專利名稱：頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，更特別涉及一種頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
在現(xiàn)有技術(shù)中，頭孢他啶二鹽酸鹽一般由頭孢他啶叔丁酯在強酸體系中水解，然后析晶而得產(chǎn)品，但是此類方法收率低且操作不方便，不適于工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題，本發(fā)明提供了一種頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法，該種方法采用甲酸和鹽酸的混合水解體系，收率高，操作簡便，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是1. 一種頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟(a)使頭孢他啶叔丁酯在甲酸和鹽酸的混合溶液中在20 25°C的溫度下發(fā)生水解反應(yīng)，檢測反應(yīng)液反應(yīng)完全，結(jié)束反應(yīng)。(b)向反應(yīng)結(jié)束的反應(yīng)液中添加有機溶劑，析出頭孢他啶二鹽酸鹽晶體。優(yōu)選地，在步驟(a)中，甲酸的質(zhì)量濃度為98%，所述鹽酸的質(zhì)量濃度為37%。優(yōu)選地，在步驟(a)中，甲酸與頭孢他啶叔丁酯的摩爾投料比為5 1 20 :1。更優(yōu)選地，在步驟(a)中，鹽酸與頭孢他啶叔丁酯的摩爾投料比為3 1 10 :1。優(yōu)選地，在步驟(a)中，上述水解反應(yīng)的時間為I. 5 3小時。再優(yōu)選地，在步驟(b)中，有機溶劑與頭孢他啶叔丁酯的質(zhì)量比為17 :1 27 :1。進一步地，在步驟(b)中，有機溶劑選自丙酮、丁酮、甲基異丁酮、乙醇、甲醇中的一種或幾種。更進一步地，在步驟(b)中，所述析出晶體的步驟中還包括加入晶種的步驟。優(yōu)選地，析出晶體的步驟在30 32°C的溫度下進行。進一步地，上述頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法還包括以下步驟
(C)將步驟(b)中析晶后得到的含有晶體的料液進行離心過濾，得到濾餅；(d)用有機溶劑洗滌步驟(C)中所得的濾餅，該有機溶劑與步驟(b)中的有機溶劑為同一種溶劑；(e)對洗滌后的濾餅進行烘干處理。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有下列優(yōu)點本發(fā)明提供了一種利用頭孢他啶叔丁酯水解制備頭孢他啶二鹽酸的方法，該方法以甲酸和鹽酸的混合溶液作為水解反應(yīng)體系，避免了使用了強腐蝕的三氟乙酸體系，且收率高，操作簡便，可適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施例方式以下結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明作更進一步詳細(xì)說明。實施例I
Cl)向清潔干燥的300L (A)搪瓷釜中，依次加入98%的甲酸20kg，37%的鹽酸47kg，在20Hz下攪拌溶液并冷卻至5°C，由手控連續(xù)多次少量加入頭孢他啶叔丁酯48kg，約25分鐘添加完畢，控制反應(yīng)液溫度在10 15°c (其中，如溫度上升過快，則緩慢加料)，最后用4. 7kg甲酸洗滌加料漏斗及釜壁。(2)在30Hz攪拌下，約需10 15分鐘將上述料液攪拌至全部溶解，然后升溫至21 22°C，在20Hz下恒溫攪拌，其中I. 5小時取樣，頭孢他啶叔丁酯< 1%，2小時取樣分析，頭孢他啶酯〈O. 5% (否則延長反應(yīng)直至取樣分析達(dá)標(biāo))，結(jié)束反應(yīng)，然后快速將釜溫降至5°C，在快速攪拌下向釜中流加80kg丙酮，控溫10°C之下，同時預(yù)先將1500L (B)搪瓷反應(yīng)釜夾套通鹽水預(yù)冷，然后快速將A釜中的溶液，打入B釜中，打完后快速將B釜升溫至35 37°C。其中，當(dāng)釜溫達(dá)到30 32°C時，快速加入200克晶種，15Hz下35°C養(yǎng)晶I小時，然后在I小時15分內(nèi)將剩余750 kg丙酮也加入B釜中，前慢后快，加完后在35°C，養(yǎng)晶I小時，降溫至20°C。
(3)出料檢查SP-1000離心機，套好兩層濾布，將料液放入離心機中，密閉離心機，邊 濾邊放料，通過視鏡觀察，注意離心速度不要過快，要求濾餅層疏松，出料完畢后用20L丙酮洗滌釜，洗滌液也放入離心機中。即刻洗漆，將出料時間控制在100分鐘之內(nèi)。(4)丙酮洗滌(60L，45分鐘)
