特羅(formoterol)(每日兩次)，其通過(guò)刺激氣道平滑肌上的腎上腺素能受體產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用。臨床上使用的吸入性毒蕈堿拮抗劑包括短效異丙托銨(ipratropium)溴化物(每日四次)、歐西托平(oxitropium)溴化物(每日四次)及長(zhǎng)效性提歐托平(tiotropmm)(每曰)。毒蕈堿拮抗劑主要拮抗乙酰膽堿對(duì)存在于氣道平滑肌上的毒蕈堿性受體的作用，從而通過(guò)抑制氣道的膽堿能緊張性來(lái)產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張?；鹆抗_(kāi)的研究證明，與單獨(dú)接受單一藥劑的患者相比，對(duì)患有阻塞性肺疾病的患者組合施用吸入性/32激動(dòng)劑和吸入性毒蕈堿拮抗劑(無(wú)論短效或長(zhǎng)效)導(dǎo)致肺功能、癥狀和生活品質(zhì)明顯改善。迄今為止的研究局限于組合研究具有單一藥效(pharmacology)的藥劑，然而，單一分子內(nèi)兩種藥效的組合會(huì)是想要的，因?yàn)檫@會(huì)提高支氣管擴(kuò)張效果，具有與單一藥劑類(lèi)似的治療指7數(shù)，或者導(dǎo)致類(lèi)似的效果，但具有優(yōu)異的治療指數(shù)。此外，將兩種藥效組合于單一分子，將允許與抗炎劑組合，從而給出來(lái)自單一吸入劑的三重治療。因此，需要起/S2激動(dòng)劑和M3拮抗劑作用的新穎化合物，這種化合物例如在效能、選擇性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、安全性、系統(tǒng)暴露量(systemicexposure)或作用持續(xù)時(shí)間方面具有適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)模式。尤其需耍適于通過(guò)吸入途徑施用的化合物。在本文中，本發(fā)明涉及起&激動(dòng)劑和毒蕈堿拮抗劑作用的新穎化合物。本發(fā)明涉及通式(l)的化合物，或適當(dāng)時(shí)，其藥學(xué)上可接受鹽和/或溶劑化物。在上述通式(l)中，鹵素表示選自氟、氯、溴和碘的鹵原子，尤其是氟或氯。式(l)的化合物為/52腎上腺素能受體激動(dòng)劑和毒蕈堿性受體拮抗劑，其尤其適用于治療涉及上述受體的疾病和/或病情，顯示優(yōu)良的效力，尤其在通過(guò)吸入途徑施用時(shí)顯示優(yōu)良的效力。式(l)的化合物其中W為鹵素，R"為H或鹵素，且Q選自-(CH2)9-或可以使用常規(guī)步驟制備，例如通過(guò)下文舉例說(shuō)明的方法制備，其中R1、W和Q除非另有說(shuō)明，否則如前文針對(duì)式(].)化合物所定義。使式(2)的胺與式(3)的溴化物進(jìn)行反應(yīng)可以制備式(1)的胺衍生物，所述式(2)為其中pi和pz為合適的羥基保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選地，P'為芐基且1，2為T(mén)BDMS。ps為任選合適的羥基保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選地ps為芐基。在典型的歩驟中，式(2)的胺與式(3)的溴化物任選地在存在溶劑或溶劑混合物(例如二甲基亞砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、丙腈、乙腈)時(shí)，任選地在存在合適的堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鉀)時(shí)，在介于8(TC和120。C之間的溫度下反應(yīng)12到48個(gè)小時(shí)。然后可使用用于裂解氧保護(hù)基的標(biāo)準(zhǔn)方法去除該保護(hù)基，所述方法例如教科書(shū)T,W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,A.Wiley-lntersciencePublication,1981中所述其中R1、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(2)，K"和Q如前文定義，所述式(3)為方法。式(3)的溴化物可根據(jù)WO2005/080324的方法制備。式(2)的胺可由相應(yīng)的經(jīng)保護(hù)的式(4)的胺制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(4)其中Ra和Rb表示任何合適的取代基，從而N與Ra之間以及N與Rb之間的鍵易于通過(guò)用于裂解氮保護(hù)基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)方法裂解，從而得到式(2)的游離胺，所述方法例如T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,A.Wiley-lntersciencePublication,1981中所述的方法。例如，Ra和Rb可選自氨基甲酸烯丙酯、氨基甲酸芐酯、氨基甲酸叔丁酯、或接合在一起時(shí)形成鄰苯二甲酰亞胺。式(4)的胺可從相應(yīng)的式(5)的胺與式(6)的溴化物制備，所述式(5)為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(5)所述式(6)為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(6)。在典型的步驟中，式(5)的胺與式(6)的溴化物任選地在存在溶劑或溶劑混合物(例如二甲亞砜、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、丙腈、乙腈)時(shí)，任選地在存在合適的堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鉀)吋，在介于8(TC和12(TC之間的溫度下反應(yīng)12到48個(gè)小時(shí)。式(6)的溴化物可由相應(yīng)的式(7)的二溴化物和相應(yīng)的胺親核試劑RaRbNH制備，其中Ra和Rb表示任何合適的取代基，使得N與Ra和N與Rb之間的鍵易于裂解。Br—Q—Br(7)在典型的步驟中，溴化物(7)與鄰苯二甲酰亞胺的鈉鹽或亞胺基二碳酸二-叔丁酯在溶劑中在介于OX:和15(TC之間的溫度下反應(yīng)6-48小時(shí)，所述溶劑例如二甲基亞砜、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃。其中Q為-(CH》9-的式(7)的二溴化物是市售的。其中Q為在典型的步驟中，使用合適的溴化試劑例如PBr3或HBr，任選地在存在溶劑(例如氯仿、二氯甲垸、四氫呋喃)時(shí)，在介于O"C和15(TC之間的溫度下將二醇(8)處理6-48小時(shí)。二醇(8)可由市售的二酸(9)制備，在典型的步驟中，用合適的還原劑例如氫化鋁鋰或硼垸，在存在溶劑(例如氯仿、二氯甲垸、四氫呋喃、乙醚)時(shí)，在介于-78r和15(TC之間的溫度下將二酸(9)處理1-48小時(shí)。胺(5)可由式(10)的溴化物和市售的芳基硼酸(arylboronicacid)制備。選擇Rc，使得易于裂解，從而得到式(5)的胺。L為離去基團(tuán)，優(yōu)選地為溴或碘。在典型的步驟中，式(10)的芳基鹵化物與芳基硼酸在存在合適的鈀催化劑(式Pd(OAc)2/P(o-Tol3)的乙酸鈀/三-鄰甲苯基膦)時(shí)，在溶齊!J(例如甲苯、苯、己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在堿(例如碳酸氫鈉、碳酸鈣、三乙胺)時(shí)反應(yīng)。優(yōu)選地，反應(yīng)在介于80"C和ll(TC之間的式(7)的二溴化物可由相應(yīng)的式(8)的二醇制備11的溫度下進(jìn)行4到16個(gè)小時(shí)。然后使用用于裂解氮保護(hù)基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)方法使Rc裂解，所述方法例如教科書(shū)T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,A.Wiley-lntersciencePublication,1981中所述方法。或者式(4)的胺可由相應(yīng)的經(jīng)保護(hù)的式(11)的胺和市售的硼酸制備。在典型的步驟中，式(ll)的芳基鹵化物與芳基硼酸在存在合適的鈀催化劑(式Pd(OAc)2/P(o-Tol3)乙酸鈀/三-鄰甲苯基膦)時(shí)，在溶劑(例如甲苯、苯、己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在堿(例如碳酸氫鈉、碳酸銫、三乙胺)時(shí)反應(yīng)。優(yōu)選地，反應(yīng)在介于80'C和]l(TC之間的溫度下進(jìn)行4至16小時(shí)?；蛘呤?1)的化合物可由相應(yīng)的式(12)的溴化物和市售硼酸制備。在典型的歩驟中，式(12)的芳基鹵化物與芳基硼酸，在存在合適的鈀催化劑(式Pd(OAc)2/P(o-Tol3)乙酸鈀/三-鄰甲苯基膦)時(shí)，在溶劑(例如甲苯、苯、己烷、二甲氧基乙垸、N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在堿(例如碳酸氫鈉、碳酸銫)時(shí)反應(yīng)。優(yōu)選地，反應(yīng)在介于8(TC和ll(TC之間的溫度下進(jìn)行4至16小時(shí)。任選地可使用標(biāo)準(zhǔn)方法保護(hù)羥基和堿性中心，所述方、法例如教禾斗書(shū)T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,A.Wiley-lntersciencePublication,1981中所述方法。式(12)的溴化物可由相應(yīng)的經(jīng)保護(hù)的式(13)的化合物制備，12其中Pi和PZ為合適的羥基保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選地P'為芐基且^為T(mén)BDMS。所述保護(hù)基易于通過(guò)用于裂解羥基保護(hù)基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)方法裂解，從而得到式(12)的溴化物，所述方法例如T.W.Greene,ProtectiveGroupsmOrganicSynthesis,A.Wiley-lntersciencePublication,1981中所述白勺方去。式(13)的溴化物可由式(3)的溴化物和去保護(hù)的式(11)的胺(此處Ra和FU^H)制備。在典型的步驟中，式(11)的胺與式(3)的溴化物任選地在存在溶劑或混合溶劑(例如二甲基亞砜、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、丙腈、乙腈)時(shí)，任選地在存在合適的堿(例如三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀、碳酸氫鉀)時(shí)，在介于80。C和120。C之間的溫度下反應(yīng)12到48小時(shí)。式(11)的胺可由相應(yīng)的式(14)的胺與式(6)的溴化物制備，所述式(14)為在典型的步驟中，式(14)的胺與式(6)的溴化物，任選地在存在溶劑或混合溶劑(例如二甲基亞砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、丙腈、乙腈)時(shí)，任選地在存在合適的堿(例如三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀、碳酸氫鉀)時(shí)，在介于8(TC和120。C之間的溫度下反應(yīng)12至48小時(shí)。式(14)的胺可由相應(yīng)的經(jīng)保護(hù)的式(15)的胺及相應(yīng)的異氰酸酯制備。所述式(6)為異氰酸酯可以是市售的，或作為中間體由相應(yīng)的胺或羧酸制備。在典型的步驟中，用異氧酸酯在存在溶劑或混合溶劑(例如二甲基亞砜、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃)時(shí)，任選地存在合適的堿(例如三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀、碳酸氫鉀)時(shí)，在介于OX:和8(TC之間的溫度下將胺(15)處理1至48小時(shí)。