專利名稱：熔體擠出的膜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及熔體擠出的膜及其制備方法。
背景技術(shù)：
活性成分，例如藥或醫(yī)藥品，可以按片劑形式制備以允許精確和一致的劑量。但是，制備和分配藥物的這種形式具有很多缺點，包括必須添加大比例輔料以獲得能夠處理的尺寸，較大藥物形式需要另外的儲存空間，分配包括計數(shù)趨向錯誤的片劑。而且，很多人難以吞咽片劑。盡管可以使片劑分離成較小的塊或甚至以克服吞咽困難的方式碾碎，但是這對于很多片劑或丸劑形式不是適當(dāng)?shù)慕鉀Q方法。例如，碾碎或破壞片劑或丸劑形式以促進單獨或與食物混合物的攝取也可能破壞控釋性質(zhì)?！ぷ鳛槠瑒┖屯榛奶鎿Q方式，膜可以用于攜載活性成分。但是，歷史上的膜和從其制備藥物給藥系統(tǒng)的方法具有很多不利的特征，這些不利特征使得它們無法用于實踐。美國專利申請公開2005/037055在段落
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中詳細(xì)討論了已知膜的缺點，例如膜組分的聚集，這導(dǎo)致活性成分的非均質(zhì)分布或不均勻的膜，特別是如果膜相對較厚。不均勻的膜是由用于干燥聚合物水溶液以制備膜的常規(guī)技術(shù)所引起，其中表面水立即蒸發(fā)形成聚合物膜或表皮。蒸發(fā)膜表面以下的剩余水導(dǎo)致對膜表面的重復(fù)破壞和再形成，這觀察為“波紋效應(yīng)(ripple effect)”，它會產(chǎn)生不均勻的膜。為解決這些問題，US2005/037055提出生產(chǎn)快速溶解的膜產(chǎn)物，該膜產(chǎn)物包含單獨的水溶性聚環(huán)氧乙烷或其與不含添加的增塑劑的親水纖維素聚合物的組合。使聚合物、水、和活性或其它組分通過涂布、鋪展、流延或拉伸多組分基質(zhì)并從膜的底部干燥至膜的頂部而形成片材或膜。可替換地，膜通過擠出形成。根據(jù)US2005/037055的實施例，活性成分的含量小于5重量％的快速溶解薄膜通過滾涂制備。盡管教導(dǎo)的干燥方法可以用于獲得均勻的膜，但是US2005/037055并未解決如何快速溶解厚膜以實現(xiàn)包含在膜中的活性成分的快速釋放的問題。仍需要提供使厚膜快速崩解或溶解的方法。制備快速崩解或溶解厚膜將允許結(jié)合大而受控量的活性成分到可以快速釋放的膜中。大而受控量的活性成分的快速釋放是長期需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個方面是單層或多層膜，其中所述層中的至少一層的厚度為至少
O.125mm并且由包含以下組分的熔體擠出的聚合物組合物制備a)水溶性聚合物，b)活性成分和c)輔料，選自單糖和二糖、糖醇、低分子量水溶性聚合物、和交聯(lián)的羧甲基纖維素的鹽，條件是輔料c)不同于水溶性聚合物a)。本發(fā)明的另一方面是制備熔體擠出的膜的方法，包括以下步驟i)共混a)水溶性聚合物，b)活性成分和c)輔料，選自單糖和二糖、糖醇、低分子量水溶性聚合物、和交聯(lián)的羧甲基纖維素的鹽，條件是輔料c)不同于水溶性聚合物a)，和如果需要的d)任選的添加劑和
ii)使所述共混物經(jīng)受熔體擠出以制備厚度為至少O. 125mm的膜。
具體實施例方式單層膜或多層膜的至少一個層是熔體擠出的并且厚度為至少O. 125mm，優(yōu)選為至少O. 15mm,更優(yōu)選為至少O. 20mm,通常為至多O. 50mm,更優(yōu)選為至多O. 35mm,最優(yōu)選為至多
0.30mm。優(yōu)選地，膜的形式為具有上述厚度的熔體擠出的單層膜。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以實現(xiàn)具有上述厚度的熔體擠出的膜的短崩解或溶解時間，只要除水溶性聚合物和活性成分之外，選自單糖和二糖、糖醇、低分子量水溶液聚合物、和交聯(lián)的羧甲基纖維素的鹽的輔料也包含在待擠出的組合物中。輔料c)不同于水溶性聚合物a)。單層膜或多層膜的至少一個層由熔體擠出的聚合物組合物制備，該聚合物組合物優(yōu)選地包含10至94%、更優(yōu)選為15至80%、最優(yōu)選為20至70%的水溶性聚合物a)，優(yōu)選為I至80%、更優(yōu)選為10至60%、最優(yōu)選為20至40%的活性成分b)以及優(yōu)選為5至50%、更優(yōu)選為10至40%、最優(yōu)選為20至30%的輔料c)，基于所述聚合物組合物的總重量。 熔體擠出的聚合物組合物可以包含任選的添加劑d)，它不同于組合物的組分a)、