用30L丙酮慢速離心淋洗濾餅，最后甩干15分鐘，30L丙酮慢速離心淋洗濾餅，最后甩干30分鐘。(5)真空干燥
將濾餅連同濾布取出后，迅速將物料轉(zhuǎn)移至雙錐中繼續(xù)干燥至30 32°C恒溫15分鐘，取樣測水分至4%之下，出料，裝桶，送冷庫保存，送分析室全檢。最后得產(chǎn)品41-42kg，即頭孢他啶二鹽酸鹽。實施例2
(I)向清潔干燥的300L (A)搪瓷釜中，依次入98%的甲酸56kg，37%的鹽酸35. 5kg，在20Hz下攪拌溶液并冷卻至5°C，由手控連續(xù)多次少量加入頭孢他啶叔丁酯48kg，約25分鐘添加完畢，控制反應(yīng)液溫度在10 15°C，最后用5kg甲酸洗滌加料漏斗及釜壁。(2)在30Hz攪拌下，約需10 15分鐘將上述料液攪拌至全部溶解，然后升溫至21 22°C，在20Hz下恒溫攪拌，2小時取樣分析，頭孢他啶叔丁酯< 1%，2. 5小時取樣分析，頭孢他啶酯〈O. 5% (否則延長反應(yīng)直至取樣分析達(dá)標(biāo))，結(jié)束反應(yīng)，然后快速將釜溫降至50C，在快速攪拌下向釜中流加IOOkg丙酮，控溫10°C之下，同時預(yù)先將2000L (B)搪瓷反應(yīng)釜夾套通鹽水預(yù)冷，然后快速將A釜中的溶液，打入B釜中，在10°C下，向B釜中流加60kg丙酮，快速攪拌至溶解，打完后快速將B釜升溫至35 37°C，其中，當(dāng)釜溫達(dá)到30 32°C時，快速加入200克晶種，15Hz下35°C養(yǎng)晶I小時，然后在I小時15分內(nèi)將剩余950kg丙酮也加入B釜中，前慢后快，加完后在35°C，養(yǎng)晶I小時，降溫至20°C。
步驟(3)、(4)及(5)與實施例I中相同。上述實施例中，中控標(biāo)準(zhǔn)為(I)頭孢他啶二鹽酸鹽[形成]，分子式C26H30N6O7S2. 2Hcl，分子量619. 50，純度頭孢他啶叔丁酯彡O. 5%； (2)頭孢他啶二鹽酸鹽(分離)，分子式C26H30N6O7S2. 2Hcl，分子量619. 50，K. F 3. 0% 5. 0%，純度(HPLC)彡 98. 0%。實施例3
(!)向清潔干燥的300L (A)搪瓷釜中，依次入98%的甲酸20kg，37%的鹽酸55kg，在20Hz下攪拌溶液并冷卻至5°C，由手控連續(xù)多次少量加入頭孢他啶叔丁酯48 kg,約25分鐘添加完畢，控制反應(yīng)液溫度在10 15°C，最后用8 kg甲酸洗滌加料漏斗及釜壁。(2)在30Hz攪拌下，約需10 15分鐘將上述料液攪拌至全部溶解，然后升溫至21 22°C，在20Hz下恒溫攪拌，2小時取樣分析，頭孢他啶叔丁酯< 1%，2. 5小時取樣分析，頭孢他啶酯〈O. 5% (否則延長反應(yīng)直至取樣分析達(dá)標(biāo))，結(jié)束反應(yīng)，然后快速將釜溫降至50C，在快速攪拌下向釜中流加IOOkg丙酮，控溫10°C之下，同時預(yù)先將2000L (B)搪瓷反應(yīng)釜夾套通鹽水預(yù)冷，然后快速將A釜中的溶液，打入B釜中，打完后快速將B釜升溫至35 37°C，其中，當(dāng)釜溫達(dá)到30 32°C時，快速加入200克晶種，15Hz下35°C養(yǎng)晶I小時，然后在I小時15分內(nèi)將剩余1100 kg也加入B釜中，前慢后快，加完后在35°C，養(yǎng)晶I小時，降 溫至20°C。
步驟(3)、(4)及(5)與實施例I中相同。實施例4
Cl)向清潔干燥的300L (A)搪瓷釜中，依次入98%的甲酸56kg，37%的鹽酸28kg，在20Hz下攪拌溶液并冷卻至5°C，由手控連續(xù)多次少量加入頭孢他啶叔丁酯48kg，約25分鐘添加完畢，控制反應(yīng)液溫度在10 15°C，最后用4 kg甲酸洗滌加料漏斗及釜壁。(2)在30Hz攪拌下，約需10 15分鐘將上述料液攪拌至全部溶解，然后升溫至21 22°C，在20Hz下恒溫攪拌，2小時取樣分析，頭孢他啶叔丁酯< 1%，I. 5小時取樣分析，頭孢他啶酯〈O. 5% (否則延長反應(yīng)直至取樣分析達(dá)標(biāo))，結(jié)束反應(yīng)，然后快速將釜溫降至5°C，在快速攪拌下向釜中流加100 kg丙酮，控溫10°C之下，同時預(yù)先將2000L (B)搪瓷反應(yīng)釜夾套通鹽水預(yù)冷，然后快速將A釜中的溶液，打入B釜中，在10°C下，向B釜中流加60kg丙酮，快速攪拌至溶解，打完后快速將B釜升溫至35 37°C，其中，當(dāng)釜溫達(dá)到30 32°C時，快速加入200克晶種，15Hz下35°C養(yǎng)晶I小時，然后在I小時15分內(nèi)將剩余IlOOkg丙酮也加入B釜中，前慢后快，加完后在35°C，養(yǎng)晶I小時，降溫至20°C。
