(r)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有合成方法成本高、收率較低，很難工業(yè)化。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案是提供一種(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：a、將D-扁桃酸和消旋的3-哌啶酰胺在有機溶劑中反應(yīng)生成(R)-3-哌啶酰胺的D-扁桃酸有機鹽；b、將步驟a的產(chǎn)物經(jīng)過調(diào)pH至10～11，再和特戊酰氯反應(yīng)，制得(R)-N-特戊?；?3-哌啶酰胺；c、(R)-N-特戊?；?3-哌啶酰胺在次氯酸鈉溶液中反應(yīng)得到產(chǎn)品(R)-N-特戊酰基-3-氨基哌啶。d、(R)-N-特戊酰基-3-氨基哌啶在鹽酸和醇的混合溶液中反應(yīng)制得(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽。本發(fā)明為制備(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽提供了一種低成本、高收率的新方法。
【專利說明】(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法。
技術(shù)背景
[0002](R) -3-氨基哌啶鹽酸鹽是合成治療II型糖尿病藥物利拉利汀和阿格列汀的關(guān)鍵手性中間體。糖尿病是危害人類健康的最大疾病之一。全球平均每年死于心腦血管病患者超過1500多萬人。在發(fā)達國家II糖尿病是人群死亡的第二大原因。
[0003]大量臨床研究表明，新型抗糖尿病藥物利拉利汀和阿格列汀是治療糖尿病最好的藥物之一。該藥物高效、安全，為降糖的首選藥物。此外，這兩個藥物還可以用于預(yù)防骨折、治療骨質(zhì)疏松癥、用作免疫調(diào)節(jié)劑等。
[0004]目前，已報道合成(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的方法主要有以下兩條路線:
[0005]其一是:公開在W00300496中，該路線以3_哌啶甲酸乙酯為起始原料，經(jīng)過D-酒石酸拆分，多次結(jié)晶后，解離，上芐基制得(R) N-芐基-3-哌啶甲酸乙酯，該酯經(jīng)水解制得酸，酸再經(jīng)過與疊氮磷酸二苯酯反應(yīng)，同時發(fā)生重排，制得(R) -1-N-芐基-3-N-叔丁氧羰基-氨基哌啶，再經(jīng)過脫芐基和脫叔丁氧羰基和成鹽，制得(R) -3-氨基哌啶鹽酸鹽。該路線的缺點是:1)起始原料3-哌啶甲酸乙酯較貴，另外使用的疊氮磷酸二苯酯也是很貴的化學(xué)試劑；2)在拆分時，需要 多次重結(jié)晶，才能夠制得光學(xué)純(R) -3-氨基哌啶鹽酸鹽；3)路線長?？傊?，該路線步驟相對較多，原材料和使用的化學(xué)試劑較貴，總體收率低，總收率不到10%，成本高。其反應(yīng)式為:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟: a、將D-扁桃酸和消旋的3-哌啶酰胺在有機溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過濾，得到(R)-3-哌啶酰胺的D-扁桃酸有機鹽； b、將步驟a得到的有機鹽在醇和水的混合溶液中用無機堿調(diào)pH值至10?11，再和特戊酰氯反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)萃取，干燥，濃縮至干，得到(R) -N-特戊?；?3-哌啶酰胺； C、將(R)-N-特戊?；?3-哌啶酰胺在次氯酸鈉溶液中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)萃取，有機層經(jīng)干燥、蒸餾，得到產(chǎn)品(R)-N-特戊?；?3-氨基哌啶； d、將(R)-N-特戊酰基-3-氨基哌啶在鹽酸和醇的混合溶液中反應(yīng)，制得(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)_3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟a中，所述的D-扁桃酸和3-哌啶酰胺的摩爾比為1.05: I?2.0: I ;優(yōu)選的，D-扁桃酸和3-哌啶酰胺的摩爾比為1.1:1?1.5:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟a中，所述的有機溶劑為:甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇中的一種與甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯中的一種組成的混合液，混合的體積比為1:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)_3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟a中，所述的反應(yīng)溫度為20?100°C;所述的反應(yīng)時間為I?24個小時；優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為30?80°C ;優(yōu)選反應(yīng)時間為5?12個小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)_3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟b中，所述的無機堿為氫氧化鈉、氫 氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鉀中的一種；所述的醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟b中，所述的和特戊酰氯反應(yīng)的溫度為-20?80°C，時間為I?24個小時；優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為O?30°C，反應(yīng)時間為5?12個小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)_3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟c中，所述次氯酸鈉溶液的質(zhì)量濃度為2%?30% ;優(yōu)選的，次氯酸鈉溶液的質(zhì)量濃度為5?15%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)_3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟c中，所述的反應(yīng)溫度為O?100°C，反應(yīng)時間為I?24個小時；優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為20?70°C，反應(yīng)時間為5?12個小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟b和c中，所述萃取所用的溶劑為二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟d中，所述的鹽酸濃度為10%?35% ;優(yōu)選的，鹽酸濃度為15?30% ;所述的醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇中的一種；所述的鹽酸和醇的混合溶液，其混合的體積比為鹽酸:醇=1: 0.5?1:10。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)_3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟d中，所述的反應(yīng)溫度為O?100°C，反應(yīng)時間為I?48個小時；優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為20?70°C，反應(yīng)時間為5?24.個小時。
【文檔編號】C07D211/56GK103435538SQ201310343679
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月8日
【發(fā)明者】王燦輝, 郭鵬, 劉衛(wèi)國, 吳黎明, 陳興 申請人:愛斯特（成都）醫(yī)藥技術(shù)有限公司