b)和c)。任選的添加劑d)的量通常為O至50%，通常為O至45%，更通常為10至40%，基于熔體擠出的聚合物組合物的總重量。水溶性聚合物a)、活性成分b)和輔料c)的總量優(yōu)選為至少70%，更優(yōu)選為至少80%，最優(yōu)選為至少90%，基于所述聚合物組合物的總重量。熔體擠出的聚合物組合物可以包含一種或多種水溶性聚合物a)，一種或多種活性成分b)，一種或多種輔料c)，和一種或多種任選的添加劑d)，但是它們的總量通常在上述范圍內(nèi)。水溶性聚合物a)在水中的溶解度優(yōu)選為至少I克,更優(yōu)選為至少3克,最優(yōu)選為至少5克，在100克蒸餾水中在25° C和I個大氣壓下測得。水溶性聚合物a)優(yōu)選地選自一種或多種多糖，明膠，聚(氨基酸)，例如聚(天冬氨酸)或聚(谷氨酸)；聚乳酸或這樣的聚合酸的鹽，或一種或多種合成聚合物，選自聚環(huán)氧烷烴，例如重均分子量為至少10，000的環(huán)氧乙烷均聚物和共聚物，包含聚合形式的以下物質(zhì)的均聚物和共聚物不飽和酸或其鹽例如丙烯酸，甲基丙烯酸，或其鹽，不飽和酰胺，例如丙烯酰胺；乙烯基酯，乙烯基醇，乙酸酯，例如乙酸乙烯基酯；烯烴亞胺，例如乙烯亞胺；氧乙烯烷基醚，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基 惡唑烷酮，乙烯基甲基嘴唑烷酮，乙烯磺酸，乙烯基胺，乙烯基吡啶，烯鍵式不飽和硫酸鹽/酯或磺酸鹽/酯，或一種或多種這些聚合物的組合。水溶性聚合物a)的重均分子量通常為至少50，000g/mol,優(yōu)選為至少60，OOOg/mol，更優(yōu)選為至少80，000g/mol。重均分子量的優(yōu)選上限極大地取決于聚合物的類型。通常，水溶性聚合物的重均分子量為至多10，000, OOOg/mol，優(yōu)選為至多8，000, OOOg/mol，更優(yōu)選為至多5，000，000g/mol。重均分子量可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)測試方法ASTM D-4001-93 (2006)
通過光散射確定。一種優(yōu)選類型的水溶性聚合物a)是多糖。多糖的實例包括阿拉伯樹膠，黃原膠樹膠，刺梧桐樹膠，黃芪膠，茄替膠，角叉膠，右旋糖苷，藻酸鹽，瓊脂，胞外多糖膠，沒食子甘露聚糖(galIactomannans)例如瓜爾膠,膠質(zhì)，淀粉，淀粉衍生物，瓜爾膠衍生物和黃原膠衍生物。淀粉衍生物，瓜爾膠衍生物和黃原膠衍生物更詳細(xì)地描述于歐洲專利EP O504 870B,第3頁，第25-56行和第4頁，第1_30行。有用的淀粉衍生物是例如淀粉醚，例如羥基丙基淀粉或羧甲基淀粉。有用的瓜爾膠是例如羧甲基瓜爾膠，羥基丙基瓜爾膠，羧甲基羥基丙基瓜爾膠或陽離子化的瓜爾膠。優(yōu)選的羥基丙基瓜爾膠及其生產(chǎn)描述于美國專利4，645，812，第4-6欄。優(yōu)選的多糖是纖維素酯或纖維素醚。優(yōu)選的纖維素醚是羧基-C1-C3-烷基纖維素，例如羧甲基纖維素；羧基-C1-C3-烷基羥基-C1-C3-烷基纖維素，例如羧甲基羥基乙基纖維素A1-C3-烷基纖維素，例如甲基纖維素A-C3-烷基羥基-CV3-烷基纖維素，例如羥基乙基甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維素或乙基羥基乙基纖維素；羥基-Cf烷基纖維素，例如羥基乙基纖維素或羥基丙基纖維素；混合的羥基-C1-C3-烷基纖維素，例如羥基乙基羥基丙基纖維素，或烷氧基羥基乙基羥基丙基纖維素，烷氧基是直鏈或支化的并且包含2至8個碳原子。最優(yōu)選地，組合物包含水溶性纖維素醚，例如甲基纖維素，其取代DSws的甲基程度為I. 2至2. 2，優(yōu)選為I. 5至2. O ;或羥基丙基甲基纖維素，其DS ￥氧基為O. 9至2. 2，優(yōu)選為I. I至2. O ;和MS__s為O. 02至2. 0，優(yōu)選為O. I至I. 2。通常，多糖的重均分子量為 50，OOOg/mol 至 5，000, 000g/mol，優(yōu)選為 60，000g/mol 至 500，OOOg/mol,更優(yōu)選為 80，000g/mol 至 300，000g/mol。另一種優(yōu)選類型的水溶性聚合物a)是聚環(huán)氧乙烷。本申請使用的術(shù)語“聚環(huán)氧乙烷”包括環(huán)氧乙烷的均聚物和共聚物。環(huán)氧乙烷共聚物可以是通過環(huán)氧乙烷與至少一種 其它氧化物的混合物聚合反應(yīng)制備的無規(guī)共聚物，例如1，2-環(huán)己烯環(huán)氧化物，I, 2- 丁烯環(huán)氧化物，烯丙基縮水甘油醚，甲基丙烯酸縮水甘油酯，表氯醇，1，3- 丁二烯二環(huán)氧化物，苯乙稀氧化物，4_乙稀基-I-環(huán)己稀I, 2-環(huán)氧化物，4_ (2_ 二甲氧基甲娃燒基乙基)-1，2-環(huán)氧環(huán)己烯和4-乙烯基-I-環(huán)己烯二環(huán)氧化物，優(yōu)選為環(huán)氧烷烴，例如環(huán)氧丙烷，1，2-丁烯環(huán)氧化物，或異丁烯氧化物。其它有用的環(huán)氧乙烷共聚物是通過順序添加環(huán)氧乙烷與至少一種其它環(huán)氧烷烴制備的嵌段共聚物，其中在添加之后的單體之前幾乎全部消耗第一單體?？商鎿Q地，環(huán)氧乙烷共聚物可以包括共聚形式的環(huán)氧乙烷和另一種可共聚的單體，例如丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，己內(nèi)酯，碳酸亞乙基酯，碳酸三亞甲基酯，1，3-二氧戊環(huán)，二氧化碳，羰基硫化物，四氫呋喃，甲基異氰酸酯，或甲基胩。