選擇Rc，使得其易于通過(guò)用于裂解氮保護(hù)基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)方法裂解，從而得到式(5)的游離胺，所述方法例如T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,A.Wiley-lnterscicnccPublication,1981中所述的方法。對(duì)前文所述制備式(l)化合物的工藝中的若干步驟而言，可能需要保護(hù)不想反應(yīng)的潛在反應(yīng)性官能團(tuán)，并隨后使該保護(hù)基團(tuán)裂解。在該情況下，可使用任何可相同的保護(hù)基。尤其是，可使用保護(hù)方法和脫保護(hù)方法，例如T.W.GREENE(Protec^veGrainsz'w(9/'gam'ciSy"z7ies'/s,A.Wiley-lntersciencePublication,1981)或P.J.Kocienski(尸ratecri"ggraw/w,GeorgThiemeVerlag,1994)所述的方法。前述方法中使用的所有反應(yīng)及新型起始材料的制備是常規(guī)的，并且合適的試劑和針對(duì)其效能或制備的合適反應(yīng)條件以及用于分離期望產(chǎn)物的步驟應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)參考文獻(xiàn)過(guò)程以及文中實(shí)施例和制備例所公知的?？筛鶕?jù)多種公知方法例如結(jié)晶或色譜法對(duì)式(l)的化合物及其制備中的中間體進(jìn)行純化。優(yōu)選含有下列取代基或取代基組合的細(xì)分的式(l)化合物-Ri為F或Cl，和/或-R2為H、F或Cl,優(yōu)選地為H或F,禾口/或-Q為-(CH2)9-。尤其優(yōu)選的本發(fā)明的化合物為(3'-氟-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸1-(9-{[(211)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯，(3'-氯—4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸l-(9-{[(2R)-2-羥基-2-{4-羥基-34(1磺酰基)氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯，14(3'-氯-5-氟-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸1-(9-{[(2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯，或適當(dāng)時(shí)為其藥學(xué)上可接受鹽，和/或其溶劑化物。式(l)化合物的藥學(xué)上可接受鹽包括其酸加成鹽及堿鹽。合適的酸加成鹽由可形成無(wú)毒鹽的酸形成。其例子包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖庚酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海本酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、1,5-萘二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽(pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖二酸鹽(saccharate)、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。合適的堿鹽由可形成無(wú)毒鹽的堿形成。其例子包括鋁鹽、精氨酸鹽、芐星青霉素(benzathine)鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽，二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴(lài)氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、歐拉明(olamine)鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨基丁三醇鹽及鋅鹽。也可形成酸與堿的半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。有關(guān)合適的鹽類(lèi)的綜論參考"HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse"byStahlandWermuth(Wiley-VCH,Weinheim,德國(guó)，2002)。式(l)的化合物的藥學(xué)上可接受鹽可通過(guò)以下三種方法中的一種或多種制備(i)使式(l)的化合物與期望的酸或堿反應(yīng)；(U)從式(l)的化合物的合適前體去除酸不穩(wěn)定性或堿不穩(wěn)定性保護(hù)基團(tuán)，或使用期望的酸或堿使合適的環(huán)狀前體例如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺開(kāi)環(huán)；或(iii)與合適的酸或堿反應(yīng)或借助于合適的離子交換柱，將式(l)的化合物的一種鹽轉(zhuǎn)化為另一種鹽。全部三種反應(yīng)通常均在溶液中進(jìn)行。得到的鹽可沉淀出來(lái)，并可通過(guò)過(guò)濾收集，或可通過(guò)蒸發(fā)溶劑回收。所得鹽的離子化程度可在完全離子化到幾乎未離子化之間變化。本發(fā)明的化合物可以未經(jīng)溶劑化或經(jīng)溶劑化的形式存在。術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"在本文中用于描述分子絡(luò)合物(molecularcomplex),其包含本發(fā)明的化合物和化學(xué)計(jì)量的一種或多種藥學(xué)上可接受溶劑分子，例如乙醇。當(dāng)所述溶劑為水時(shí)使用術(shù)語(yǔ)"水合物"。本發(fā)明的范圍內(nèi)含括絡(luò)合物例如包合物(clathrate)、藥物-宿主包合絡(luò)合物，其中與前述溶劑化物相反，藥物和宿主以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量存在。還包括含有兩種或更多有機(jī)成分和/或無(wú)機(jī)成分的藥物絡(luò)合物，其可以是化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的。得到的絡(luò)合物可以是離子化的、部分離子化的、或非離子化的。這類(lèi)絡(luò)合物的綜論參考JPharmSci，64(8)，1269-1288byHaleblian(1975年8月)。下文關(guān)于式(l)的化合物的所有參考文獻(xiàn)包括關(guān)于其鹽、溶劑化物和絡(luò)合物以及關(guān)于其鹽的溶劑化物和絡(luò)合物的參考文獻(xiàn)。本發(fā)明的化合物包括如前文定義的式(l)的化合物，包括其全部多晶形(polymorph)和晶體，如下文定義的其前藥和異構(gòu)體(包括光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體)以及同位素標(biāo)記的式(l)的化合物。如所指示的，式(l)的化合物的所謂"前藥"也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。閃此，本身具有很少藥理學(xué)活性或不具有藥理學(xué)活性的式(l)化合物的某些衍生物被施用至身體內(nèi)或身體上時(shí)，可以例如通過(guò)水解轉(zhuǎn)化為具有預(yù)期活性的式(l)化合物。這類(lèi)衍生物被稱(chēng)作"前藥"。有關(guān)前藥用途的進(jìn)一步信息參考'Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,ACSSymposiumSeries(T.HiguchiandW.Stella)禾卩'BioreversibleCarriersinDrugDesign',PergamonPress,1987(ed.E.BRoche,AmericanPharmaceuticalAssociation)。根據(jù)本發(fā)明的前藥可例如如下生產(chǎn)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知稱(chēng)作"前體片段"的某些片段替換存在于式(l)化合物中的適當(dāng)官能團(tuán)，如例如H.Bundgaard(Elsevier，1985)在"DesignofProdrugs"中所述。根據(jù)本發(fā)明的前藥的一些例子包括(i)當(dāng)式(1)的化合物含有醇官能團(tuán)(-OH)時(shí)，所述式(l)化合物的醚，例如這樣的化合物，其中式(l)化合物的醇官能團(tuán)的氫被(d-C6)垸酰氧基甲基替換；和(ii)當(dāng)式(1)的化合物含有伯氨基或仲氨基官能團(tuán)(-NH2或-NHR，此處R^H)時(shí)，所述式(l)化合物的酰胺，例如這樣的化合物，其中式(l)化合物的氨基官能團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)氫可根據(jù)情況被((VCu))烷?；鎿Q。根據(jù)前述例子的替換基團(tuán)的其他例子及其它前藥類(lèi)型的例子可參考前述參考文獻(xiàn)。另外，某些式(l)化合物自身可用作其他式(l)化合物的前藥。還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是式(l)化合物的代謝產(chǎn)物，即施用藥物后體內(nèi)形成的化合物。根據(jù)本發(fā)明的一些代謝產(chǎn)物的例子包括(i)當(dāng)式(l)的化合物含有仲氨基時(shí)，其伯胺衍生物(-NHR'NH2)，和(ii)當(dāng)式(l)的化合物含有苯基片段時(shí)，其苯酚衍生物(-Ph—-PhOH)。包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是式(l)化合物的全部立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式，包括具有多于一種異構(gòu)現(xiàn)象的化合物，及其一種或多種的混合物。也包括酸加成鹽或堿鹽，其中反離子是旋光的，例如d-乳酸根或l-賴(lài)氨根，或是外消旋的，例如dl-酒石酸根或dl-精氨根。順/反異構(gòu)體可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)分離，例如色譜法和分步結(jié)晶。用于制備/分離個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體的常規(guī)技術(shù)包括由合適的光學(xué)純前體手性合成，或使用例如手性高壓液相色譜(HPLC)對(duì)外消旋物(鹽或衍生物的外消旋物)進(jìn)行拆分?；蛘?，外消旋物(或外消旋前體)可與合適的光學(xué)活性化合物例如醇反應(yīng)；或在式(l)化合物含有酸性或堿性片段的情況下，與酸或堿例如酒石酸或1-苯乙胺反應(yīng)。得到的非對(duì)映異構(gòu)體混合物通過(guò)色譜法和/或分步結(jié)晶分離，并且非對(duì)映異構(gòu)體之一或二者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體。使用色譜法(典型地為HPLC)在非對(duì)稱(chēng)樹(shù)脂上可以得到對(duì)映異構(gòu)富集形式的本發(fā)明的手性化合物(及其手性前體)，其中由烴(通常為庚垸或己烷)組成的流動(dòng)相含有按體積計(jì)從0到50%，典型地從2%到20%的異17丙醇，和按體積計(jì)從0到5%的垸基胺，典型地0.1%的二乙胺。濃縮洗脫液得到富集的混合物。立體異構(gòu)體的堆集物(conglomerate)可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)分離，參考例如"StereochemistryofOrganicCompounds"byE.L.Eliel(Wiley，NewYork,1994)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，下式的(R)-立體異構(gòu)體是優(yōu)選的，其中R1、R"和Q如權(quán)利要求l所定義NHSO，CH.