專(zhuān)利名稱(chēng)：一種提純制備高純度熒光素及熒光素鹽的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種提純制備高純度熒光素及熒光素鹽的新方法，屬于化學(xué)提純領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
高純度熒光素二鈉鹽被廣泛應(yīng)用于眼底造影的注射制劑中，高純度的熒光素二鈉一般是 從髙純度的熒光素制得，所以制備高純度的熒光素鈉鹽，關(guān)鍵便是制得高純度的熒光素。工業(yè)熒光素一般是從間苯二酚和苯酐熱縮合而得，其中含有大量的雜質(zhì)，主要有未反應(yīng) 的間苯二酚以及酚酞及丫啶黃等，傳統(tǒng)的熒光素提純方法是用熒光素溶于堿液中，用活性碳 吸附雜質(zhì)，再酸化析出熒光素，然后重復(fù)多次堿溶、酸化、過(guò)濾洗滌的過(guò)程。該工藝雖然可 得到符合藥典要求的產(chǎn)物，但是用HPLC或薄層分析即可發(fā)現(xiàn)，仍有一些極性比較強(qiáng)的雜質(zhì) 未被除去。問(wèn)題的關(guān)鍵是，這些雜質(zhì)在堿性條件下易溶于水，此時(shí)活性炭對(duì)其吸附性明顯降 低，而在酸性條件下，這些雜質(zhì)又很容易和熒光素共沉淀。所以用傳統(tǒng)方法很難得到高純度 的熒光素?！队袡C(jī)制備化學(xué)手冊(cè)》，中巻，韓廣甸等P280頁(yè)，介紹了用熒光素重結(jié)晶的方法加以提 純。由于熒光素有兩種變體一不溶于醇醚的紅色變體和溶于甲醇和乙醇的黃色變體，黃色變 體受熱易轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的紅色變體。在制備熒光素時(shí)，低溫酸化析出的為黃色變體，此種變體 可溶于甲醇或乙醇。但從水中析出的黃色變體含有大量水分，不容易過(guò)濾，也不容易干燥， 而且在加熱干燥或加熱溶解過(guò)程中，黃色變體易轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗芙獾募t色變體，實(shí)際操作中非常 困難，并且產(chǎn)率低、廢水產(chǎn)生量大。 發(fā)明內(nèi)容為了克服上述技術(shù)困難，本發(fā)明利用熒光素或熒光素鈉形成雙乙酰熒光素的方法，極大 地改善了熒光素與雜質(zhì)的分離效果。在制備雙乙酰熒光素時(shí)，當(dāng)雙乙酰熒光素結(jié)晶析出時(shí)， 由于使用冰乙酸等強(qiáng)極性溶劑，大部分雜質(zhì)由于易溶于溶劑而得以除去。此時(shí)的雙乙酰熒光 素由于易溶于許多有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯等，而雜質(zhì)的極性比較強(qiáng)，在極性稍差的溶劑中， 用活性炭或硅膠吸附，可以很好地除去雜質(zhì)。從而得到高純度的雙乙酰熒光素。再經(jīng)過(guò)皂化、 酸化、成鹽可以很容易得到高純度的熒光素和熒光素鹽。反應(yīng)方程式如下本發(fā)明提純制備高純度熒光素及熒光素鹽的新方法具有如下優(yōu)點(diǎn)1、 與以前工藝比較，工序減少，操作簡(jiǎn)單，便于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。2、 雙乙?；衔锶菀仔纬善恋拇笮徒Y(jié)晶，非常容易與雜質(zhì)分離，便于提純與精制。3、 由于避開(kāi)了多次酸堿精制工序，從而極大地降低了廢水的產(chǎn)生量，有利于環(huán)保治理。4、 所用溶劑可重復(fù)回收利用，回收溶劑后的殘?jiān)鼮殡s質(zhì)富集物，便于集中處理。5、 無(wú)論產(chǎn)率還是產(chǎn)品純度都得到極大提高。 下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述 實(shí)施例一稱(chēng)取熒光素粗品100g于1000ml三口燒瓶中,加入冰乙酸430ml,乙酸酐73.5g(0.72mo1)、 吡啶34ml，攪拌加熱回流至熒光素全部溶解，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，得淺橙色溶液。冷卻 到室溫，析出片狀晶體，過(guò)濾，用冷甲醇洗滌至近無(wú)色，再用50ml乙醚洗滌。所得固體于 50"6(TC干燥至恒重，得到純品雙乙酰熒光素101.2g。(產(chǎn)率81.0%) mp:203 205'C。薄層 顯示為單一點(diǎn)。將純品雙乙酰熒光素100g (0.24mol)加入到1000ml三口燒瓶中，加入266ml甲醇，攪 拌均勻，慢慢加入257g2P/。甲醇鈉溶液(l.OOmol)，充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)至固體物質(zhì)完全溶解，得 紅色溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，然后慢慢加入300ml36"/。