可用作FGFR激酶調(diào)節(jié)劑的喹唑啉酮衍生物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的喹唑啉酮衍生化合物、包含所述化合物的藥物組合物、用于制備所述化合物的方法和所述化合物在治療疾病(例如癌癥)中的用途。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了下式(I)的化合物、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物：(I)包括其任何互變異構(gòu)形式或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中W為N(R3)-或-C(R3aR3b)；各個R2獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、羥基鹵代C1-4烷基、羥基鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基、其中各個C1-4烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、被R13取代的C1-4烷基、被-C(=O)-R13取代的C1-4烷基、被R13取代的C1-4烷氧基、被-C(=O)-R13取代的C1-4烷氧基、-C(=O)-R13、被-NR7R8取代的C1-4烷基、被–C(=O)-NR7R8取代的C1-4烷基、被-NR7R8取代的C1-4烷氧基、被–C(=O)-NR7R8取代的C1-4烷氧基、-NR7R8和-C(=O)-NR7R8；或當(dāng)兩個R2基團(tuán)與鄰接碳原子連接時，它們可一起形成下式基團(tuán)：-O-(C(R17)2)p-O-；-X-CH=CH-；或-X-CH=N-；其中R17表示氫或氟，p表示1或2和X表示O或S；D表示3-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)基或含有至少一個選自N、O或S的雜原子的3-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基和雜環(huán)基可各自被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)任選取代；R1表示氫、鹵代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(=O)-O-C1-6烷基、C2-4烯基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、其中各個C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、-NR4R5、被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、–C(=O)-NR4R5、–C(=O)-C1-6烷基-NR4R5、被–C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-鹵代C1-6烷基、–S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、–C(=O)-R6、被–C(=O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羥基C1-6烷基、被–Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；R3a表示-NR10R11、羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、被-NR10R11取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的鹵代C1-6烷基、任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的羥基C1-6烷基、羥基C2-6烯基、羥基C2-6炔基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)–取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)–取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各個C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基或被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被C1-6烷氧基取代的C2-6烯基、被C1-6烷氧基取代的C2-6炔基、被R9取代的和任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-R9取代的C1-6烷基、被羥基和R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6烯基、被R9取代的C2-6炔基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C2-6烯基、被-NR10R11取代的C2-6炔基、被羥基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一個或兩個鹵素和-NR10R11取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-鹵代C1-6烷基、–S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R13、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；R3b表示氫或羥基；條件是如果R3a表示-NR10R11，則R3b表示氫；或R3a和R3b一起形成=O、形成=NR10、連同它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、形成被R3c取代的=CH-C0-4烷基或形成其中環(huán)A為含有選自N、O或S的一個雜原子的單環(huán)5-7元飽和雜環(huán)，所述雜原子不在雙鍵的α位上，其中環(huán)A任選被氰基