本發(fā)明包括全部藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記的式(i)化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被下述原子替換，所述原子具有相同的原子序數(shù)，但其原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與自然界中占優(yōu)勢(shì)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同。適合包括在本發(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫的同位素例如2H及311;碳的同位素例如"C、UC及"C;氯的同位素例如"C1;氟的同位素例如18F;碘的同位素例如1231及125I;氮的同位素例如"N及15N;氧的同位素例如"0、170及180;磷的同位素例如32P;及硫的同位素例如35s。某些同位素標(biāo)記的式(l)化合物，例如摻入放射性同位素的式(l)化合物，適用于藥物和/或基質(zhì)組織分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即140由于容易摻入且檢測(cè)手段易得，因此尤其適用于此目的。用較重的同位素例如氘(即2H)取代可由于更強(qiáng)的代謝穩(wěn)定性而提供某些治療優(yōu)點(diǎn)，例如提高的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求，并因此在某些情況下可以是優(yōu)選的。使用正電子發(fā)射同位素例如"C、18F、150及"N取代可用在正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)研究中用于檢查基質(zhì)受體占據(jù)率。同位素標(biāo)記的式(l)化合物通常可由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)制備，或使用合適的同位素標(biāo)記的試劑代替未經(jīng)標(biāo)記的先前使用的試劑，通過(guò)與附帶的實(shí)施例和制備例中所述那些類(lèi)似的方法制備。根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可被同位素取代的溶劑化物，例如D2。、(16-丙酮、d6-DMSO。式(l)的化合物、其藥學(xué)上可接受鹽和/或衍生形式是有價(jià)值的藥學(xué)活性化合物，其適合用于大量病癥的治療及預(yù)防，所述病癥中/32受體的激動(dòng)和毒蕈堿性受體的拮抗可誘發(fā)益處，尤其適合用于治療及預(yù)防變應(yīng)性和非變應(yīng)性氣道疾病。旨在用于藥物用途的本發(fā)明化合物可作為晶體或無(wú)定形制品被施用。它們可以通過(guò)例如沉淀、結(jié)晶、凍干、噴霧干燥、或蒸發(fā)干燥等方法例如作為固體栓劑、粉劑或薄膜劑獲得。微波干燥或射頻干燥可用于該目的。它們可被單獨(dú)施用，或與一種或多種本發(fā)明的其它化合物組合施用或與一種或多種其它藥物(或作為其任何組合)組合施用。通常，它們會(huì)作為與一種或多種藥學(xué)上可接受賦形劑聯(lián)合以配制物形式施用。本文使用術(shù)語(yǔ)"賦形劑"描述除本發(fā)明化合物以外的任何成分。賦形劑的選擇很大程度上取決于下述因素，例如具體的施用模式、賦形劑對(duì)溶解度和穩(wěn)定性的影響和劑型的性質(zhì)。適合用于遞送本發(fā)明化合物的藥物組合物及其制備方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。這類(lèi)組合物及其制備方法可參考例如'Remington'sPharmaceuticalSciences',19thEdition(MackPublishingCompany,1995)。本發(fā)明的化合物可經(jīng)口施用。經(jīng)口施用可涉及吞咽，從而化合物進(jìn)入胃腸道；或可使用頰或舌下施用，藉此化合物從口腔直接進(jìn)入血流。適于經(jīng)口施用的配制物包括固體配制物如片劑、含顆粒的膠囊、液體、或粉劑、錠劑(包括液體填充的錠劑)、咀嚼劑、多微粒劑和納米微粒劑、凝膠、固體溶液、脂質(zhì)體、薄膜、卵形錠(ovule)、噴霧；和液體配制物。液體配制物包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。這類(lèi)配制物可用作為軟膠囊或硬膠囊中的填充劑，其典型地包含載體例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油，和一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體19配制物也可以通過(guò)重新調(diào)制固體而制備，例如從囊劑制備。本發(fā)明的化合物也可用于速溶、速崩解劑型，例如ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6),981-986，byLiangandChen(2001)中所述的劑型。對(duì)片劑劑型而言，依據(jù)劑量，藥物可占劑型的1重量％(wt。/。)至80wt%，更典型地占劑型的5wt。/。到60wt%。除了藥物以外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的例子包括淀粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯垸酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級(jí)烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠化的淀粉和海藻酸鈉。通常，崩解劑占劑型的lwt。/。到25wt。/。，優(yōu)選地占劑型的5wt。/。到20wt%。結(jié)合劑通常用于對(duì)片劑配制物提供內(nèi)聚性質(zhì)。合適的結(jié)合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然和合成的樹(shù)膠、聚乙烯吡咯垸酮、預(yù)膠化的淀粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑也可含有稀釋劑例如乳糖(一水合物、噴霧干燥的一水合物、無(wú)水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉和磷酸氫鈣二水合物。片劑可任選地包含表面活性劑如月桂基硫酸鈉和聚山梨酯(polysorbate)80，和助流劑如二氧化硅和滑石。表面活性劑存在時(shí)可占片劑的0.2wt。/。到5wt%，而助流劑占片劑的0.2wty。到1wt%。片劑通常也含有潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰富馬酸酸鈉和硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤(rùn)滑劑通常占片劑的0.25wt。/。到10wt%，且優(yōu)選地占0.5wt。/。到3wt%。其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑和遮味劑。示范性的片劑含有至多約80%的藥物，從約10wt。/。到約90wt。/。的結(jié)合劑，從約0wt。/。到約85wt。/。的稀釋劑，從約2wt。/。到約10wt。/。的崩解劑，和從約0.25wt。/。到約10wty。的潤(rùn)滑劑。片劑共混物可被直接壓縮或通過(guò)輥?zhàn)訅嚎s形成片劑?；蛘咂瑒┕不煳锘虿糠止不煳镌趬浩翱山?jīng)濕造粒、干造粒、或熔融造粒、熔融凝聚、或擠塑。最終的配制物包含一層或多層，且可經(jīng)包衣或未經(jīng)包衣；甚至可經(jīng)20片劑的配制在PharmaceuticalDosageForms:Tablets,Vol.1中由II.LiebermanandL.Lachman(MarcelDekker,NewYork,1980)討論。人用或獸用可消費(fèi)的口服薄膜典型地為柔軟可彎的水溶性或水可溶脹性薄膜劑型，該劑型快速溶解或具有粘膜粘著性，典型地包含式(l)的化合物、成膜聚合物、結(jié)合劑、溶劑、濕潤(rùn)劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、粘度改性劑和溶劑。配制物的某些成分可執(zhí)行多于一項(xiàng)功能。式(l)的化合物可以是水溶性的或不溶于水。水溶性化合物典型地占溶質(zhì)的從1wt。/。到80wt%，更典型地從20wt。/。到50wt%。較不溶的化合物可占組合物的更大比例，典型地占溶質(zhì)的88wt。/。高。另外，式(l)化合物可以是多微粒珠的形式。成膜聚合物可選自天然多糖、蛋白質(zhì)或合成的水膠體，并其典型地用量在0.01%到99wt。/。的范圍內(nèi)，更典型地在30%到80wt。/。的范圍內(nèi)。其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑和口味增強(qiáng)劑、防腐劑、唾液剌激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、柔軟劑、增量劑、消泡劑、表面活性劑和遮味劑。根據(jù)本發(fā)明的薄膜典型地通過(guò)將涂覆于可撕離的背襯支持物或紙上的水性薄膜蒸干而制備。這可在干燥箱或干燥隧道內(nèi)(典型地為組合的涂布器干燥器)完成，或通過(guò)凍干或抽真空完成。用于口服施用的固體配制物可被配制為即刻釋放和/或改性釋放。改性釋放的配制物包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序釋放。用于本發(fā)明目的合適的改性釋放配制物在美國(guó)專(zhuān)利No.6，106,864中討論。其它合適的釋放技術(shù)(例如高能分散及滲透粒子和包衣粒子)的細(xì)節(jié)可參考Vermaetal(2001)的PharmaceuticalTechnologyOn-line,25(2),1-14。使用咀嚼樹(shù)膠達(dá)成控制釋放在WO00/35298中描述。本發(fā)明的化合物也可被直接施用進(jìn)入血流、進(jìn)入肌肉、或進(jìn)入內(nèi)臟器官。合適的腸胃外施用手段包括靜脈、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、椎管內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下施用。合適的腸胃外施用裝置包21括針頭(包括微針頭)注射器、無(wú)針注射器和灌輸技術(shù)。腸胃外配制物典型地為水性溶液，其可含有賦形劑如鹽、碳水化合物和緩沖劑(優(yōu)選地緩沖至pH3到pH9);但是對(duì)于一些應(yīng)用而言，腸胃外配制物可以被更合適地配制為無(wú)菌非水性溶液，或可配制為與合適的媒介如無(wú)菌、無(wú)熱原水聯(lián)合使用的干燥形式。在無(wú)菌條件下例如通過(guò)冷凍干燥制備腸胃外配制物可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)容易地達(dá)成?？赏ㄟ^(guò)使用合適的配制技術(shù)提高腸胃外溶液制備中使用的式(l)的化合物的溶解度，例如通過(guò)摻入溶度增強(qiáng)劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。腸胃外施用的配制物可被配制為即刻釋放和/或改性釋放。改性釋放配制物包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序釋放。因此，本發(fā)明化合物可被配制為固體、半固體、或觸變性液體，用于作為植入型庫(kù)存(implanteddepo)施用，從而提供活性化合物的改性釋放。這類(lèi)配制物的實(shí)例包括涂藥支架和聚(dl-乳酸-共聚羥乙酸)(PGLA)微球。本發(fā)明的化合物也可以被局部施用至皮膚或粘膜，即皮膚施用或經(jīng)皮施用。用于該目的的典型配制物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液劑、乳霜、軟膏劑、撒粉、敷料、泡沫劑、薄膜劑、皮膚貼片、糊料(wafer)、埋植劑、海綿、纖維、繃帶和微乳劑。也可使用脂質(zhì)體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白軟石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇?？