專利名稱：一種合成鹽酸多塞平的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種合成鹽酸多塞平的方法。
背景技術(shù)：
鹽酸多塞平(Doxepin Hydrochloride)是用于治療抑郁癥及焦慮性神經(jīng)癥的藥，其作用在于抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對5-羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，從而使突觸間隙中這二種神經(jīng)遞質(zhì)濃度增高而發(fā)揮抗抑郁作用，也具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。鹽酸多塞平口服吸收好，生物利用度為13-45%，半衰期(tl/2)為8-12小時，表觀分布容積(Vd)9_33L/kg。主要在肝臟代謝，活性代謝產(chǎn)物為去甲基化物。代謝物自腎臟排泄，老年病人對本品的代謝和排泄能力下降。其化學(xué)名為N，N-二甲基-3-二苯并[b，6]-{惡}庚英-11(6H)亞基-I-丙 胺鹽酸鹽順反異構(gòu)體混合物，CAS號1229-29-4.鹽酸多塞平的結(jié)構(gòu)式如下
cCb
.HCI
I
Doxepin Hydrochioride
鹽酸多-速乎至今為止關(guān)于鹽酸多塞平的全合成有一些報道(如專利US20100179215，US20100179214, US20100305326)。其中涉及到第四部碳氮偶聯(lián)的反應(yīng)，大多數(shù)還是使用一些苛刻的操作條件或貴金屬試劑，如Pd、Pt、Ru、Rh等。這里不僅涉及到催化劑成本高、操作繁瑣等缺點外，還涉及到催化劑的循環(huán)使用及對環(huán)境的污染等問題。而這步偶聯(lián)反應(yīng)關(guān)系到整個鹽酸多塞平的合成。在這種條件下開發(fā)出綠色環(huán)保、低成本無毒、可循環(huán)使用的催化劑就顯得尤為重要。令人欣慰的是發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)Ni催化劑對于本步反應(yīng)有奇特的效果，反應(yīng)收率高，副產(chǎn)物少，關(guān)鍵催化劑價廉易得，可循環(huán)使用，因此，本發(fā)明將Ni (OAc)2/PPh3催化體系運(yùn)用到鹽酸多塞平的合成中。同時，對反應(yīng)路線進(jìn)行了整體的優(yōu)化和改進(jìn)，得到了一種理想的合成鹽酸多塞平的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種能夠簡單、綠色環(huán)保、整體收率高的合成鹽酸多塞平的方法。為實現(xiàn)發(fā)現(xiàn)目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種合成鹽酸多塞平的方法，包括以下步驟(I) 6，11-二氫二苯并[b，e]噁庚英_11_酮和3_氯丙基-叔丁基醚進(jìn)行加成反應(yīng)得醇類化合物；
(2)所述醇類化合物在濃鹽酸條件下消去羥基得到烯烴類化合物；(3)所述烯烴類化合物在反應(yīng)溶劑中與二氯亞砜反應(yīng)得到氯代物；(4)所述氯代物和N，N-二甲基甲胺偶聯(lián)得到多塞平；(5)將多塞平制成其鹽酸鹽，即得。其中，本發(fā)明優(yōu)選所述的步驟I為用量比為1:1-1:1.5的6，11-二氫二苯并[b, e]噁庚英-11-酮和3-氯丙基-叔丁基醚在催化劑的作用下在無水乙醚中進(jìn)行加成反應(yīng)，反應(yīng)回流得醇類化合物，更優(yōu)選用量比為I :1. 2。本發(fā)明說明書中，所述的6，11- 二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮(CAS:4504-87-4)即下文所述的環(huán)酮。此外，步驟I中，無水乙醚作為溶劑滴加，其體積用量為6，11-二氫二苯并[b，e]·噁庚英-I I-酮重量的5. 5-6. 3倍，，所述的催化劑為鎂粉，催化劑的投放量為6，11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的I. 8-2. 2倍，反應(yīng)時間為2_5h，溫度為35_40°C。本步驟中，無水乙醚的滴加速度為其用量的2%_6%每分鐘，在該滴加速度下，6，11- 二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮和3-氯丙基-叔丁基醚能夠?qū)崿F(xiàn)更理想的加成反應(yīng)。步驟2中醇類化合物在濃鹽酸條件下保持沸騰，濃鹽酸的用量為反應(yīng)底物的2-10倍；反應(yīng)時間為5-8h。步驟3中反應(yīng)溶劑為苯或甲苯，烯烴類化合物與二氯亞砜的用量比為1:1-1:1. 5，，反應(yīng)在110-120°c下加熱回流2-4h，優(yōu)選烯烴類化合物與二氯亞砜的用量比為1:1. 2，反應(yīng)在115°C下加熱回流3h。步驟4以Ni (OAc)2作為反應(yīng)催化劑，三苯基膦作為配體。本發(fā)明優(yōu)選所述的步驟4具體為在催化劑的作用下，氯代物和N，N- 二甲基甲胺在DMF于35-45°C條件下反應(yīng)4_6h，優(yōu)選在40°C條件下反應(yīng)5h，偶聯(lián)得到多塞平。該步驟4中，氯代物和N，N- 二甲基甲胺的用量比為1:1-1:1. 5，催化劑的投放量為2-8%，配體與氯代物的用量比為8:1-12:1，優(yōu)選氯代物和N，N-二甲基甲胺的用量比為1:1. 1，催化劑的投放量為5%，配體與氯代物的用量比為10:1。此外，本發(fā)明所述的合成方法步驟1-4均還包括對各步驟所得產(chǎn)物粗品進(jìn)行重結(jié)晶的操作，具體的重結(jié)晶為本領(lǐng)域技術(shù)人員所掌握，本發(fā)明優(yōu)選采用石油醚對步驟1-4所得中間產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶處理，使整個合成方法的產(chǎn)率及純度進(jìn)一步得到保障。本發(fā)明優(yōu)選所述的步驟5為多塞平在濃鹽酸中，以135-145° C反應(yīng)15_18h得到鹽酸多塞平，多塞平與濃鹽酸的用量比為1:4-1:6，優(yōu)選多塞平在濃鹽酸中，以140°C反應(yīng)16h得到鹽酸多塞平，多塞平與濃鹽酸的用量比為1:5。本發(fā)明所述的溶劑使用前都經(jīng)過處理，除濃鹽酸可直接使用外，其他溶劑使用前均經(jīng)氫化鈣干燥再減壓蒸餾。本發(fā)明所用的鹽酸為體積百分比濃度為35-40%，優(yōu)選37%的濃鹽酸。整個反應(yīng)路線見下所示0