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、H2N-C1-4烷基、(C1-4烷基)NH-C1-4烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、(鹵代C1-4烷基)NH-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基)、-C(=O)-N(C1-4烷基)2取代；R3c表示氫、羥基、C1-6烷氧基、R9、-NR10R11、-C(=O)-NR14R15、氰基、–C(=O)-C1-6烷基或–CH(OH)-C1-6烷基；R3表示羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、被-NR10R11取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的鹵代C1-6烷基、任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的羥基C1-6烷基、羥基C2-6烯基、羥基C2-6炔基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)–取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)–取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各個C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基或被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被C1-6烷氧基取代的C2-6烯基、被C1-6烷氧基取代的C2-6炔基、被R9取代的和任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-R9取代的C1-6烷基、被羥基和R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6烯基、被R9取代的C2-6炔基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C2-6烯基、被-NR10R11取代的C2-6炔基、被羥基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一個或兩個鹵素和-NR10R11取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-鹵代C1-6烷基、–S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R13、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；R4和R5各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、被-NR14R15取代的C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、其中各個C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-鹵代C1-6烷基、–S(=O)2-NR14R15、–C(=O)-NR14R15、-C(=O)-O-C1-6烷基、-C(=O)-R13、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R13或被R13取代的C1-6烷基；R6表示C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、苯基、含有至少一個選自N、O或S的雜原子的4-7元單環(huán)雜環(huán)基；所述C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、苯基、4-7元單環(huán)雜環(huán)基任選和各自獨(dú)立地被1、2、3、4或5個取代基取代，各個取代基獨(dú)立選自氰基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羥基、羧基、羥基C1-6烷基、鹵素、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、被-NR14R15取代的C1-6烷基、被-C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-鹵代C1-6烷基、–S(=O)2-NR14R15、被–S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基或被–NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；R7和R8各自獨(dú)立表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；R9表示C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、苯基、萘基或含有至少一個選自N、O或S的雜原子的3-12元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，所述C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、苯基、萘基或3-12元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基各自任選和各自獨(dú)立被1、2、3、4或5個取代基取代，各個取代基獨(dú)立選自=O、C1-4烷基、羥基、羧基、羥基C1-4烷基、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基-O-C(=O)-、被C1-4烷基-O-C(=O)-取代的C1-4烷基、C1-4烷基-C(=O)-、其中各個C1-4烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-4烷氧基C1-4烷基、鹵素、鹵代C1-4烷基、羥基鹵代C1-4烷基、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、