蓳饺霛B透增強(qiáng)劑，參考例如JPharmSci，88(10),955-958byFinninandMorgan(October1999)。其它局部施用手段包括通過(guò)電穿孔、離子透入、超聲透入、超音促滲和微針注射或無(wú)針注射(例如PowderjectTM、BiojectTM等)來(lái)遞送。用于局部施用的配制物可被配制為即刻釋放和/或改性釋放。改性釋放配制物包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序釋放。本發(fā)明的化合物也可經(jīng)鼻內(nèi)施用或通過(guò)吸入施用，典型地以干粉吸入器中的干粉形式施用(單獨(dú)或者作為混合物，例如與乳糖的干燥摻合物，或作為混合的成分顆粒，例如與磷脂混合，所述磷脂例如磷脂酰膽堿)，或作為來(lái)自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(atomizer)(優(yōu)選地為使用電氣流體學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器)或霧化器(nebuliser)的氣溶膠噴霧形式施用，其中使用或不使用合適的推進(jìn)劑如1，1，1,2-四氟乙烷或U,l，2,3,3,3-七氟丙烷。對(duì)鼻內(nèi)使用而言，粉劑可包含生物粘著劑例如殼聚糖或環(huán)糊精。加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(atomizer)或霧化器(nebuliser)含有本發(fā)明化合物的溶液或懸浮液，所述溶液或懸浮液包含例如乙醇、水性乙醇，或用于活性成分的分散、增溶或延長(zhǎng)釋放的合適的替代劑，作為溶劑的噴霧劑，和任選的表面活性劑例如三油酸山梨聚糖、油酸或寡乳酸。在干粉或懸浮液配制物中使用之前，藥物產(chǎn)物被微?；癁檫m合通過(guò)吸入遞送的尺寸(典型地小于5微米)。這可通過(guò)任何合適的研磨方法達(dá)成，例如螺旋噴射研磨、流體床噴射研磨、超臨界流體加工形成納米顆粒、高壓勻化、或噴霧干燥。用在吸入器或吹入器中的膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)、水泡(blisters)和藥筒(cartridges)可被配制為含有本發(fā)明化合物的粉末混合物，合適的粉末基例如乳糖或淀粉，及效能改性劑例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可以是無(wú)水的，或是一水合物的形式，優(yōu)選地為后者。其它合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。霧化器(其使用電氣流體學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧)中使用的合適的溶液配制物每次作用可含有l(wèi)Mg到20mg本發(fā)明的化合物，每次作用體積可在lMl到100/xl變化。典型的配制物可包含式(l)化合物、丙二醇、無(wú)菌水、乙醇和氯化鈉?？纱姹际褂玫钠渌軇┌ǜ视秃途垡叶??？上蛑荚谟糜谖?鼻內(nèi)施用的本發(fā)明配制物中添加合適的調(diào)味劑例如薄荷醇和左薄荷醇，或甜味劑如糖精或糖精鈉。可使用PGLA將用于吸入/鼻內(nèi)施用的配制物配制為即刻和/或改性釋放。改性釋放配制物包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序釋放。在干粉吸入器和氣溶膠的情況下，通過(guò)遞送計(jì)量量(meteredamount)的閥測(cè)定劑量單位。根據(jù)本發(fā)明的單位典型地被設(shè)置為施用含有O.OOlmg到lOmg式(l)化合物的劑量或一"噴"。每日總劑量典型地在O.OOlmg到40mg的范圍內(nèi)，其可單劑施用，或更常見(jiàn)地在一日中被分為多劑。式(l)的化合物尤其適合通過(guò)吸入施用。本發(fā)明化合物可以以栓劑、子宮托劑、或灌腸劑的形式經(jīng)直腸或經(jīng)陰道施用?？煽芍莻鹘y(tǒng)的栓劑基劑，但是適當(dāng)時(shí)也可使用多種替代品。用于直腸/陰道施用的配制物可被配制為即刻釋放和/或改性釋放。改性釋放配制物包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序釋放。本發(fā)明的化合物也可以被直接施用至眼或耳，典型地為等壓的、pH經(jīng)過(guò)調(diào)整的、無(wú)菌的鹽水中的微粉化懸浮液或溶液的滴劑的形式。適合經(jīng)眼施用或經(jīng)耳施用的其它配制物包括軟膏劑、可生物降解埋植劑(例如可吸收的凝膠海綿、膠原)和不可生物降解埋植劑(例如硅酮)、糊料、透鏡、和微?；蛐∧蚁到y(tǒng)(如納米微?；蛑|(zhì)體)。聚合物例如交聯(lián)聚丙烯酸，聚乙烯醇，透明質(zhì)酸，纖維素聚合物例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素，或雜多糖聚合物例如瓊脂糖膠(gelangum)可與防腐劑例如苯扎氯胺共同摻入。這類(lèi)配制物也可通過(guò)離子透入遞送。用于眼/耳施用的配制物可被配制為即刻釋放和/或改性釋放。改性釋放配制物包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放或程序釋放。本發(fā)明的化合物可與可溶性大分子體例如環(huán)糊精及其合適的衍生物或含聚乙二醇的聚合物組合，從而改進(jìn)其溶解度、溶解速率、遮味、生物利用率和/或穩(wěn)定性，以便在前述任何施用模式中使用。例如發(fā)現(xiàn)藥物-環(huán)糊精絡(luò)合物通常被用于大部分劑型和施用途徑。包合絡(luò)合物和非包合絡(luò)合物均可使用。作為與藥物直接絡(luò)合的備選方案，可使用環(huán)糊精作為輔助添加劑，即作為載體、稀釋劑或增溶劑。最常用于這些目的是a-環(huán)糊精、/3環(huán)糊精和7-環(huán)糊精，其例子可參考國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)Nos.WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148。因?yàn)槠谕┯没钚曰衔锏慕M合而達(dá)到治療特定疾病或病情的目的，所以下述內(nèi)容屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)兩種或更多藥物組合物可方便地以適合共同施用組合物的試劑盒形式被組合，所述兩種或更多藥物組合物的其中至少一種含有根據(jù)本發(fā)明的化合物。因此，本發(fā)明的試劑盒包含兩種或更多分離的藥物組合物，其中至少一種含有根據(jù)本發(fā)明的式(l)化合物，并且包含用于單獨(dú)裝載所述組合物的裝置，例如容器、分裝瓶、或分裝的鋁箔包。這種試劑盒的例子是用于包裝片劑、膠囊等的常見(jiàn)鼓泡包裝(Wisterpack)。本發(fā)明的試劑盒特別適合用于施用不同的劑型，例如腸胃外劑型，用于以不同的劑量間隔施用單獨(dú)的組合物，或用于針對(duì)彼此滴定單獨(dú)的組合物。為了幫助遵守醫(yī)囑(compliance)，試劑盒典型地包含施用指導(dǎo)，并可帶有有所謂的記憶輔助物。為了施用給人類(lèi)患者，本發(fā)明化合物的每日總劑量典型地在0.001mg至5000mg的范圍內(nèi)，這當(dāng)然取決于施用的模式。例如，靜脈每日劑量?jī)H需0.001mg至40mg。每日總劑量可以單一劑量或分份劑量形式施用，依據(jù)醫(yī)師的指導(dǎo)也可落入本文給出的典型范圍之外。這些劑量基于平均體重約65到70kg的人類(lèi)受試者。醫(yī)師應(yīng)能夠容易地確定體重落至該范圍以外的受試者(例如嬰兒和老人)的劑量。為了避免疑惑，本文提及"治療"包括提及治療性治療、姑息治療和預(yù)防性治療。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，式(l)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、衍生形式或其組合物也可以作為與一種或多種有待共同施用給患者以獲得一些特殊期望的治療性結(jié)果例如治療病理生理相關(guān)的疾病過(guò)程的額外治療劑的組合使用，所述病理生理相關(guān)的疾病過(guò)程包括但不限于(i)支氣管收縮，(ii)炎癥，(iii)過(guò)敏，(iv)組織破壞，(v)例如氣喘、咳嗽等體征與癥狀。第二種和更多種額外治療劑也可以是式(l)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、衍生形式或其組合物，或者可以是一種或多種/32激動(dòng)劑、毒蕈堿拮抗劑或本領(lǐng)域已知具有/32激動(dòng)劑活性和具有毒蕈堿拮抗劑活性的化合物。更典型地，第二種或更多種治療劑可選自于不同種類(lèi)的治療劑。本文關(guān)于式(l)的化合物或一種或多種其他治療劑使用術(shù)語(yǔ)"共同施用"、"共同施用的"和"組合"，其旨在表示，并且確實(shí)表示下列情況25且包括下列情況對(duì)需要治療的患者同時(shí)施用式(l)的化合物與治療劑的這類(lèi)組合，此時(shí)這類(lèi)成分被共同配制進(jìn)單一劑型中，所述劑型基本上同時(shí)將所述成分釋放給所述患者，'對(duì)需要治療的患者基本上同時(shí)施用式(1)的化合物與治療劑的這類(lèi)組合，此時(shí)這類(lèi)成分被彼此分開(kāi)地配制進(jìn)單獨(dú)的劑型中，所述單獨(dú)的劑型基本上同時(shí)被患者攝取，從而所述成分基本上被同時(shí)施用給所述患者，，對(duì)需要治療的患者先后施用式(1)的化合物與治療劑的這類(lèi)組合，此時(shí)這類(lèi)成分被彼此分開(kāi)地地配制進(jìn)單獨(dú)的劑型中，所述單獨(dú)的劑型在連續(xù)時(shí)間段內(nèi)被所述患者攝取，每次施用之間具有顯著的時(shí)間間隔，從而所述成分基本上在不同的時(shí)間被施用給所述患者，*對(duì)需要治療的患者先后施用式(1)的化合物與治療劑的這類(lèi)組合，此時(shí)這類(lèi)成分被共同配制進(jìn)單一劑型中，所述單一劑型以受控的方式釋放所述成分，從而它們被同時(shí)和/或不同時(shí)地并發(fā)、連續(xù)和/或重疊施用給所述患者，其中各部分可通過(guò)相同或不同的途徑施用?？膳c式(l)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、衍生形式或其組合物組合使用的其它治療劑的合適的例子包括但不限于(a)5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，(b)白三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD^nLTE4拮抗劑，(c)組胺受體拮抗劑，包括HI拮抗劑和H3拮抗劑，(d)用于減輕充血使用的cer和《2-腎上腺素受體激動(dòng)劑血管收縮劑擬交感神經(jīng)劑，(e)PDE抑制齊U，例如PDE3、PDE4和PDE5抑制齊'J，(f)茶堿，(g)色甘酸鈉，(h)COX抑制劑，包括非選擇性和選擇性COX-1或COX-2抑制劑(NSAID)，(i)前列腺素受體拮抗劑和前列腺素合酶抑制劑，(D口服型和吸入型糖皮質(zhì)激素，(k)針對(duì)內(nèi)源炎性實(shí)體有活性的單抗，(1)抗腫瘤壞死因子(anti-TNF-a)劑，(m)黏附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑，(n)激肽-B,-受體拮抗劑和激肽-B2-受體拮抗劑，(o)免疫抑制劑，(p)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，(q)速激肽NK'、NK2和NK3受體拮抗劑，(r)彈性蛋白酶抑制劑，(s)腺苷A2a受體激動(dòng)劑，(t)尿激酶抑制劑，(u)作用于多巴胺受體的化合物，例如D2激動(dòng)劑，(v)NF/^路徑調(diào)控劑，例如IKK抑制劑，(w)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑調(diào)控劑，如p38MAP激酶、syk激酶或JAK激酶抑制劑，(x)可歸類(lèi)為粘液溶解藥或鎮(zhèn)咳藥的藥劑，(y)增強(qiáng)對(duì)吸入性皮質(zhì)激素的反應(yīng)的藥劑，(z)有效對(duì)抗可在呼吸道群聚的微生物的抗生素和抗病毒劑，(aa)前列腺素拮抗劑，如DP1、DP2或CRTH2拮抗劑，(bb)HDAC抑制劑，(cc)PI3激酶抑制劑，(dd)p38抑制劑，和(ee)CXCR2拮抗劑。