優(yōu)選的環(huán)氧乙烷共聚物是環(huán)氧乙烷與表氯醇的共聚物或環(huán)氧乙烷與環(huán)己烯氧化物的共聚物。環(huán)氧乙烷共聚物通常包含至少約50摩爾％、優(yōu)選為至少約70摩爾％、更優(yōu)選為至少約85摩爾％的環(huán)氧乙烷單元。最優(yōu)選的環(huán)氧乙烷聚合物是環(huán)氧乙烷均聚物。聚環(huán)氧乙烷的重均分子量優(yōu)選為50，OOOg/mol 至 10，000, 000g/mol,更優(yōu)選為 60，000g/mol 至 8，000, 000g/mol,最優(yōu)選為 80，OOOg/mol至5，000，000g/mol。用于本發(fā)明組合物的聚環(huán)氧乙燒可商購自The Dow ChemicalCompany。使用的聚環(huán)氧乙烷的平均分子量將通常影響選擇的加工條件。與平均分子量小于或等于約5，000，OOOg/mol的聚環(huán)氧乙烷相比，極高平均分子量聚環(huán)氧乙烷，例如大于約5，000, OOOg/mol，在擠出工藝中通常需要較高的加工溫度，扭矩和/或壓力。更優(yōu)選地，水溶性聚合物a)是上述纖維素醚或上述聚環(huán)氧乙烷，聚乙烯基吡咯烷酮或包含聚合形式的丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸或甲基丙烯酸的鹽、乙酸乙烯基酯、乙烯亞胺，或氧乙烯烷基醚的聚合物。最優(yōu)選地，上述纖維素醚或上述聚環(huán)氧乙烷或纖維素醚和聚環(huán)氧乙烷的組合用于制造本發(fā)明的膜。多種活性成分可以結(jié)合進本發(fā)明的膜中，優(yōu)選為生物活性成分，特別是與健康有關(guān)的生物活性成分，例如維生素，草藥和礦物補劑，口服護理成分和藥，但是也可以是不直接與健康有關(guān)的活性成分，例如香料、顏料、掩蓋味道的化合物，化妝品活性成分，或農(nóng)業(yè)中的活性成分?；钚猿煞职ㄊ杷⒂H水和兩性的化合物?；钚猿煞植⒎潜仨毧扇苡诮M合物的任何給定組分中?；钚猿煞挚梢匀芙狻⒉糠秩芙饣驊腋≡诮M合物的聚合物基質(zhì)中?；钚猿煞衷谑褂玫娜垠w擠出工藝條件下應(yīng)該通常是穩(wěn)定的。穩(wěn)定表示顯著部分的活性成分在整個熔體擠出工藝中不會顯著降解或分解。所得膜的優(yōu)點在于，膜的給定區(qū)域可以包含高濃度的活性成分，因此需要較小的膜帶來提供治療劑量。此外，在膜中較高活性成分的濃度提供活性成分的較快可用，因為在膜崩解之前必須溶解較少的聚合物?？梢越Y(jié)合進有待熔體擠出的組合物中的活性成分可以用于治療適應(yīng)癥，例如作為實例且不受限制地為，炎癥，痛風(fēng)，血膽脂醇過多，細(xì)菌感染，AIDS，肺結(jié)核，真菌感染，阿米巴感染，寄生蟲感染，癌癥，腫瘤，器官排斥，糖尿病，心力衰竭，關(guān)節(jié)炎，哮喘，疼痛，充血，尿道感染，陰道感染，發(fā)作有關(guān)的失調(diào)，憂郁癥，精神病，痙攣，糖尿病，血液凝塊，高血壓和節(jié)育。可以通過本發(fā)明的膜給藥的活性成分是實例是，醋 丁洛爾(acebutolol)，乙酰半胱氨酸，乙?；畻钏?，阿昔洛韋(acyclovir)，阿普唑侖(alprazolam)，阿法骨化醇(alfacalcidol)，尿囊素(allantoin)，別^^票呤醇(allopurinol)，氨溴索(ambroxol)，氨基輕丁基卡那霉素(amikacin)，阿米洛利(amiloride)，氨基乙酸，胺碘酮(amiodarone)，阿密曲替林(amitriptyline)，氨氯地平(amlodipine)，阿莫西林(amoxicillin)，氨比西林(ampicillin)，抗壞血酸維生素C(ascorbic acid)，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)，阿司咪唑(astemizole)，阿替洛爾(atenolol)，氯地米松(beeIomethasone)，節(jié)絲月井(benserazide)，鹽酸節(jié)焼銨(benzalkonium hydrochloride)，苯坐卡因(benzocaine)，苯甲酸，倍他米松(betamethasone)，苯扎貝特(bezafibrate)，生物素(biotin)，比哌立登(biperiden)，比索洛爾(bisoprolol)，溴西泮(bromazepam)，溴己新(bromhexine)，溴麥角環(huán)肽(bromocriptine)，布地奈德(budesonide)，丁苯輕酸(bufexamac)，丁咯地爾(bufIomedil)，丁螺環(huán)酮(buspirone)，咖啡因(caffeine)，樟腦(camphor)，卡托普利(captopril)，氛甲酉先氣草(carbamazepine)，卡 