被-NR14R15取代的C1-4烷基、被-C(=O)-NR14R15取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、–S(=O)2-C1-4烷基、–S(=O)2-鹵代C1-4烷基、–S(=O)2-NR14R15、被–S(=O)2-NR14R15取代的C1-4烷基、被–NH-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-4烷基、被–NH-S(=O)2-鹵代C1-4烷基取代的C1-4烷基、被–NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-4烷基、R13、-C(=O)-R13、被R13取代的C1-4烷基、被R16任選取代的苯基、其中苯基被R16任選取代的苯基C1-6烷基、含有至少一個選自N、O或S的雜原子的5或6元芳族單環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基被R16任選取代；或者當(dāng)R9的取代基中的兩個與同一原子相連時，它們可一起形成含有至少一個選自N、O或S的雜原子的4-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基；R10和R11各自獨(dú)立表示氫、羧基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被–NR14R15取代的C1-6烷基、被–C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、其中各個C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、-C(=O)-R6、-C(=O)-C1-6烷基、–C(=O)-羥基C1-6烷基、-C(=O)-鹵代C1-6烷基、-C(=O)-羥基鹵代C1-6烷基、被–Si(CH3)3取代的C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基或被–NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；R12表示氫或被C1-4烷氧基任選取代的C1-4烷基；R13表示C3-8環(huán)烷基或含有至少一個選自N、O或S的雜原子的飽和4-6元單環(huán)雜環(huán)基，其中所述C3-8環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)基任選被各自獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、=O、氰基、-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR14R15的1、2或3個取代基取代；R14和R15各自獨(dú)立表示氫、或鹵代C1-4烷基、或被選自羥基、C1-4烷氧基、氨基或一或二(C1-4烷基)氨基的取代基任選取代的C1-4烷基；R16表示羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR14R15或–C(=O)NR14R15；n獨(dú)立表示等于0、1、2、3或4的整數(shù)。WO2012/118492、WO2006/092430、WO2008/003702、WO01/68047、WO2005/007099、WO2004/098494、WO2009/141386、WO2004/030635、WO2008/141065、WO2011/026579、WO2011/028947、WO2007/003419、WO00/42026、WO2012/154760、WO2011/047129、WO2003/076416、WO2002/096873、WO2000/055153、EP548934、US4166117、WO2011/135376和WO2012/073017，其各公開了一系列雜環(huán)基衍生物。發(fā)明詳述除非文中另有說明，否則本文件中的所有部分(包括本發(fā)明的用途、方法和其它方面)提及式(I)時包括提及本文定義的所有的其它子式(例如Ia)、子類、優(yōu)先選擇、實(shí)施方案和實(shí)施例。本文所用前綴“Cx-y”(其中x和y為整數(shù))是指指定基團(tuán)中的碳原子數(shù)。因此，C1-6烷基含有1-6個碳原子，C3-6環(huán)烷基含有3-6個碳原子，C1-4烷氧基含有1-4個碳原子等。本文所用術(shù)語“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。本文用作基團(tuán)或基團(tuán)的部分的術(shù)語“C1-4烷基”或“C1-6烷基”是指含有1-4或1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。這類基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基等。本文用作基團(tuán)或基團(tuán)的部分的術(shù)語“C2-4烯基”或“C2-6烯基”是指含有2-4或2-6個碳原子和含有碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。本文用作基團(tuán)或基團(tuán)的部分的術(shù)語“C2-4炔基”或“C2-6炔基”是指具有2-4或2-6個碳原子和含有碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。本文用作基團(tuán)或基團(tuán)的部分的術(shù)語“C1-4烷氧基”或“C1-6烷氧基”是指-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基，其中C1-4烷基和C1-6烷基如本文定義。這類基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。本文用作基團(tuán)或基團(tuán)的部分的術(shù)語“C1-4烷氧基C1-4烷基”或“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指C1-4烷基-O-C1-4烷基或C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中C1-4烷基和C1-6烷基如本文定義。