根據(jù)本發(fā)明，式(l)的化合物與以下的組合是優(yōu)選的-113拮抗劑，-PDE4抑制劑，-糖皮質(zhì)激素類(lèi)，-腺苷A2a受體激動(dòng)劑，-細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑調(diào)控劑，例如p38MAP激酶或syk激酶，或27-白三烯拮抗劑(LTRA)包括LTB4、LTC4、LTDjflLTE4拮抗劑。根據(jù)本發(fā)明，式(l)的化合物與以下的組合是進(jìn)一步優(yōu)選的-糖皮質(zhì)激素，尤其是具有較低系統(tǒng)性副作用的吸入性糖皮質(zhì)激素，包括潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、氟尼縮松(flunisolide)、曲安西龍(triamcinolone)丙酮化物、倍氯米松(beclomethasone)二丙酸鹽、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)丙二酸鹽、環(huán)索奈德(ciclesonide)和莫米松(mometasone)糠酸鹽。應(yīng)當(dāng)了解本文所有提及的治療包括治療性治療、姑息治療和預(yù)防性治療。式(l)的化合物能夠與/52受體和膽堿能毒蕈堿性受體相互作用，因此具有如下文所述廣泛的治療應(yīng)用范圍，其原因在于/32受體和毒萆堿性受體在全部哺乳動(dòng)物的生理中起關(guān)鍵作用。因此，本發(fā)明的又一方面涉及式(l)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、衍生形式或其組合物，其用于治療其中涉及/32受體和/或毒蕈堿性受體的疾病、病癥和病情。更特別地，本發(fā)明還涉及用于治療選自下組的疾病、病癥和病情的式(l)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、衍生形式或其組合物*任何類(lèi)型、病因、或發(fā)病機(jī)制的哮喘，尤其是選自下組成員的哮喘，所述組由以下組成特應(yīng)性哮喘，非特應(yīng)性哮喘，變應(yīng)性哮喘，特應(yīng)性支氣管性IgE介導(dǎo)的哮喘，支氣管哮喘，特發(fā)性哮喘，真哮喘，由病理生理障礙引發(fā)的內(nèi)源性哮喘，由環(huán)境因子引發(fā)的外源性哮喘，未知起因或不明顯起因引發(fā)的特發(fā)性哮喘，非特應(yīng)性哮喘，支氣管哮喘，肺氣腫性哮喘，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的哮喘，變應(yīng)原誘導(dǎo)的哮喘，冷空氣誘導(dǎo)的哮喘，職業(yè)性哮喘，由細(xì)菌、真菌、原蟲(chóng)或病毒感染引發(fā)的感染性哮喘，非變應(yīng)性哮喘，初發(fā)哮喘，喘鳴嬰兒綜合征和細(xì)支氣管炎，*慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣道阻塞和肺氣腫，-任何類(lèi)型、病因或發(fā)病機(jī)制的阻塞性氣道疾病或炎性氣道疾病，尤其是選自下組成員的阻塞性或炎性氣道疾病，所述組由以下組成慢性嗜酸性肺炎，慢性阻塞性肺疾(COPD)，包括慢性支氣管炎的COPD、與COPD相關(guān)聯(lián)或非關(guān)聯(lián)的肺氣腫或呼吸困難，以不可逆的、進(jìn)行性氣道阻28塞為特征的COPD，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，由于其它藥物療法導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性惡化，和與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)聯(lián)的氣道疾病，*任何類(lèi)型、病因、或發(fā)病機(jī)制的支氣管炎，尤其是選自下組成員的支氣管炎，所述組由以下組成急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、干性支氣管炎、傳染性哮喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性支氣管炎或鏈球菌性支氣管炎和肺泡性支氣管炎，，急性肺損傷，*任何類(lèi)型、病因、或發(fā)病機(jī)制的支氣管擴(kuò)張，尤其是選自下組成員的支氣管擴(kuò)張，所述組由以下組成圓柱形支氣管擴(kuò)張、囊狀支氣管擴(kuò)張(sacculatedbronchiectasis^梭形支氣管擴(kuò)張、細(xì)支氣管擴(kuò)張、囊腫性支氣管擴(kuò)張(cysticbronchiectasis)、干性支氣管擴(kuò)張和濾泡性支氣管擴(kuò)張。本發(fā)明的又一方面也涉及式(l)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、衍生形式或組合物用于制造具有/32激動(dòng)劑活性和毒蕈堿拮抗劑活性的藥物的斤]途。本發(fā)明尤其涉及式(l)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、衍生形式或組合物用于制造下述藥物的用途，所述藥物用于治療涉及fe受體和毒蕈堿性受體的疾病和/或病情，尤其是前文列舉的疾病和/或病情。結(jié)果，本發(fā)明提供了一種令人特別感興趣的方法，其使用有效量的式(l)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、衍生形式或組合物治療哺乳動(dòng)物，包括人。更精確地，本發(fā)明提供了一種令人尤其感興趣的用于治療哺乳動(dòng)物(包括人)中涉及/32受體和毒蕈堿性受體的疾病和/或病情(尤其是前文列舉的疾病和/或病情)的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用有效量的式(l)的化合物、其藥學(xué)上可接受鹽和/或衍生形式。下列實(shí)施例舉例說(shuō)明了式(l)的化合物的制備制備例1(9-溴-壬基V二氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>將氫化鈉(1.31克在油中的60%分散液，30.0mmol)在0°C、氮?dú)夥罩幸淮涡蕴砑又羴啺坊被姿岫宥□?6.50克，30.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的經(jīng)攪拌的溶液中。將反應(yīng)于0TTF攪拌5分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)冷卻至0X:并逐滴加入1,9-二溴乙烷(8.60克，30.0mmo1)。允許反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?天。小心地添加乙醚(50毫升)和水(20毫升)并分離有機(jī)層，用乙醚(50毫升)洗滌水性層，干燥組合的有機(jī)層(硫酸鎂)并在真空中去除溶劑獲得澄清的油。在硅膠上通過(guò)柱色譜純化油，用乙醚己烷(10/90體積比)洗脫，獲得無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物5.80克。&NMR(400MHz,CD3OD):5=1.30(10H,m),1.50(20H,m),1.83(2H，m),3.42(2H,t),3.58(2H,t)ppm。制備例24-U「(2-溴苯基)氨基l羰基l氧基)哌啶-l-羧酸叔丁酯\<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>將1-叔丁氧羰基-4-羥基哌啶(1.00克，5.00mmol)溶于二氯甲烷(10毫升)中，添加三乙胺(0.70毫升，5.00mmol)并將反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘。在5分鐘時(shí)間內(nèi)逐滴添加異氰酸2-溴苯酯(1.00克，5.00mmol)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液，并將反應(yīng)在室溫下攪拌12小時(shí)。在真空中去除溶劑獲得油性固體，將該油性固體在戊烷(20毫升)中制漿IO分鐘，將固體濾出獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物1.35克。LRMS(APCI):m/z299[M-boc+H]+。制備例3(2-溴苯基〗氨基甲酸哌啶-4-基酯鹽酸鹽HIBr將4-({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制備例2，35.0克，88.0mmol)溶于鹽酸(175毫升在二噁烷中的4M溶液)中，將反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘。在真空中去除溶劑，將得到的固體在乙醚(100毫升)中制漿30分鐘。通過(guò)過(guò)濾分離固體，獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物27.3克。LRMS(APCI):m/z299[M+H]+。{9-「4-"「(2-溴苯基〗氨基微基}氧基)哌啶-l-基l壬基頂先亞胺基二碳酸二叔丁將(2-溴苯基)氨基甲酸哌啶-4-基酯鹽酸鹽(制備例3，4.85克，14.5mmol)懸浮于乙腈(40毫升)中，在室溫下添加三乙胺(4.00毫升，28.9mmol)。逐滴加入(9-溴-壬基)-二氨基甲酸叔丁酯(制備例1，6.10克，14.4mmo1)在乙腈(20毫升)中的溶液，并將反應(yīng)于5CTC加熱12小吋。將反應(yīng)冷卻至室溫，在真空中去除溶劑并將殘余物溶于二氯甲垸(300毫升)中。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2X200毫升)和水(150毫升)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并在真空中去除溶劑獲得油。將油在硅膠上通過(guò)柱色譜純化，用戊垸:乙酸乙酯(50/50體積比)洗脫獲得標(biāo)題化合物6.50克。LRMS(APCI):m/z642[M+H]+。制備例431制備例5(2-溴苯基)氨基甲酸1-(9-氨基壬基)哌啶-4-基酯二鹽酸鹽將{9-[4-({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)哌啶-1-基]壬基}酰亞胺基二碳酸二叔丁酯(制備例4，20.0克，31mmol)溶于二噁垸(200毫升)中，在室溫下一次性添加鹽酸(160毫升在二噁烷中的4M溶液)。白色固體沉淀，添加水(50毫升)來(lái)溶解固體。反應(yīng)在室溫下攪拌24小時(shí)，在真空中去除溶劑，獲得灰白色固體狀的標(biāo)題化合物18.3克。LRMS(APCI):m/z441[M+H]+。制備例6(2-溴苯基)氨基甲酸l-〖94「(2R)-2-{4-〖芐氧基)-3-「(甲磺?；桨被?苯基卜2-{「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}乙基1氨基}壬基)哌啶-4-基酯將(2-溴苯基)氨基甲酸1-(9-氨基壬基)哌啶-4-基酯二鹽酸鹽(制備例5，16.0克，31.2mmol)和N-(2-(芐氧基)-5-[(lR)-2-溴-l-《[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]苯基}甲磺酰胺(WO2005/080324,16.1克，31.2mmol)和碳酸氫鈉(13.1克，156匪o1)在乙腈(200毫升)中于90。C下加熱72小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并倒至水(20毫升)和乙酸乙酯(50毫升)中，分離有機(jī)層并用乙酸乙酯(2X40毫升)萃取水層。干燥組合的有機(jī)層(硫酸鈉)并在真空中去除溶劑，獲得褐色的油。在硅膠上通過(guò)柱色譜純化該油，以二氯甲烷:甲醇:氨(98/2/1體積比)洗脫，獲得無(wú)色樹(shù)膠狀的標(biāo)題化合物16.5克。LRMS(ES):m/z877,875[M+H]十。