t匕多巴(carbidopa)，卡銷(carboplatin)，頭孢克洛(cefachlor)，頭孢氨節(jié)(cefalexin)，頭孢輕氨節(jié)(cefadroxil)，頭孢唑啉(cefazoline)，頭抱克月虧(cefixime)，頭抱噻月虧(cefotaxime)，頭抱他唳(ceftazidime),頭孢曲松(ceftriaxone)，頭孢呋辛(cefuroxime)，司來吉蘭(selegiline)，氯霉素(chloramphenicol)，洗必太(chlorhexidine)，氯苯那敏(chlorpheniramine)，氯噻酮(chlortalidone)，膽減(choline)，環(huán)胞菌素(cyclosporin)，西司他丁(cilastatin)，甲氰咪狐(cimetidine)，環(huán)丙沙星(ciprofloxacin),西沙必利(cisapride)，順鉬(cisplatin)，克拉霉素(clarithromycin)，克拉維酸(clavulanic acid)，氯米帕明(clomipramine)，氯硝西泮(clonazepam)，氯壓定(clonidine)，克霉唑(clotrimazole)，可待因(codeine)，消膽胺(cholestyramine)，色甘酸(cromoglycicacid)，氰鈷維生素(cyanocobalamin)，去乙酰環(huán)丙氯地孕酮(cyproterone)，去氧孕烯(desogestrel)，地塞米松(dexamethasone)，右泛醇(dexpanthenol)，右美沙芬(dextromethorphan)，右丙氧芬(dextropropoxiphene)，地西泮(diazepam)，雙氯芬酸(diclofenac)，異輕洋地黃毒苷(digoxin)，雙氫可待因(dihydrocodeine)，雙氫麥角胺(dihydroergotamine)，氫化麥角素(dihydroergotoxin)，地爾硫草(diltiazem)，苯海拉明(diphenhydramine)，雙啼達莫(dipyridamole)，安乃近(dipyrone)，丙批胺(disopyramide)，多潘立酮(domperidone)，多巴胺(dopamine)，多西環(huán)素Ν-ΠΤ-SM (hydromorphone)，%a^ ^(ipratropium hydroxide)，#茶^(ibuprofen)，M猜 (imipenem)，#, (indomethacin)，碧薇 QCJ^MCPrss Qcpilo-Lr哉驟袖&避廳(I ① dinitrate)，^哉驟袖 lll^M 雕(I §§$10-① mononitrate)，%潘 AM(isotretinoin) ？脅SM展 QtraCOMZOle)，園頓辦(ketotifen)，園撕 (ketoconazole) 園茶辦(ketoprofen)，園兩M(ketorolac)，彈Β^^ (IabetalOl), L 姻離(lactulose),S0Sg(lecithin),wT^jB fT (IeVOCarnitine)，時靜^E(IeVOdOPa)，W取S猜 Q cg^dilQ-①rW^^^M(IeVOnOrgeStrel)，￥^編 ^0(IidOCaine)，端結(jié)攝，3 *, * (IiSinOPril)，茶薄 Tl$ QopsilQ-①r地 iimHI(IOrSePam),^0#fT (IOVaStatin) ￥^SM (medroxyprogesterone),* (gsicH-1). , 霜厚(methotrexate)^Ε (methyldopa)，^ jB 站(methylprednisolone)，^鯽興*猜(曰 etoclopramide)，測^茶^(metoprolol)，0 展(micoMZOle)，#辟展^>(midsolam)，h^猜H^ (minocycline)，^ 薛資(minoxidil)，沐鄉(xiāng) |tf 蝴sl (misoprostol),屆蓋(morphine),娘言潘味 s^n>#m^ 泛^>H^iL ￥勢攤戴(NImethylePhedrine)，通 猜(目葉Γ+Μ·牙。PJrψ 通刻M (naproxen)， (neomycin)，涵士薛^(nicardipine)，is 油褲(nicergoline)，S0 (nicotinamide)，SE(nicotine)，SM(nicotinic acid)，哉謝薛^(nifedipine)，MMS^(nimodipine)，^M41(nitrsepam)，jB 雜薛 (nitrendipine)，M JL頓M(nizatidine)，寒 i·M(norethisterone)，i·戮洛 _ (norfloxacin)，, S^0 SM (norgestrel)，張￥ ##(nortriptyline)，產(chǎn)獅 _ (nystatin)^M(ofloxacin)， #彈 (OmePrSOle)，310^^ (ondansetron)， *(PanCreatin)，SS (PanthenOl), S 0 (p 目r+〇i Si。acid), [NSM S^(paracetamol),雄獅 G(penicillin Gr雄獅 v (penicillin V)，謝 E bcv^l(^SCI^Mir+^).ΓΙ10^^E(pentoxifylline),講 ￥ _ 雄獅 (PhenoXymethylPeniCillin)，謝喃_t0 0 (phenylephrine)，M _a到f (phenylpropanolamine) - mro ^ (PhenytOin)，是相讀 (PirOXiCam),娘惡_ B (polymyxin B)，0 00 0 (povidone-iodine),Φ #, (pravastatin)，_ iim堆(PrSePam)，0 0 (prazosin)，1 M 兩麵胺 (ps&isolone)，0 ^ (prednisone)，滿 油^ΙΜ-(bromocriptine)，嘛^盡