乙酸，攪拌反應(yīng)5小時(shí)，過(guò)濾， 用50ml冷甲醇洗滌，再用水洗滌至淺黃色。所得固體于100"、 30mmHg真空干燥至恒重， 得純品熒光素73.4g,產(chǎn)率92.0%。薄層分析顯示為單一物質(zhì)，HPLC純度99.8%。精確稱(chēng)取純品熒光素49.83g(0.15mo1)、分析純無(wú)水碳酸鈉16.05g(0.15mo1),共混于瓷蒸 發(fā)皿中，加入150ml水溶解，于蒸汽浴上加熱蒸發(fā)至干。轉(zhuǎn)移至真空干燥相中，于10(K115'C /30mmHg干燥至恒重，研碎，得橙色粉末狀物質(zhì)熒光素二鈉鹽56.40g ,產(chǎn)率100。/。， HPLC 純度99.8%。 實(shí)施例二稱(chēng)取熒光素粗品100g于1000ml三口燒瓶中，加入丙酮550ml，乙酸酑73.5g (0.72mol)、 吡啶34ml,攪拌加熱回流至熒光素全部溶解，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，得淺橙色溶液。冷卻 到室溫，析出片狀晶體，過(guò)濾，用冷甲醇洗滌至近無(wú)色，真空干燥，所得固體于乙酸乙酯中 加熱回流溶解，加活性炭10g回流15分鐘，趁熱過(guò)濾，所得濾液減壓濃縮至300ml,冷卻結(jié) 晶，過(guò)濾，冷甲醇洗滌，所得固體于50 60'C干燥至恒重，得純品雙乙酰熒光素87.3g。(產(chǎn) 率69.9%) mp:203 205'C。薄層顯示為單一點(diǎn)。將純品雙乙酰熒光素75g C0.18mo1)加入到1000ml三口燒瓶中，加入200ml甲醇，攪 拌均勻，慢慢加入156g20。/。氫氧化鈉溶液(0.78mol)，充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)至固體物質(zhì)完全溶解， 得紅色溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，然后慢慢加入225g36^乙酸，攪拌反應(yīng)5小時(shí)，過(guò)濾， 用50ml冷甲醇洗滌，再用水洗滌至淺黃色。所得固體于100'C、 30mmHg真空干燥至恒重， 得純品熒光素55.0g，產(chǎn)率:91.9%。薄層分析顯示為單一物質(zhì)，HPLC純度99.6%。精確稱(chēng)取純品熒光素49.83 g(0.15mo1)、分析純無(wú)水碳酸鈉16.05g(0.15mo1),共混于瓷蒸發(fā)皿中，加入150ml水溶解，于蒸汽浴上加熱蒸發(fā)至干。轉(zhuǎn)移至真空干燥相中，于100~115*0 /30mmHg干燥至恒重，研碎，得橙色粉末狀物質(zhì)熒光素二鈉鹽56.40g ，產(chǎn)率100%, HPLC 純度99.6%。 實(shí)施例三稱(chēng)取粗品熒光素二鈉鹽112.9g于1000ml三口燒瓶中，加入二甲基甲酰胺350ml,乙酸酐 73.5g (0.72mol)、吡啶15ml,攪拌加熱回流2小時(shí)，得淺橙色懸濁液體。趁熱濾除副產(chǎn)物乙 酸鈉，濾液冷卻到室溫，析出片狀晶體，過(guò)濾，用冷甲醇洗滌至近無(wú)色，再用50ml乙醚洗滌， 所得固體于50~60'(:千燥至恒重，得純品雙乙酰熒光素92.8g。(產(chǎn)率74.3%)mp:203~205lC。 薄層顯示為單一點(diǎn)。將純品雙乙酰熒光素91.6g (0.22mol)加入到1000ml三口燒瓶中，加入200ml水，攪拌 均勻，慢慢加入200g20。/。氫氧化鈉溶液(l.OOmol),充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)至固體物質(zhì)完全溶解，得 紅色溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，然后慢慢加入300ml36。/。乙酸，攪拌反應(yīng)5小時(shí)，過(guò)濾， 用水洗滌至淺黃色。所得固體于100'C、 30mmHg真空干燥至恒重，得純品熒光素69.8g,產(chǎn) 率95.5%。薄層分析顯示為單一物質(zhì)，HPLC純度99.50/0。精確稱(chēng)取純品熒光素49.83 g(0.15mo1)、分析純無(wú)水碳酸鈉16.05g(0.15mo1),共混于瓷蒸 發(fā)皿中，加入150ml水溶解，于蒸汽浴上加熱蒸發(fā)至干。轉(zhuǎn)移至真空干燥相中，于10(M15r /30mmHg千燥至恒重，研碎，得橙色粉末狀物質(zhì)熒光素二鈉鹽56.40g ，產(chǎn)率100%, HPLC 純度99.5%。 實(shí)施例四稱(chēng)取熒光素粗品100g于1000ml三口燒瓶中，加入冰乙酸430ml，乙酰氯113g(1.44mo1)、 吡啶34ml，攪拌加熱回流至熒光素全部溶解，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，得淺橙色溶液。