制備例7(3'-氟-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸l-(9"r(2R)-2"4-(芐氧基)-3-「(甲磺酰基)氨基1苯基}-2-{「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}乙基1氨基}壬基)哌啶-4-基廬將(2-溴苯基)氨基甲酸1-(9-{[(2R)-2-{4-(芐氧基)-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(制備例6，450mg，0.52mmol)、4-羥基-3-氟苯基硼酸(136mg，0.87mmol)、碳酸鈉(164mg，1,54mmo1)、乙酸鈀(7mg，0.03mmol)和三(鄰-甲苯基)膦(18mg，0.06mmol)在二甲氧基乙垸(8毫升)中于80°C、氮?dú)夥障录訜?2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2X30毫升)、鹽水(brine)(30毫升)洗滌，干燥(硫酸鎂)并在真空中去除溶劑。將殘余物在硅膠上通過(guò)柱色譜純化，以二氯甲烷:甲醇:氨(95/5/0.5體積比)洗脫，獲得褐色固體狀的標(biāo)題化合物289mg。LRMS(ES):m/z906[M+H]+。制備例8(3'-氟-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸l-(9-m2RV2-仏叔丁基(二甲基)甲硅烷基—I氧基}-2-{4-羥某-3-「(甲磺?；?氨基成基}乙基愾基}壬基)哌啶-4-基酯33將(3'-氟-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸1-(9-{[(2R)-2-{4-(節(jié)氧基)-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(制備例7，289mg，0.32mmo1)溶于甲醇(IO毫升)中，一次性添加甲酸銨(403mg，6.38mmol)和氫氧化鈀(45mg)。將反應(yīng)回流加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，進(jìn)一步添加甲酸銨(100mg)和氫氧化鈀(10mg)。將反應(yīng)回流加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，經(jīng)ArboceFM過(guò)濾去除催化劑。濾液以乙酸乙酯(15毫升)稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液(15毫升)、鹽水(15毫升)洗滌并干燥(硫酸鎂)。在真空中去除溶劑，獲得褐色油狀的標(biāo)題化合物264mg。LRMS(ES):m/z816[M+H]+。制備例9「4'-(芐氧基)-3'-氯聯(lián)苯-2-基慮基甲酸l-(9-m2R)-2"4-(芐氧基)-3-IY甲磺?；?氨基1苯基}-24「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}乙基1氨基}壬基)哌啶-4-基酯將(2-溴苯基)氨基甲酸1-(9-{[(211)-2-{4-(節(jié)氧基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(制備例6，1000mg，U4mmol)、4-(芐氧基)-3-氯苯基硼酸(450mg，1.72mmol)、碳酸鈉(485mg，4.58mmol)、乙酸鈀(20mg，0.07mmol)和三(鄰-甲苯基)膦(42mg，0.14mmo1)在N,N-二甲基甲酰胺(IO毫升)中于100。C下在微波條件下加熱IO分鐘。將反應(yīng)冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土(cdite)過(guò)濾并添加乙酸乙酯(25毫升)。用水(50毫升)洗滌有機(jī)層，千燥(硫酸鎂)并在真空中去除溶劑。殘余物在硅膠上通過(guò)柱色譜純化，用二氯甲烷:甲醇:氨(95/5/0.5體積比)洗脫，獲得黃色油狀的標(biāo)題化合物1.06克。LRMS(ES):m/z1012[M+H〗+。制備例10(3'-氯-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸l-(9-U(2R)-24「叔丁基(二甲基)甲硅垸基l氧基V2-M-羥基-3-「(甲磺?；鶓]基成基}乙基愾基}壬基〗哌啶-4-基酯將[4'-(芐氧基)-3'-氯聯(lián)苯-2-基]氨基甲酸1-(9-{[(2R)-2-{4-(芐氧基)-3-氧基}乙基]氨基}壬萄哌啶-4-基酯(制備例9，1.50克，1.48mmol)溶于叔丁基甲基醚(50毫升)中，一次性加入10%鈀/碳(25mg)。將反應(yīng)在室溫下于10psi氫化2小時(shí)，并于15psi氫化1.5小時(shí)。通過(guò)ArboceFM過(guò)濾去除催化劑，并在真空中去除溶劑，獲得淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物1.08克。LRMS(ES):m/z832[M+H]+。制備例114-"「G-溴—4-氟苯基慮基，發(fā)基)氧基)哌啶-l-羧酸叔丁酯35將二苯基磷酰疊氮(L26克，4.57mmol)添加至2-溴-4-氟-苯甲酸(1克，4.57mmo1)和三乙胺(0.953毫升，6.85mmol)在甲苯(80毫升)中的溶液中，將反應(yīng)加熱至6(TC保持10分鐘。在20分鐘內(nèi)逐滴添加4-羥基-哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.919克，4.57mmol)在甲苯(20毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物于6(TC在氮?dú)夥障录訜?小時(shí)。真空去除反應(yīng)溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯(50毫升)并用水(30毫升)洗滌。分離有機(jī)層，然后用乙酸乙酯(50毫升)洗滌水層。將組合的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮，獲得黃色油。該油在硅膠上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯:庚烷(10/90體積比)到乙酸乙酯庚垸(30/70體積比)洗脫，獲得無(wú)色汕狀的標(biāo)題化合物1.35克。LRMS(ESI):m7z317/319[(M-BOQH+4-「({「4'-(節(jié)氧基)-3'-氯-5-氟聯(lián)苯-2-基悔,基1羰基)氧基1哌啶-1-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將4-({[(2-溴-4-氟苯基)氨基]羰基}氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.25克，2.99mmol)(制備例11)、(4-芐氧基-3-氯苯基)硼酸(1克，4.19mmol)、鈀(O)、四(三苯基膦)(0.346克，0.3mmol)、碳酸鈉(0,889克，8.39mmoD、二甲基甲酰胺(15毫升)和水(4毫升)組合并加熱至105。C保持5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加乙醚(150毫升)并用水(30毫制備例1236升)洗滌。分離有機(jī)層并用乙醚(2X150毫升)洗滌水層。將有機(jī)層組合、干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮，獲得綠色油。該油在硅膠上通過(guò)柱色譜純化，用乙酸乙酯:庚烷(10/90體積比)到乙酸乙酯:庚烷(30/70體積比)洗脫，獲得駝色泡沫狀的標(biāo)題化合物0.9克。LHNMR(400MHz，CD3OD)S=1.42(9H,s),1.44(9H,s),3.54(2H,m),3.30(2H,m),3.67(2H,m)，4.72(1H,m),5.23(2H,s),7.07(2H,m),7.17(III,m),7.24(1H,m),7.31(1H，m)，7.38(3H,m),7.43(1H,m)，7.48(2H,m)ppm。制備例13「4'-(芐氧基)-3'-氯-5-氟聯(lián)苯-2-基1氨基甲酸哌啶-4-基酯將4-[({[4'-(芐氧基)-3'-氯-5-氟聯(lián)苯-2-基]氨基}羰基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.9克，1.621mmol)(制備例12)和氯化氫在1，4-二噁烷(10毫升)中的0.4M溶液組合，并在環(huán)境溫度下氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。在真空中去除溶劑。小心地添加飽和碳酸氫鈉溶液(20毫升)。將產(chǎn)物萃取進(jìn)乙酸乙酯(2X30毫升)，千燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮，獲得黃色油狀的標(biāo)題化合物，0.801克。LRMS(ESI):m/z455[M+H]+〖9-M-「W4'-〖節(jié)氧基)—3'-氯—5-氟聯(lián)苯-2-基1氨基1羰基)氧基1哌啶-1-基}壬基)制備例14酰亞胺基二碳酸二叔丁酯37將[4'-(芐氧基)-3'-氯-5-氟聯(lián)苯-2-基]氨基甲酸哌啶-4-基酯(0.801克，1.761mmol)(制備例13)、(9-溴-壬基)-二氨基甲酸叔丁酯(0.744克，1.761mmol)(制備例l)和碳酸氫鈉(0.444克，5.28mmol)懸浮于乙腈(25毫升)中。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障录訜嶂?5。C維持9小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，然后溶于乙酸乙酯(30毫升)中并用水(20毫升)洗滌。干燥乙酸乙酯層(硫酸鈉)并在真空中濃縮獲得黃色油。將此油在硅膠上通過(guò)柱色譜純化，用二氯甲烷:甲醇:880氨(98/2/0.2到96/4/0.4體積比)洗脫，獲得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物0.706克。LRMS(APCI):m/z796[M+H]+，818[M+Na]+。制備例15「4'-(節(jié)氧基)-3'-氯-5-氟聯(lián)苯-2-基愾基甲酸l-(9-氨基壬基)哌啶-4-基酉l將(9-{4-[({[4'-(芐氧基)-3'-氯-5-氟聯(lián)苯-2-基]氨基}羰基)氧基]哌啶-1-基}壬基)酰亞胺基二碳酸二叔丁酯(0.706克，0.8865mmol)(制備例14)與氯化氫在1,4-二噁垸中的4.0M溶液(IO毫升)組合，并在室溫下氮?dú)夥罩袛嚢?.5小時(shí)。在真空中去除溶劑。小心添加飽和碳酸氫鈉溶液(20亳升)。將產(chǎn)物萃取進(jìn)乙酸乙酯(2X30毫升)中，干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮，獲得駝色固體狀的標(biāo)題化合物0.520克。LRMS(ESI):m/z596[M+H]+制備例16「4'-(芐氧基)-3'-氯-5-氟聯(lián)苯-2-基l氨基甲酸l-(9-m2R)-244-(節(jié)氧基)-3-[(甲磺?；鶓]基1苯基V24「叔丁基(二甲基)甲硅烷基愾基！乙基愾基！壬基)哌啶-4-基酯將[4'-(芐氧基)-3'-氯-5-氟聯(lián)苯-2-基]氨基甲酸1-(9-氨基壬基)哌啶-4-基酯(0.52克，0.872mmol)(制備例15)、N-(2-(芐氧基)-5-[(lR)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]苯基}甲磺酰胺(WO2005/080324,0.449克，0.872mmol)、碳酸氫鈉(0.22克，2.62mmol)和乙腈(7.0毫升)組合，并在85'C加熱48小時(shí)。在真空中去除溶劑，留下黃色油，將該油溶于乙酸乙酯(30毫升)中并用水(30毫升)洗滌。分離有機(jī)層并用乙酸乙酯(30毫升)洗滌水層。將有機(jī)層組合、干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮，獲得黃色油。將該油在硅膠上通過(guò)柱色譜純化，用二氯甲烷:甲醇:880氨(98/2/0.2至96/4/0.4體積比)洗脫，獲得黃色油狀的標(biāo)題化合物0.4克。