專利名稱：卡培他濱的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，更特別涉及一種小分子化學(xué)藥物卡培他濱的合成方法。
背景技術(shù)：
卡培他濱(Capecitabine,商品名希羅達(dá)),化學(xué)名為5’-脫氧_5_氟_N_[(戍氧基)羰基]胞嘧啶核苷，是羅氏公司研制的5-氟尿嘧啶(5-FU)前體藥物，1998年9月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。目前我國(guó)已批準(zhǔn)進(jìn)口該產(chǎn)品，臨床用于晚期乳腺癌，結(jié)、直腸癌以及其它實(shí)體瘤的治療?？ㄅ嗨麨I是一種對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性作用的口服細(xì)胞毒性制劑，其本身無(wú)細(xì)胞毒性，但可轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的5-氟尿嘧啶，它通過(guò)腫瘤相關(guān)性血管因子胸腺磷酸化酶在腫瘤所在部位發(fā)生轉(zhuǎn)化，從而極大地降低了 5-氟尿嘧啶對(duì)正常人體細(xì)胞的損害， 對(duì)輔助治療以及轉(zhuǎn)移性腫瘤具有較好的療效和較強(qiáng)的安全性?？ㄅ嗨麨I還適用于對(duì)紫杉醇和具有蒽環(huán)類抗生素化療方案治療無(wú)效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療。
目前報(bào)道的卡培他濱合成路線主要有以下幾種
I.以5’ -脫氧-5-氟-胞苷為起始原料，對(duì)2’，3’位羥基保護(hù)，然后與氯甲酸正戊酯反應(yīng)，最后脫除保護(hù)基得到卡培他濱；
2.以羥基保護(hù)的胞苷為原料與三光氣和脂肪醇進(jìn)行反應(yīng)，然后經(jīng)脫除保護(hù)基后得到卡培他濱；
3.三乙?；?5-脫氧核糖與5-氟胞嘧啶在四氯化錫催化下反應(yīng)，接著與氯甲酸正戊酯反應(yīng)，然后在堿性條件下脫除保護(hù)基得到卡培他濱；
4.以N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶與5-脫氧-1，2，3_三_0_乙?；?D-呋喃核糖反應(yīng)生產(chǎn)胞苷，經(jīng)過(guò)氨氣_甲醇液的水解得卡培他濱，該偶聯(lián)反應(yīng)分兩步進(jìn)行，先硅烷化對(duì)羰基保護(hù)再水解。
但是在這些方法中一般存在以下缺點(diǎn)需使用柱色譜分離，不利于工業(yè)化生產(chǎn)； 三光氣在實(shí)際操作中有生成劇毒光氣的危險(xiǎn)；在娃燒化保護(hù)反應(yīng)中，以六甲基二娃氮燒作反應(yīng)試劑兼溶劑，反應(yīng)結(jié)束后不易蒸除，影響下步反應(yīng)的進(jìn)行；無(wú)水四氯化錫毒性大，操作過(guò)程中易吸水潮解變質(zhì)，導(dǎo)致產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)條件要求相對(duì)苛刻，生產(chǎn)成本高，環(huán)境污染嚴(yán)重， 且有毒重金屬錫會(huì)帶到下步產(chǎn)品中，嚴(yán)重危害人體健康。發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種卡培他濱的合成方法，中間體無(wú)需分離，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，提高了收率且易于操作，反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種卡培他濱的合成方法，包括以下步驟
(a)使式(I)化合物5-氟胞嘧啶在堿存在的條件下與氯甲酸正戊酯在有機(jī)溶劑中發(fā)生反酰胺化反應(yīng)，制得式(II)化合物；
(b)使式(II)化合物溶于有機(jī)溶劑中，并向所得溶液中加入Lewis酸、硅烷化試劑和1，2，3-0_乙?；?5-脫氧-D-呋喃核糖，在25至110°C的溫度下反應(yīng)，制得式(III)化合物；
(c)使式(III)化合物發(fā)生水解反應(yīng)，制得式(IV)化合物卡培他濱，
權(quán)利要求
1.一種卡培他濱的合成方法，其特征在于包括以下步驟 (a)使式(I)化合物5-氟胞嘧啶在堿存在的條件下與氯甲酸正戊酯在有機(jī)溶劑中發(fā)生反酰胺化反應(yīng)，制得式(II)化合物； (b)使式(II)化合物溶于有機(jī)溶劑中，并向所得溶液中加入Lewis酸、硅烷化試劑和1，2,3-0-乙?；?5-脫氧-D-呋喃核糖，在25至110°C的溫度下反應(yīng)，制得式(III)化合物； (c)使式(III)化合物發(fā)生水解反應(yīng)，制得式(IV)化合物卡培他濱， 。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于在所述步驟(a)中，所述堿為吡啶或三乙胺或二異丙基乙胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于在步驟(b)中，所述Lewis 酸選自 MgBr2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、BF3 · OEt2 中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于所述硅烷化試劑選自三甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷、N, O-雙(三甲基硅烷基)乙酰胺中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于在所述步驟(b)中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于在所述步驟(c)中，所述式(III)化合物在有機(jī)溶劑中在堿存在的條件下發(fā)生水解反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于在步驟(c)中，水解反應(yīng)中所用的堿為氫氧化鋰、氨水、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種卡培他濱的合成方法，包括以下步驟(a)使式(I)化合物5-氟胞嘧啶在堿存在的條件下與氯甲酸正戊酯在有機(jī)溶劑中發(fā)生反酰胺化反應(yīng)，制得式(II)化合物；(b)使式(II)化合物溶于有機(jī)溶劑中，并向所得溶液中加入Lewis酸、硅烷化試劑和1，2，3-O-乙?；?5-脫氧-D-呋喃核糖，在25至110℃的溫度下反應(yīng)，制得式(III)化合物；(c)使式(III)化合物發(fā)生水解反應(yīng)，制得式(IV)化合物卡培他濱。在該方法中，不需要分離關(guān)鍵中間體，后處理簡(jiǎn)單且反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，安全環(huán)保，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H19/06GK102924548SQ20121050613
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月30日
發(fā)明者洪健, 張宗華, 武進(jìn), 劉華暉 申請(qǐng)人:安潤(rùn)醫(yī)藥科技(蘇州)有限公司