步驟(3)、(4)及(5)與實施例I中相同。上述實施例中，所使用的98%的甲酸的密度為P =1. 22g/ml，鹽酸的密度為P=L 1183g/ml，丙酮的密度為P=O. 79g/ml ;中控標(biāo)準(zhǔn)為(I)頭孢他啶二鹽酸鹽[形成]，分子式=C26H3tlN6O7S2. 2Hcl，分子量619. 50，純度頭孢他啶叔丁酯彡O. 5% ；(2)頭孢他啶二鹽酸鹽(分離)，分子式=C26H30N6O7S2. 2Hcl，分子量619. 50，K. F :3. 0% 5. 0%，純度(HPLC)彡 98. 0%。以上對本發(fā)明的特定實施例進行了說明，但本發(fā)明的保護內(nèi)容不僅僅限定于以上實施例，在本發(fā)明的所屬技術(shù)領(lǐng)域中，只要掌握通常知識，就可以在其技術(shù)要旨范圍內(nèi)進行多種多樣的變更。
權(quán)利要求
1.一種頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟 (a)使頭孢他啶叔丁酯在甲酸和鹽酸的混合溶液中在20 25°C的溫度下發(fā)生水解反應(yīng)，檢測反應(yīng)液反應(yīng)完全，結(jié)束反應(yīng)； (b )向反應(yīng)結(jié)束的反應(yīng)液中添加有機溶劑，析出頭孢他啶二鹽酸鹽晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于在步驟(a)中，所述甲酸的質(zhì)量濃度為98%，所述鹽酸的質(zhì)量濃度為37%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于在步驟(a)中，所述甲酸與頭孢他啶叔丁酯的摩爾投料比為5 1 20 :1。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于在步驟(a)中，所述鹽酸與頭孢他啶叔丁酯的摩爾投料比為3 1 10 :1。
5.根據(jù)權(quán)利要求I上述的頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于在步驟(a)中，上述水解反應(yīng)的時間為I. 5 3小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于在步驟(b)中，所述有機溶劑與頭孢他啶叔丁酯的質(zhì)量比為17 1 27 :1。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或6所述的頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于在步驟(b)中，所述有機溶劑選自丙酮、丁酮、甲基異丁酮、乙醇、甲醇中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于在步驟(b)中，所述析出晶體的步驟中還包括加入晶種的步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于在步驟(b)中，析出晶體的步驟在30 32°C的溫度下進行。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于該方法還包括以下步驟 (C)將步驟(b)中析晶后得到的含有晶體的料液進行離心過濾，得到濾餅； (d)用有機溶劑洗滌步驟(c)中所得的濾餅，所述有機溶劑與步驟(b)中的有機溶劑為同一種溶劑； Ce)對洗滌后的濾餅進行真空干燥處理。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟(a)使頭孢他啶叔丁酯在甲酸和鹽酸的混合溶液中在20～25℃的溫度下發(fā)生水解反應(yīng)，檢測反應(yīng)液反應(yīng)完全，結(jié)束反應(yīng)；(b)向反應(yīng)結(jié)束的反應(yīng)液中添加有機溶劑，析出頭孢他啶二鹽酸鹽晶體。本發(fā)明所公開的該方法，避免了使用強腐蝕性算，產(chǎn)率高，操作簡便，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/04GK102964359SQ20121048030
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月23日
發(fā)明者曾潤保, 呂德新, 黃建忠, 劉士軍 申請人:蘇州中聯(lián)化學(xué)制藥有限公司