7酮(propafenone),普萘洛爾(propranolol),丙輕茶堿(proxyphylline),偽麻黃堿(pseudoephedrine),維生素 B6 (pyridoxine),奎納定(quinidine),雷米普利(ramipril)，雷尼替丁(ranitidine),利血平(reserpine),松香油(retinol),核黃素(riboflavin),利福平(rifampicin)，蘆丁 (rutoside)，糖精(saccharin)，沙丁胺醇(salbutamol)，salcatonin,水楊酸，辛伐他汀(simvastatin),生長激素(somatropin),索他洛爾(sotalol),螺內(nèi)酯(spironolactone),硫糖招(sucralfate),舒巴坦(sulbactam),橫胺甲w惡唑(sulfamethoxazole),柳氮橫卩比唆(sulfasalazine),舒必利(sulpiride),三苯氧胺(tamoxifen),替加氟(tegafur),替普瑞酮(teprenone),特拉唑嗪(terazosin),特布他林(terbutaline)，特非那定(terfenadine)，四環(huán)素(tetracycline)，茶喊(theophylline),硫胺(thiamine),噻氯匹定(ticlopidine),噻嗎洛爾(timolol),氨甲環(huán)酸(tranexamicacid),維甲酸(tretinoin),氟輕氫化潑尼松丙酮化物(triamcinolone acetonide),氨苯蝶唳(triamterene),甲氧節(jié)氨卩密唳(trimethoprim),曲克蘆丁(troxerutin),尿卩密唳(uracil),丙戍酸(valproic acid),萬古霉素(vancomycin),戍脈安(verapamil),維生素E (vitamin E),亞葉酸(folinic acid)和齊多夫定(zidovudine)。
優(yōu)選的活性成分是布洛芬(作為外消旋物、對映異構(gòu)體或富集的對映異構(gòu)體)，酮洛芬，氟比洛芬，乙?；畻钏幔烀}安，對乙酰氨基酚，硝苯地平，卡托普利，奧美拉唑，雷尼替丁，曲馬多，環(huán)胞菌素，群多普利和治療肽(therapeutic peptides)。 止痛劑包括鴉片劑和鴉片劑衍生物，例如羥考酮(作為Oxycontin 購得)，布洛芬，阿司匹林(aspirin)，對乙酰氨基酚，及它們可以任選地包括咖啡因的組合。用于本發(fā)明的其它優(yōu)選的活性成分包括止瀉藥例如洛呱丁胺AD (immodium AD)，抗組胺藥，止咳藥，解充血藥，維生素，和口氣清新劑(breath fresheners) 0單獨或組合用于感冒、疼痛、發(fā)燒、咳嗽、充血、流鼻涕和敏感癥的常用藥，例如對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、右美沙芬、偽麻黃堿HCl和苯海拉明，可以包含在本發(fā)明的膜組合物中。本申請也可以使用抗焦慮藥例如阿普唑侖(作為Xanax 購得)；安定藥例如氯氮平(clozopin)(作為Clozaril 購得)和氟哌丁苯(作為Haldol 購得)；非類固醇消炎藥(NSAID's)例如 dicyclofenacs (作為 Voltaren 購得)和依托度酸(etodolac)(作為Lodine 購得)，抗組胺藥例如氯雷他定(Ioratadine)(作為Claritin 購得)，阿司咪唑(作為Hismanal 購得)，萘丁美酮(nabumetone)(作為Relafen 購得)，和氯馬斯汀(Clemastine)(作為Tavist 購得)；止嘔吐藥例如鹽酸格拉司瓊(granisetronhydrochloride)(作為Kytril 購得)和大麻隆(nabilone)(作為Cesamet 購得)；支氣管擴張劑例如Bentolin ， ·^酸沙丁胺醇(albuterol sulfate)(作為Proventil 購得)；抗抑郁劑例如鹽酸氟西汀(作為Prozac 購得)，鹽酸舍曲林(sertraline hydrochloride)(作為Zoloft 購得)，和鹽酸帕羅西汀(paroxtine hydrochloride)(作為Paxil 購得)；止偏頭痛藥(anti-migraines)例如Iniigra. ，ACR-抑制劑例如依那普利拉(enalaprilat)(作為Vasotec 購得)，卡托普利(作為Capoten 購得)和賴諾普利(作為Zestri〗 購得)；抗阿爾茨海默病藥物，例如尼麥角林；和CaH-拮抗劑例如硝苯地平(作為Procardia 和Adalat 購得)，和鹽酸戍脈安(作為Calan 購得)?