LRMS(ESI):m/z1030[M+H]+制備例17(3'-氯-5-氟-4'-羥基聯(lián)苯-2-基慮基甲酸l-(9-m2RV2-{「叔丁基匚甲基)甲硅烷基l氧基V2-M-羥基-3-「(甲磺酰基慮基l苯基l乙基l氨基^壬基)哌啶-4-基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將[4'-(芐氧基)-3'-氯-5-氟聯(lián)苯-2-基]氨基甲酸l-(9-{[(2R)-2-{4-(芐氧基)-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(0.4克，3.88mmol)(制備例16)溶于叔丁基甲基醚(30毫升)中。添加10%鈀/碳(0.06克)，將反應(yīng)混合物于4(TC在40psi下接受氫化條件3小時(shí)。反應(yīng)經(jīng)ArboceFM過(guò)濾并分離濾液，在真空中去除溶劑。殘余物在硅膠上通過(guò)柱色譜純化，用二氯甲烷甲醇:880氨(98/2/0.2至95/5/0.5體積比)洗脫，獲得標(biāo)題化合物0.222克。LRMS(ESI).-m/z849[M+H]+實(shí)施例1(3'-氟-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸l-(94「(2R)-2-羥基-2-M-羥基-3-「"+'磺?；?氨基l苯基)乙基慮基)壬基)哌啶-4-基酯將(3'-氟-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸l-(9-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(制備例8,264mg，0.32mmo1)溶于四氫呋喃(5毫升)中，一次性添加三乙胺三氫氟酸鹽(261mg，1.62mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌12小時(shí)，再添加四氫呋喃(6毫升)和880氨(6毫升)。將反應(yīng)攪拌20分鐘并在真空中去除溶劑，添加甲醇(IO毫升)并在真空中去除溶劑。殘余物在硅膠上通過(guò)柱色譜純化，用二氯甲烷甲醇:880氨(98/2/0.2至87/13/1.3體積比)洗脫，獲得褐色固體狀的標(biāo)題化合物106mg。LRMS(ES):m/z701[M+H]+。實(shí)施例2(3'-氯-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸l-(94「(2R)-2-羥基-2-M-羥基-3-「(甲磺?；鶓]基1苯基}乙基愾基}壬基)哌啶-4-基酯將(3'-氯-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸l-(9-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)屮硅垸基]氧基}-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(制備例10，1.08克，1.3Ommo1)溶于甲醇(30毫升)中并一次性添加三乙胺三氫氟酸鹽(230mg，1.43mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌12小時(shí)，再加入三乙胺三氫氟酸鹽(230mg，1.43mmo1)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌12小時(shí)。在真空中去除溶劑，殘余物在硅膠上通過(guò)柱色譜純化，用二氯甲烷:甲醇:880氨(95/5/0.5體積比)洗脫，獲得白色泡沫狀的標(biāo)題化合物200mg。LRMS(ES):m/z717,719[M+H〗+。實(shí)施例3〖3'-氯-5-氟-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸1"9-U(2RV2-羥基-2-{4-羥基-3-「〖甲磺酰基)氨基1苯基}乙基愾基}壬基)哌啶-4-基酯O將(3'-氯-5-氟-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸l-(9-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(0.222克，0.261mmol)(制備例17)溶于四氫呋喃(4毫升)中。添加三乙胺三氫氟酸鹽(0.213毫升，1.31mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。加入880氨(0.1毫升)，然后用二氯甲烷(30毫升)稀釋反應(yīng)混合物，并用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌。分離有機(jī)層，并用二氯甲烷(30毫升)洗滌水層。將有機(jī)層組合、干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮，獲得駝色固體。將該固體在硅膠上通過(guò)柱色譜純化，用二氯甲烷:甲醇:880氨(95/5/0.5至80/20/2體積比)洗脫，獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物0.095克。LRMS(ESI):735[M+H]+實(shí)施例4(3'-氯-5-氟-4'-羥基聯(lián)苯-2-基慮基甲酸l-(9-f「(2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-「〖甲磺?；?氨基1苯基}乙基1氨基}壬基)哌啶-4-基酯萘1,5-二磺酸鹽SO,H將(3'-氯-5-氟-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸1—(9-([(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(0.027克，0.0367mmol)(實(shí)施例3)溶于甲醇(IO毫升)中。添加1,5-萘二磺酸四水合物42(0.0132克，0.0367mmol)在甲醇(l毫升)中的溶液，并將溶液在環(huán)境溫度下儲(chǔ)存65小時(shí)。從混合物中過(guò)濾出標(biāo)題產(chǎn)物(白色結(jié)晶固體)并在真空中干燥，0.004克。力NMR(400MHz，CD3OD)S=2.94(3H，s—NHS02Me9.01(2H，d—萘質(zhì)子的診斷峰)ppm。(3'-氯-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸l-(94「(7R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-|一(甲磺酰基)氨基1苯基1乙基1氨基}壬基)哌啶-4-基酯萘1,5-二磺酸鹽將(3'-氯-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸1—(9-([(2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(120mg，0.17mmol)(實(shí)施例2)溶于甲醇(4毫升)中。添加1,5-萘二磺酸四水合物(60mg，0.17mmol)在甲醇(2毫升)中的溶液，將溶液儲(chǔ)存于環(huán)境溫度下，直至形成白色沉淀(5小時(shí))。將混合物過(guò)濾、用冷甲醇洗滌，并在真空中干燥，獲得白色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物(68mg)。'HNMR(400MHz,CD3OD)5=2.93(3H，s—NHS02Me的診斷峰)，9.01(2H，d—萘質(zhì)子的診斷峰)ppm。(3'-氟-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸l-(9-m2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-「(甲磺?；?氨基1苯基}乙基1氨基}壬基)哌啶-4-基酯萘1，5-二磺酸鹽實(shí)施例5實(shí)施例6將(3'-氟-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸1-(9-{[(211)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(160mg，0.23mmol)(實(shí)施例1)溶于甲醇(20毫升)。添加1,5-萘二磺酸四水合物(66mg，0.23mmol)在甲醇(5毫升)中的溶液，將溶液放置96小時(shí)，隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除約一半甲醇。將混合物加熱至70。C保持5分鐘以達(dá)成完全溶解，然后允許其緩慢達(dá)到室溫過(guò)夜。將形成的沉淀濾出并在真空中干燥，獲得淡褐色結(jié)晶固體狀的標(biāo)題化合物(40mg)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5=2.95(31-I,s—NHS02Me的診斷峰)，8.88(2H,d—萘質(zhì)子的診斷峰)ppm。使用全細(xì)胞)3-內(nèi)酰胺酶報(bào)告子測(cè)定法在表達(dá)hM;受體的CH()細(xì)胞中進(jìn)行拮抗劑活性的功能評(píng)估細(xì)胞培養(yǎng)用NFATJ3一Lac-Zeo質(zhì)體轉(zhuǎn)染重組表達(dá)人毒蕈堿M;受體的CIIO(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢)細(xì)胞。在DMEM中培養(yǎng)細(xì)胞，所述DMEM中含有古他美克斯(Glutamax)-l，補(bǔ)充有25mMHEPES(LifeTechnologies32430-027)，含有10%FCS(胎牛血清；SigmaF-7524)、固丙酮酸鈉(SigmaS-8636)、NEAA(非必需氨基酸；Invitrogen11140-035)和200/zg/ml日歐辛(Zeocm)(InvitrogenR250-01)。hM3/3-Lac測(cè)定方案當(dāng)細(xì)胞達(dá)到80-90%匯合時(shí)使用不含酶的細(xì)胞溶解溶液(Lifetechnologies13151-014)與細(xì)胞在37。C下含5%二氧化碳的大氣下共同培養(yǎng)5分鐘，從而收獲細(xì)胞用于測(cè)定。將脫離的細(xì)胞收集在溫?zé)岬纳L(zhǎng)培養(yǎng)基44內(nèi)，于2000rpm離心10分鐘，在PBS(磷酸鹽緩沖的鹽水；LifeTechnologies14190-094)中洗滌，并恰如前文所述再次離心。將細(xì)胞以2X105細(xì)胞/毫升再懸浮于生長(zhǎng)培養(yǎng)基(組成如前文所述)中。向384孔黑色透明底板(GreinerBioOne781091-PFI)的各孔中添加20微升該細(xì)胞懸浮液。使用的測(cè)定緩沖液為補(bǔ)充有0.05。/。普隆尼克(Pluromc)F-127(Sigma9003-1l-6)和2.5%DMSO的PBS。使用80nM氨甲?；憠A(AldrichN240-9)與細(xì)胞在37!75%二氧化碳下孵育4小時(shí)來(lái)刺激毒蕈堿M3受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，然后在孵育周期結(jié)束時(shí)使用TecanSpectraFluor+平板讀數(shù)器(入-405nm激發(fā)，450nm和503nm發(fā)射)監(jiān)測(cè)。在4小時(shí)孵育周期開(kāi)始時(shí)向測(cè)定中添加待測(cè)化合物，化合物的活性測(cè)定為對(duì)氨甲?；憠A誘導(dǎo)信號(hào)的濃度依賴(lài)型抑制作用。繪制抑制曲線，使用4-參數(shù)曲線擬合產(chǎn)生IC5Q值并使用Cheng-Prusoff校正將其轉(zhuǎn)換為Ki值，和針對(duì)測(cè)定中的氨甲?；憠A將其轉(zhuǎn)換為Kd僮。使用全細(xì)胞螢光素酶報(bào)告子測(cè)定法在表達(dá)hB,受體的CHO細(xì)胞中進(jìn)行激動(dòng)劑強(qiáng)度和功效的功能評(píng)估細(xì)胞培養(yǎng)在由F12:DMEM(SigmaD6421)組成的生長(zhǎng)培養(yǎng)基上維持CHO(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢)細(xì)胞，所述F12:DMEM含有10。/。胎牛血清(FBS:SigmaF03921)、10微克/毫升嘌呤霉素(puromycin)(SigmaN277698)、0.5mg/毫升遺傳霉素(Geneticin)G418(SigmaG7034)和2mML-谷氨酰胺(SigmaG7513),所述CHO細(xì)胞重組表達(dá)人腎上腺素能B2受體并用螢光素酶報(bào)告子基因轉(zhuǎn)染。將細(xì)胞在含5%二氧化碳的大氣中于37'C下維持于無(wú)菌條件中。