冷卻 到室溫，析出片狀晶體，過(guò)濾，用冷甲醇洗滌至近無(wú)色，再用50ml乙醚洗滌，所得固體于 5"0"C干燥至恒重，得到純品雙乙酰熒光素106.3g。(產(chǎn)率85.1%) mp:203 205"。薄層 顯示為單一點(diǎn)。后續(xù)操作同實(shí)施例一，所得熒光素及熒光素鈉純度99.6%。 實(shí)施例五稱(chēng)取熒光素粗品100g于1000ml三口燒瓶中，加入丙酮550ml,乙酰氯113g (1.44mol)、 吡啶34ml,攪拌加熱回流至熒光素全部溶解，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，得淺橙色溶液。冷卻 到室溫，析出片狀晶體，過(guò)濾，用冷甲醇洗滌至近無(wú)色，真空干燥。所得固體于乙酸乙酯中 加熱回流溶解，加活性炭回流15分鐘，趁熱過(guò)濾。所得濾液減壓濃縮至300ml，冷卻結(jié)晶， 過(guò)濾，冷甲醇洗滌，所得固體于50~60*0干燥至恒重，得純品雙乙酰熒光素94.4g。(產(chǎn)率 75.6°/。) mp:203 205'C。薄層顯示為單一點(diǎn)。后續(xù)操作同實(shí)施例二，所得熒光素及熒光素鈉純度99.2%。 實(shí)施例六稱(chēng)取粗品熒光素二鈉鹽112.9g于1000ml三口燒瓶中，加入二甲基甲酰胺350ml，乙酰氯113g U.44mo1)、吡啶15ml，攪拌加熱回流2小時(shí)，得淺橙色懸濁液體。趁熱濾除副產(chǎn)物氯化鈉， 濾液冷卻到室溫，析出片狀晶體，過(guò)濾，用冷甲醇洗滌至近無(wú)色，再用50ml乙醚洗漆，所得 固體于5(K60'C干燥至恒重，得純品雙乙酰熒光素97.4g。(產(chǎn)率77.9%) mp:203 205'C。薄 層顯示為單一點(diǎn)。后續(xù)操作同實(shí)施例三，所得熒光素及熒光素鈉純度99.5%。
權(quán)利要求
1. 一種提純制備高純度熒光素及熒光素鹽的新方法，該方法的特征在于該方法利用在一定反應(yīng)介質(zhì)中加入催化劑使提純?cè)吓c乙?；噭┌l(fā)生反應(yīng)，形成雙乙酰熒光素，從而利用雜質(zhì)和雙乙酰熒光素的不同化學(xué)極性，使雜質(zhì)分離，再經(jīng)過(guò)皂化、酸化、成鹽可以得到高純度的熒光素、熒光素鹽，化學(xué)反應(yīng)式如下id="icf0001" file="S2008100160081C00011.gif" wi="32" he="22" top= "53" left = "36" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>或id="icf0002" file="S2008100160081C00012.gif" wi="108" he="22" top= "51" left = "75" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2、 如權(quán)利要求1所述一種提純高純度熒光素及熒光素鹽的新方法，其特征在于乙?；噭?可以是乙酸酐，也可以是乙酰氯。
3、 如權(quán)利要求1所述一種提純高純度熒光素及熒光素鹽的新方法，其特征在于反應(yīng)介質(zhì)為 極性溶劑，如冰乙酸、丙酮或二甲基甲酰胺等。
4、 如權(quán)利要求1所述一種提純高純度熒光素及熒光素鹽的新方法，其特征在于所得雙乙酰 熒光素化合物與雜質(zhì)分離時(shí)，可以用重結(jié)晶或硅膠吸附的方法；因?yàn)殡p乙酰熒光素化合物極 性弱，而雜質(zhì)及雜質(zhì)的衍生物具有較強(qiáng)的極性，容易溶于極性溶劑，或在非極性溶劑中被活 性炭或硅膠吸附。
5、 如權(quán)利要求1所述一種提純高純度熒光素及熒光素鹽的新方法，其特征在于提純?cè)峡?以是熒光素，也可以是熒光素的鹽，如鈉鹽。
6、 如權(quán)利要求1所述一種提純高純度熒光素及熒光素鹽的新方法，其特征在于反應(yīng)催化劑 為吡啶類(lèi)化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種提純制備高純度熒光素及熒光素鹽的新方法，該方法利用在一定反應(yīng)介質(zhì)中加入催化劑使提純?cè)吓c乙?；噭┓磻?yīng)，形成雙乙酰熒光素，從而利用雜質(zhì)和雙乙酰熒光素的不同特性，使雜質(zhì)分離，再經(jīng)過(guò)皂化、酸化、成鹽可以得到高純度的熒光素或熒光素鹽。該方法工藝簡(jiǎn)單，實(shí)際操作容易，環(huán)境友好，方便大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D493/00GK101270124SQ200810016008
公開(kāi)日2008年9月24日 申請(qǐng)日期2008年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月8日
發(fā)明者高乾善 申請(qǐng)人:山東省分析測(cè)試中心