權(quán)利要求
1.一種合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于包括以下步驟 (1)將6，11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮和3-氯丙基-叔丁基醚進(jìn)行加成反應(yīng)得醇類化合物； (2)所述醇類化合物在濃鹽酸條件下消去羥基得到烯烴類化合物； (3)所述烯烴類化合物在反應(yīng)溶劑中與二氯亞砜反應(yīng)得到氯代物； (4)所述氯代物和N，N-二甲基甲胺偶聯(lián)得到多塞平； (5)將多塞平制成其鹽酸鹽，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于所述的步驟I為用量比為1:1-1:1. 5的6，11- 二氫二苯并[b, e]卩惡庚英-I I-酮和3-氯丙基-叔丁基醚在催化劑的作用下，在無水乙醚中進(jìn)行加成反應(yīng)，反應(yīng)回流得醇類化合物，優(yōu)選用量比為I :1. 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于所述步驟I中，無水乙醚作為溶劑滴加，其體積用量為6，11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-I I-酮重量的5. 5-6. 3倍，其滴加速度為其用量的2%-6%每分鐘；所述的催化劑為鎂粉，催化劑的投放量為6，11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的I. 8-2. 2倍，反應(yīng)時間為2_5h，溫度為35_40°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于步驟2中醇類化合物在濃鹽酸條件下保持沸騰，濃鹽酸的用量為反應(yīng)底物的2-10倍；反應(yīng)時間為5-8h。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于所述步驟3中反應(yīng)溶劑為苯或甲苯，烯烴類化合物與二氯亞砜的用量比為1:1-1:1. 5，反應(yīng)在110-120°c下加熱回流2-4h，優(yōu)選烯烴類化合物與二氯亞砜的用量比為1:1. 2，反應(yīng)在115°C下加熱回流3h。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于所述的步驟4以Ni (OAc)2作為反應(yīng)催化劑，三苯基膦作為配體。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或6所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于所述的步驟4為在催化劑的作用下，氯代物和N，N- 二甲基甲胺在DMF于35-45°C條件下反應(yīng)4_6h，優(yōu)選在40°C條件下反應(yīng)5h，偶聯(lián)得到多塞平。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征是所述的步驟4中氯代物和N，N- 二甲基甲胺的用量比為1:1-1:1. 5，催化劑的投放量為2-8%，配體與氯代物的用量比為8:1-12:1，優(yōu)選氯代物和N，N- 二甲基甲胺的用量比為I: I. I，催化劑的投放量為5%，配體與氯代物的用量比為10:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于所述步驟5為多塞平在濃鹽酸中，以135-145°C反應(yīng)15-18h得到鹽酸多塞平，多塞平與濃鹽酸的用量比為1:4-1:6，優(yōu)選多塞平在濃鹽酸中，以140° C反應(yīng)16h得到鹽酸多塞平，多塞平與濃鹽酸的用量比為1:5。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于所述的濃鹽酸的體積百分比濃度為35-40%，優(yōu)選37%。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成鹽酸多塞平的方法，包括如下步驟1、將6,11-二氫二苯并[b,e]噁庚英-11-酮和3-氯丙基-叔丁基醚進(jìn)行加成反應(yīng)得醇類化合物；2、所述醇類化合物在濃鹽酸條件下消去羥基得到烯烴類化合物；3、所述烯烴類化合物在反應(yīng)溶劑中與二氯亞砜反應(yīng)得到氯代物；4、所述氯代物和N,N-二甲基甲胺偶聯(lián)得到多塞平；5、將多塞平制成其鹽酸鹽，即得。本發(fā)明在第4步C-N偶聯(lián)反應(yīng)中創(chuàng)造性地使用Ni(OAc)2/PPh3體系，反應(yīng)選擇性好、收率高、對環(huán)境友好，而且催化劑經(jīng)簡單過濾可循環(huán)使用多次，極大的降低了生產(chǎn)成本。整個合成工藝操作簡單，原料易得，成本低廉，符合工業(yè)化生產(chǎn)要求，有望得到工業(yè)化應(yīng)用。
文檔編號C07D313/12GK102924424SQ201210388828
公開日2013年2月13日 申請日期2012年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月4日
發(fā)明者楊穎瑾 申請人:蘇州弘森藥業(yè)有限公司