；钚钥顾嵝猿煞职ǖ幌抻谙铝袣溲趸X，二羥基鋁氨基乙酸鹽，氨基乙酸，磷酸鋁，二羥基鋁碳酸鈉，碳酸氫鹽，鋁酸鉍，碳酸鉍，堿式碳酸鉍，堿式掊酸鉍，堿式硝酸秘，堿式甲娃燒基娃酸秘(bismuth subsilysilate),碳酸I丐,磷酸I丐,朽1檬酸根離子(酸或鹽)，氨基乙酸,水合鋁酸鎂硫酸鹽，鎂加鋁，硅鋁酸鎂,碳酸鎂,甘氨酸鎂,氫氧化鎂,氧化鎂，三硅酸鎂，乳固體，鋁一元或二元磷酸鈣，磷酸三鈣，碳酸氫鉀，酒石酸鈉，碳酸氫鈉，硅鋁酸鎂，酒石酸和鹽?；瘖y品活性成分可以包括口氣清新的化合物如薄荷醇，其它香料或香氛，特別是用于口腔衛(wèi)生的那些，以及用于牙齒和口腔清潔的活性成分例如季銨堿。香料的效果可以使用香料增強劑如酒石酸、檸檬酸、香草醛等增強。這種可用于本發(fā)明的滋養(yǎng)補充劑的實例范圍包括但不限于，櫻桃提取物(Cherryextract), Ginkgo biloba 提取物，Kava Kava 提取物，高_參提取物(Ginseng extract),鋸齒形美洲蒲葵提取物(Saw Palmetto extract),酸果蔓或藍莓提取物(cranberry orblueberry extract),番爺提取物(tomato extract), cordyceps sinensis 提取物，石槽，接骨木，以及整個衆(zhòng)果家族，草莓，樹莓，樓桃，黑樹莓，波森莓(boysenberry)等,葡糖胺硫酸鹽，卩比唳羧酸鉻，牛奶薊提取物(Milk thistle extract),葡萄籽提取物(Grape seedextract)，麻黃(Ma Huang)提取物，輔酶Q10，水溶性維生素例如維生素C尼亞新，維生素 BI和維生素B12，和脂溶性維生素例如維生素A、D、E、和K，礦物例如鈣、鎂和鋅等。特別適用于包含在待熔體擠出的聚合物組合物中的活性成分的實例是布洛芬，酮洛芬，硝苯地平，和對乙酰氨基酚。本發(fā)明的膜還包含輔料c)，其選自單糖和二糖，糖醇，低分子量水溶液聚合物，和交聯(lián)的羧甲基纖維素的鹽。輔料c)不同于水溶性聚合物a)。適宜的單糖和二糖是半乳糖，果糖，葡萄糖，甘露糖，麥芽糖，異麥芽糖(isomaltulose)，乳糖或蔗糖。乳糖是優(yōu)選的。糖醇的實例是甘露醇，木糖醇，山梨醇，福壽草醇，己六醇,戊五醇和己糖醇。甘露醇是優(yōu)選的。鈉鹽是交聯(lián)的羧甲基纖維素的最優(yōu)選的鹽。適宜的低分子量水溶液聚合物是以上針對水溶性聚合物a)列出的類型，但是用作輔料c)的水溶性聚合物的重均分子量小于40，OOOg/mol,優(yōu)選為小于35，000g/mol,更優(yōu)選為小于20，000g/mol。重均分子量可以通過光散射根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)測試方法ASTM D-4001-93(2006)確定。本發(fā)明的膜可以包含一種或多種任選的添加劑d)，例如一種或多種填料，顏料，著色劑，潤滑劑，增塑劑，穩(wěn)定劑例如抗氧化劑，增滑劑和抗粘連劑。但是，本發(fā)明的一個優(yōu)點是，并非必須將一種或多種潤滑劑或增塑劑或穩(wěn)定劑或增滑劑或抗粘連劑添加到有待熔體擠出制備本發(fā)明膜的聚合物組合物中。制備熔體擠出的膜的方法包括以下步驟i)共混組分a) —種或多種水溶性聚合物，b) —種或多種活性成分，c) 一種或多種上述輔料，和如果需要，d) —種或多種任選的添加劑和ii)使所述共混物經(jīng)受熔體擠出以制備厚度為至少0. 125mm的膜。本申請描述的a)、b)、c)和任選的d)的共混物通常是可熔體擠出的。如本申請使用，術(shù)語〃可熔體擠出的〃是指可以熔體擠出的、特別是熱熔體擠出的混配物或組合物。可熱熔體擠出的聚合物組合物是當(dāng)它們不是粒子形式例如粉末或顆粒時在25° C和大氣壓足夠剛性、但是能夠在升高的溫度或壓力下(這表示在高于25° C的溫度或高于大氣壓的壓力)變形或形成半流體狀態(tài)的那些。盡管用于制造本發(fā)明膜的聚合物組合物無需包含增塑劑以使其呈現(xiàn)為可熱熔體擠出的，但是增塑劑可以作為另外的組分包含在組合物中。增塑劑應(yīng)該能夠降低活性組分的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或軟化點以便于允許降低熱熔體擠出過程中的加工溫度、擠出機扭矩和壓力。增塑劑也通常允許降低聚合物熔體的粘度，從而允許降低熱熔體擠出過程中的加工溫度和擠出機扭矩。有用的增塑劑是，例如，十六烷醇，甘油三酸酯，聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷二醇(Pluronic)，三醋精或檸檬酸三乙酯。當(dāng)使用具有非常高的分子量例如大于約5，000，OOOg/mol的水溶性聚合物時，有利地添加增塑劑。上述組分a)、b)、c)和任選的d)優(yōu)選地以粒子形式混合，更優(yōu)選地以粉末形式混合。在將共混物進料到用于熔體擠出的裝置中之前，組分a)、b)、c)和任選的d)可以預(yù)混合。用于熔體擠出的裝置，特別是有用的擠出機是本領(lǐng)域已知的?？商鎿Q地，在加熱步驟之前或過程中，組分a)、b)、c)和任選的d)可以單獨進料到擠出機中并在該裝置中共混。