hB2螢光素酶測(cè)定方案當(dāng)細(xì)胞達(dá)到80-90%匯合時(shí)使用不含酶的細(xì)胞解離溶液(Lifetechnologies13151-014)與細(xì)胞在37'C下含5%二氧化碳的大氣下共同培養(yǎng)5分鐘，從而收獲細(xì)胞用于測(cè)定。將脫離的細(xì)胞收集在溫?zé)岬纳L(zhǎng)培養(yǎng)基(組成如上所述)內(nèi)，并重懸于測(cè)定培養(yǎng)基(F12:DMEM(SigmaD6421)，含有1。/。胎牛血清(FBS:SigmaF03921)、10微克/毫升嘌呤霉素(puromycin)(SigmaN277698)、0.5mg/毫升遺傳霉素(Geneticin)G418(SigmaG7034)和2mML-谷氨酰胺(SigmaG75B))中，給出1X106細(xì)胞/毫升的活細(xì)胞濃度。向經(jīng)組織培養(yǎng)物處理的小體積384孔平板(Gremer788073)的各孔中添加IO微升該懸浮液，并將平板在含5%二氧化碳的大氣中于37'C下孵育2小時(shí)。在含0.05%普隆尼克F-127(SigmaP2443)和2.5%DMSO的磷酸鹽緩沖鹽水中制備一定濃度范圍的待測(cè)化合物。向384孔板的合適孔中添加2微升各測(cè)試濃度，并送回培養(yǎng)箱再孵育4小時(shí)。孵育周期結(jié)束時(shí)，向各孔添加4微升史特迪-格洛(Steady-Glo)試劑(史特迪-格洛螢光素酶測(cè)定法系統(tǒng)(PromegaE2520))，并立刻在利德西克(Leadseeker)孔板讀取器(AmershamBioscience)中使用660納米濾光片讀取孔板。繪制濃度效應(yīng)曲線，并使用內(nèi)部(in-house)數(shù)據(jù)分析程序，使用4參數(shù)曲線擬合產(chǎn)生EC50值。在每次測(cè)定中使用異丙腎上腺素(Isoprenaline)作為參考標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)前述測(cè)定法測(cè)試實(shí)施例1和實(shí)施例2，獲得下列結(jié)果:<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>權(quán)利要求1.一種通式(1)的化合物，其中R1為鹵素，R2為H或鹵素，且Q選自-(CH2)9-或或其藥學(xué)上可接受鹽或溶劑化物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、R!為F。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、R'為Cl。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一劑化物，其中Q為-(CH2)9-。5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一劑化物，其中Q為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一劑化物，其中R"為H。7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一劑化物，其中W為F。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物的R立體異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受鹽或溶劑化物。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自由以下組成的組(3'-氟-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸1-(9-{[(211)-2-羥基-2-{4-羥基-3-「(甲磺?；?氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯，和(3'-氯-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸l-(9-{[(2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯，禾口(3'畫(huà)氯-5-氟-4'-羥基聯(lián)苯-2-基)氨基甲酸1—(9-{[(2R)-2-羥基-2-{4-羥基畫(huà)3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基嵐基}壬基)哌啶-4-基酯，或適當(dāng)時(shí)，其藥學(xué)上可接受鹽、和/或其溶劑化物。10.—種藥物組合物，其包含至少有效量的權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式(l)化合物、或其藥學(xué)上可接受鹽或溶劑化物。11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其還包含一種或多種藥學(xué)h可接受的賦形劑和/或添加劑。12.權(quán)利耍求1至9中任一項(xiàng)所述的式(l)的化合物、或其藥學(xué)上可接受鹽或溶劑化物，其用作藥物。13.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式(l)的化合物、或其藥學(xué)上可接受鹽或溶劑化物，其用于治療其中涉及/32受體和M3受體的疾病、病癥和病情°14.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式(l)的化合物、或其藥學(xué)上可接受鹽或溶劑化物，其用于治療選自下組的疾病、病癥和病情，該組由以下組成*任何類(lèi)型、病因、或發(fā)病機(jī)制的哮喘，尤其是選自下組成員的哮喘，所述組由以下組成特應(yīng)性哮喘，非特應(yīng)性哮喘，變應(yīng)性哮喘，特應(yīng)性支氣管性IgE介導(dǎo)的哮喘，支氣管哮喘，特發(fā)性哮喘，真哮喘，由病理生理障礙引發(fā)的內(nèi)源性哮喘，由環(huán)境因子引發(fā)的外源性哮喘，未知起因或不明顯起因引發(fā)的特發(fā)性哮喘，非特應(yīng)性哮喘，支氣管哮喘，肺氣腫性哮喘，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的哮喘，變應(yīng)原誘導(dǎo)的哮喘，冷空氣誘導(dǎo)的哮喘，職業(yè)性哮喘，由細(xì)菌、真菌、原蟲(chóng)或病毒感染引發(fā)的感染性哮喘，非變應(yīng)性哮喘，初發(fā)哮喘，喘鳴嬰兒綜合征和細(xì)支氣管炎，"漫性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣道阻塞和肺氣腫，*任何類(lèi)型、病因或發(fā)病機(jī)制的阻塞性氣道疾病或炎性氣道疾病，尤其是選自下組成員的阻塞性或炎性氣道疾病，所述組由以下組成慢性嗜酸性肺炎，慢性阻塞性肺疾(COPD)，包括慢性支氣管炎的COPD、與COPD相關(guān)聯(lián)或非關(guān)聯(lián)的肺氣腫或呼吸困難，以不可逆的、進(jìn)行性氣道阻塞為特征的COPD，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，由于其它藥物療法導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性惡化，和與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)聯(lián)的氣道疾病，，任何類(lèi)型、病因、或發(fā)病機(jī)制的支氣管炎，尤其是選自下組成員的支氣管炎，所述組由以下組成急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、干性支氣管炎、傳染性哮喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性支氣管炎或鏈球菌性支氣管炎和肺泡性支氣管炎，*急性肺損傷，*任何類(lèi)型、病因、或發(fā)病機(jī)制的支氣管擴(kuò)張，尤其是選自下組成員的支氣管擴(kuò)張，所述組由以下組成圓柱形支氣管擴(kuò)張、囊狀支氣管擴(kuò)張、梭形支氣管擴(kuò)張、細(xì)支氣管擴(kuò)張、囊腫性支氣管擴(kuò)張、干性支氣管擴(kuò)張和濾泡性支氣管擴(kuò)張。15.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式(l)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽或溶劑化物用于制造藥物的用途，所述藥物用于治療選自權(quán)利要求14所述的組的疾病、病癥和病情。16.—種治療哺乳動(dòng)物，包括人，的方法，包括用有效量的權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式(l)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽或溶劑化物治療所述哺乳動(dòng)物。17.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的式(l)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽或溶劑化物與其它治療劑的組合，所述其他治療劑選自(a)5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，(b)白三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTDjtlLTE4拮抗劑，(c)組胺受體拮抗劑，包括HI拮抗劑和H3拮抗劑，(d)用于減輕充血使用的w-和％-腎上腺素受體激動(dòng)劑血管收縮劑擬交感神經(jīng)劑，(e)PDE抑制齊lj，例如PDE3、PDE4和PDE5抑帝U齊'J，(f)茶堿，(g)色甘酸鈉，(h)COX抑制劑，包括非選擇性和選擇性COX-1或COX-2抑制劑(NSAID)，(i)前列腺素受體拮抗劑和前列腺素合酶抑制劑，(D口服型和吸入型糖皮質(zhì)激素，(k)針對(duì)內(nèi)源炎性實(shí)體有活性的單抗，(1)抗腫瘤壞死因子(anti-TNF-ce)劑，(m)黏附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑，(n)激肽-B,-受體拮抗劑和激肽-B2-受體拮抗劑，(o)免疫抑制劑，(p)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，(q)速激肽NK!、NK2和NK3受體拮抗劑，(r)彈性蛋白酶抑制劑，Cs)腺苷A2a受體激動(dòng)劑，W尿激酶抑制劑，(u)作用于多巴胺受體的化合物，例如D2激動(dòng)劑，(v)NF/c/S路徑調(diào)控劑，例如IKK抑制劑，(w)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑調(diào)控劑，如p38MAP激酶、s沐激,或JAK激酶抑制劑，00可歸類(lèi)為粘液溶解藥或鎮(zhèn)咳藥的藥劑，(y)增強(qiáng)對(duì)吸入性皮質(zhì)激素的反應(yīng)的藥劑，(z)有效對(duì)抗可在呼吸道群聚的微生物的抗生素和抗病毒劑，(aa)前列腺素拮抗劑，如DP1、DP2或CRTH2拮抗劑，(bb)HDAC抑制劑，(cc)PI3激酶抑制劑，(dd)p38抑制劑，(ee)CXCR2拮抗劑。18.—種式(12)的化合物，其中L為離去基團(tuán)，且其中Q及W根據(jù)權(quán)利要求1定義。19.一種式(13)的化合物，其中Q及R"根據(jù)權(quán)利要求1定義，L為離去基團(tuán)，且P'和f為合適的羥基保護(hù)基團(tuán)。20.根據(jù)權(quán)利要求18或19的化合物，其中L為Br。全文摘要本發(fā)明涉及式(1)的化合物，并涉及這類(lèi)衍生物的制備方法，其制備中使用的中間體以及包含這類(lèi)衍生物的組合物和這類(lèi)衍生物的用途。根據(jù)本發(fā)明的化合物適用于多種疾病、病癥和病情，尤其是炎癥、過(guò)敏和呼吸疾病、病癥和病情。文檔編號(hào)C07D211/00GK101522622SQ200780037331公開(kāi)日2009年9月2日申請(qǐng)日期2007年9月21日優(yōu)先權(quán)日2006年10月4日發(fā)明者大衛(wèi)·安東尼·普萊斯,格雷厄姆·露恩,蓮恩·霍華德·瓊斯申請(qǐng)人:輝瑞有限公司