盡管在本發(fā)明的一些實施方式中，在擠出機中混合的混合物或組分可以包含液體物質(zhì)，但是干燥進料有利地用于本發(fā)明的熔體擠出法。使已經(jīng)進料到擠出機中的組合物或組分在下述溫度穿過擠出機的加熱區(qū)域，該溫度將使組合物或其至少一種或多種組分熔融或軟化以形成共混物，在整個共混物中分散著活性成分。使共混物經(jīng)受熔體擠出并使用卷繞輥使其離開擠出機模頭。典型的擠出熔體溫度為50至210° C，優(yōu)選為70至200° C，更優(yōu)選為100至190° C。應(yīng)該選擇操作溫度范圍，從而使得活性成分和組合物其它成分在加工過程中的降解或分解最小。用于實踐本發(fā)明的擠出機優(yōu)選為裝備以處理干燥進料的可商購的型號， 其具有固體運輸區(qū)域、一個或多個加熱區(qū)域、和擠出模頭。對于擠出機特別有利的是具有多個單獨的可控制溫度的加熱區(qū)域。單螺桿或多螺桿擠出機，優(yōu)選為雙螺桿擠出機，可以用于本發(fā)明的熔體擠出方法。擠出機模頭的間隙優(yōu)選為O. 40至I. 5mm,更優(yōu)選為O. 55至I. 4mm,最優(yōu)選為O. 64至I. 2mm。模頭可以是本領(lǐng)域的任何形狀，例如正方形，矩形，或環(huán)形。熔融或軟化的混合物的熔體拉伸伸長率優(yōu)選為50至5000%，更優(yōu)選為100至2500%，最優(yōu)選為250至750%。熔體拉伸伸長率由方程((Vf-Vi)/Vi) *100表示，其中Vi是在所述擠出機模頭的膜速度，Vf是在所述卷繞輥的膜速度。卷繞輥，也稱為流延輥或冷卻輥，是熔融的制劑在離開模頭之后接觸的第一個表面?？刂戚佇D(zhuǎn)速度，以從擠出的物質(zhì)提供所需膜厚度和預(yù)拉伸速率。將擠出物模塑、優(yōu)選為拉伸，至所需厚度的膜，S卩，至少O. 125mm的厚度。上述組分a)、b)、c)和任選的d)以上述重量比的至少優(yōu)選的實施方式通常形成具有足夠熔體強度的熔體，使得擠出物可以被拉伸成預(yù)拉伸比為I. 2至10、優(yōu)選為I. 5至8、更優(yōu)選為2至7的膜。本申請使用的術(shù)語“預(yù)拉伸比”是所述擠出機模頭的間隙與所述拉伸膜在所述卷繞輥的厚度之比。如果生產(chǎn)多層膜，當(dāng)它仍是溫的或熱的時或在其已經(jīng)冷卻之后，模塑的膜可以與其它膜層組合。可替換地，熔體擠出的多層膜可以經(jīng)共擠出制備，其中所述層中的一個或多個由包含上述組分a)、b)、c)和任選的d)的聚合物組合物制備。單層膜或多層膜可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方式切割成劑量形式。本發(fā)明通過以下實施例進一步說明，不認(rèn)為這些實施例限制本發(fā)明的范圍。除非另有說明，否則所有的份和百分比均基于重量。實施例膜溶解測試根據(jù)以下過程進行。測試在玻璃陪替氏培養(yǎng)皿(70x50mm)中進行。從擠出的條切割膜樣本，形成34mmX22mm的矩形。各膜樣本的實際厚度在測試前測量。將5ml去離子水(37° C)添加到盤中。然后將膜放在該水的頂部上。將20ml另外的去離子水(37° C)添加到盤中(25ml，總共)。當(dāng)最后一次添加完水時，啟動計時器。視覺檢查膜的完整性。每10秒輕輕旋動盤?！澜鈺r間’是膜開始破碎(形狀或尺寸上任何可觀察到的變化)的時間?！芙鈺r間’是當(dāng)膜完全溶解時的時間(無可見的碎片)。測量樣品三次并求其平均值以確定‘平均崩解時間’和‘平均溶解時間’。實施例I 組分A 是 POLYOX WSR N-80NF (Dow Chemical Company 的商標(biāo))。該物質(zhì)是聚環(huán)氧乙燒聚合物，其分子量為200，OOOg/mol。組分B是布洛芬(Spectrum Chemical)。組分C是甘露醇(SPI Polyols Inc.)。這些物質(zhì)使用實驗室V-共混機以55/25/20的比率(P0LY0XWSR N-80NF/布洛芬/甘露醇)共混10分鐘。膜擠出使用裝備有1. 25英寸直徑(32mm)和24/1長度/直徑比的通用螺桿的Davis標(biāo)準(zhǔn)擠出機進行。擠出機裝備有8英寸(203mm)寬流延膜模頭，其模頭間隙為約0. 025英寸(0. 64mm)。使用垂直的3輥堆(roll stack)將擠出的膜從模頭拉出并冷 卻。使用Mokon Compu-Mate 100控制器將鋼流延輥控制在14. 5° C。擠出機設(shè)定點為機筒區(qū)域1=70° C，機筒區(qū)域2=140° C，機筒區(qū)域3=150° C，模頭區(qū)域1=150° C，模頭區(qū)域2=150° C。擠出機螺桿速率為25rpm。將制劑以2. 5kg/小時的速率使用K_tron型號KCLKT-20進料器以重量模式進料到擠出機中。制得0. 262mm厚的膜。卷繞輥速度為2英尺(0. 6m)每分鐘；膜寬度為5. 2英寸(132mm)。膜溶解根據(jù)以上描述的測試過程進行。測得64秒的平均崩解時間和350秒的平均溶解時間。對比例組分A 是 P0LY0X WSR N-80NF (The Dow Chemical Company 的商標(biāo))。該物質(zhì)是聚環(huán)氧乙燒聚合物，其分子量為200，000g/mol ο組分B是布洛芬(Spectrum Chemical)。這些物質(zhì)使用實驗室V-共混機以75/25的比率(P0LY0X WSR N-80NF/布洛芬)共混10分鐘。膜擠出使用與實施例I相同的擠出機進行。擠出機設(shè)定點為機筒區(qū)域1=70° C，機筒區(qū)域2=130° C，機筒區(qū)域3=140° C，模頭區(qū)域1=140° C，模頭區(qū)域2=140° C。擠出機螺桿速率為25rpm。將制劑以2. 5kg/小時的速率使用Κ-tron型號KCLKT-20進料器以重量模式進料到擠出機中。制得0.269mm厚的膜。卷繞輥速度為2英尺(0.6m)每分鐘；膜寬度為4. 8英寸(122mm)。膜溶解根據(jù)以上描述的測試過程進行。測得77秒的平均崩解時間和546秒的平均溶解時間。表I總結(jié)了本發(fā)明的膜和對比膜的膜性質(zhì)的對比。表I
樣品麟度熔體拉伸伸長率預(yù)拉伸比平均崩解時間平均溶解時
(mm)(%)(sec)間(sec)
實施例 I0.262305IOO64350
對比例0.2693162M77546結(jié)果說明，對可快速釋放活性成分的厚膜的長期尋找可以出乎意料地使用熔體擠出的聚合物組合物實現(xiàn)。表現(xiàn)出較快溶解的包含活性成分的厚膜可以通過添加所描述的輔料制備。與活性成分的有效遞送所需的相比，僅包含水溶性聚合物a)和活性成分b) 的具有相似制造條件的膜溶解較慢。
權(quán)利要求
1.單層或多層膜，其中所述層中至少一層的厚度為至少O.125mm并且由包含以下組分的熔體擠出的聚合物組合物制備a)水溶性聚合物，b)活性成分和c)輔料，選自單糖和二糖、糖醇、低分子量水溶性聚合物、和交聯(lián)的羧甲基纖維素的鹽，條件是所述輔料c)不同于所述水溶性聚合物a)。
2.權(quán)利要求I的膜，其中所述水溶性聚合物a)、所述活性成分b)和所述輔料c)總計達至少80%，基于所述聚合物組合物的總重量。
3.權(quán)利要求I或2的膜，其中所述輔料c)的含量為10至40%，基于所述聚合物組合物的總重量。
4.權(quán)利要求I至3中任一項的膜，其中所述輔料c)是單糖或二糖或糖醇。
5.權(quán)利要求I至4中任一項的膜，其中所述活性成分b)的含量為10至60%，基于所述聚合物組合物的總重量。
6.權(quán)利要求I至5中任一項的膜，其中所述水溶性聚合物是纖維素醚，聚環(huán)氧乙烷，聚乙烯基吡咯烷酮或包含聚合形式的丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸或甲基丙烯酸的鹽、乙酸乙烯基酯、乙烯亞胺、或氧乙烯烷基醚的聚合物。
7.權(quán)利要求I至6中任一項的膜，其中所述水溶性聚合物是纖維素醚或聚環(huán)氧乙烷，或纖維素醚和聚環(huán)氧乙烷的組合。
8.權(quán)利要求I至7中任一項的膜，其中所述水溶性聚合物的含量為15至80%，基于所述聚合物組合物的總重量。
9.權(quán)利要求I至8中任一項的膜，其為單層熔體擠出膜的形式。
10.制備熔體擠出的膜的方法，包括以下步驟 i)共混a)水溶性聚合物，b)活性成分和c)輔料，選自單糖和二糖，糖醇，低分子量水溶性聚合物，和交聯(lián)的羧甲基纖維素的鹽，條件是所述輔料c)不同于所述水溶性聚合物a)，和如果需要的d)任選的添加劑和 )使所述共混物經(jīng)受熔體擠出以制備厚度為至少O. 125mm的膜。
11.權(quán)利要求10的方法，其中使所述共混物經(jīng)受熔體擠出，使其離開擠出機模頭并使用卷繞輥以I. 2至10的預(yù)拉伸比拉伸成膜，其中所述預(yù)拉伸比是所述擠出機模頭的間隙與所述拉伸膜在所述卷繞輥的厚度之比。
12.權(quán)利要求11的方法，其中使所述共混物經(jīng)受熔體擠出并以2至7的預(yù)拉伸比拉伸成膜。
13.權(quán)利要求10至12中任一項的方法，其中使所述共混物經(jīng)受熔體擠出，使其離開擠出機模頭并使用卷繞輥拉伸成膜，得到熔體拉伸伸長率為50至5000%的膜，其中所述熔體拉伸伸長率=((Vf-Vi)/Vi) *100，其中Vi是在所述擠出機模頭的膜速度，Vf是在所述卷繞輥的膜速度。
14.權(quán)利要求10至13中任一項的方法，其中厚度為至少O.125mm的膜在熔體擠出的過程中或之后與一層或多層其它膜組合以制備多層膜。
全文摘要
其中至少一個層的厚度為至少0.125mm的單層或多層膜由包含以下組分的熔體擠出的聚合物制備a)水溶性聚合物，b)活性成分和c)輔料，選自單糖和二糖，糖醇，低分子量水溶性聚合物，和交聯(lián)的羧甲基纖維素的鹽，條件是輔料c)不同于所述水溶性聚合物a)。
文檔編號C08L1/26GK102892815SQ201180016257
公開日2013年1月23日 申請日期2011年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月26日
發(fā)明者M.哈爾, M.里德, U.施雷薩 申請人:陶氏環(huán)球技術(shù)有限責(zé)任公司