這類基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丁氧基丙基等。本文所用術(shù)語“C3-8環(huán)烷基”是指3-8個碳原子的飽和單環(huán)烴環(huán)。這類基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基等。本文所用術(shù)語“C3-8環(huán)烯基”是指具有碳碳雙鍵的3-8個碳原子的單環(huán)烴環(huán)。本文用作基團(tuán)或基團(tuán)的部分的術(shù)語“羥基C1-4烷基”或“羥基C1-6烷基”是指本文定義的C1-4烷基或C1-6烷基，其中一個或多于一個氫原子被羥基置換。術(shù)語“羥基C1-4烷基”或“羥基C1-6烷基”因此包括一羥基C1-4烷基、一羥基C1-6烷基以及多羥基C1-4烷基和多羥基C1-6烷基?？赡苡?、2、3或更多個氫原子被羥基置換，因此羥基C1-4烷基或羥基C1-6烷基可具有1、2、3或更多個羥基。這類基團(tuán)的實(shí)例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基等。本文用作基團(tuán)或基團(tuán)的部分的術(shù)語“鹵代C1-4烷基”或“鹵代C1-6烷基”是指本文定義的C1-4烷基或C1-6烷基，其中一個或多于一個氫原子被鹵素置換。術(shù)語“鹵代C1-4烷基”或“鹵代C1-6烷基”因此包括一鹵代C1-4烷基、一鹵代C1-6烷基以及多鹵代C1-4烷基和多鹵代C1-6烷基。可能有1、2、3或更多個氫原子被鹵素置換，因此鹵代C1-4烷基或鹵代C1-6烷基可具有1、2、3或更多個鹵素。這類基團(tuán)的實(shí)例包括氟乙基、氟甲基、三氟甲基或三氟乙基等。本文用作基團(tuán)或基團(tuán)的部分的術(shù)語“羥基鹵代C1-4烷基”或“羥基鹵代C1-6烷基”是指本文定義的C1-4烷基或C1-6烷基，其中一個或多于一個氫原子被羥基置換且一個或多于一個氫原子被鹵素置換。術(shù)語“羥基鹵代C1-4烷基”或“羥基鹵代C1-6烷基”因此是指其中1、2、3或更多個氫原子被羥基置換和1、2、3或更多個氫原子被鹵素置換的C1-4烷基或C1-6烷基。本文用作基團(tuán)或基團(tuán)的部分的術(shù)語“羥基C1-4烷氧基”或“羥基C1-6烷氧基”是指-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基，其中C1-4烷基和C1-6烷基如上文定義且C1-4烷基或C1-6烷基的一個或多于一個氫原子被羥基置換。術(shù)語“羥基-C1-4烷氧基”或“羥基C1-6烷氧基”因此包括一羥基C1-4烷氧基、一羥基C1-6烷氧基以及多羥基C1-4烷氧基和多羥基C1-6烷氧基?？赡苡?、2、3或更多個氫原子被羥基置換，因此羥基C1-4烷氧基或羥基C1-6烷氧基可具有1、2、3或更多個羥基。這類基團(tuán)的實(shí)例包括羥基甲氧基、羥基乙氧基、羥基丙氧基等。本文用作基團(tuán)或基團(tuán)的部分的術(shù)語“鹵代C1-4烷氧基”或“鹵代C1-6烷氧基”是指本文定義的-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基，其中一個或多于一個氫原子被鹵素置換。術(shù)語“鹵代C1-4烷氧基”或“鹵代C1-6烷氧基”因此包括一鹵代C1-4烷氧基、一鹵代C1-6烷氧基以及多鹵代C1-4烷氧基和多鹵代C1-6烷氧基。可能有1、2、3或更多個氫原子被鹵素置換，因此鹵代C1-4烷氧基或鹵代C1-6烷氧基可具有1、2、3或更多個鹵素。這類基團(tuán)的實(shí)例包括氟乙基氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基等。本文用作基團(tuán)或基團(tuán)的部分的術(shù)語“羥基鹵代C1-4烷氧基”是指其中C1-4烷基如本文定義且其中一個或多于一個氫原子被羥基置換和一個或多于一個氫原子被鹵素置換的-O-C1-4烷基。術(shù)語“羥基鹵代C1-4烷氧基”因此是指其中1、2、3或更多個氫原子被羥基置換且1、2、3或更多個氫原子被鹵素置換的-O-C1-4烷基。本文用作基團(tuán)或基團(tuán)的部分的術(shù)語“鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基”是指其中C1-4烷基如本文定義且其中在C1-4烷基的一個或兩個中一個或多于一個氫原子被鹵素置換的C1-4烷基-O-C1-4烷基。術(shù)語“鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基”因此是指其中在C1-4烷基的一個或兩個中1、2、3或更多個氫原子被鹵素置換且其中C1-4烷基如本文定義的C1-4烷基-O-C1-4烷基。優(yōu)選在C1-4烷基之一中一個或多于一個氫原子被鹵素置換。優(yōu)選鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基意指被鹵代C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。本文所用術(shù)語“羥基鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基”是指其中C1-4烷基如本文定義且其中在C1-4烷基的一個或兩個中一個或多于一個氫原子被羥基置換而一個或多于一個氫原子被鹵素置換的C1-4烷基-O-C1-4烷基。術(shù)語“羥基鹵代-C1-4烷氧基C1-4烷基”因此是指其中在C1-4烷基的一個或兩個中1、2、3或更多個氫原子被羥基置換而1、2、3或更多個氫原子被鹵素置換且其中C1-4烷基如本文定義的C1-4烷基-O-C1-4烷基。本文所用術(shù)語“羥基C2-6烯基”是指其中一個或多于一個氫原子被羥基置換且其中C2-6烯基如本文定義的C2-6烯基。本文所用術(shù)語“羥基C2-6炔基”是指其中一個或多于一個氫原子被羥基置換且其中C2-6炔基如本文定義的C2-6炔基。本文所用術(shù)語“苯基C1-6烷基”是指被一個苯基取代的本文定義的C1-6烷基。本文所用術(shù)語“氰基C1-4烷基”或“氰基C1-6烷基”是指被一個氰基取代的本文定義的C1-4烷基或C1-6烷基。本文所用術(shù)語“雜環(huán)基”除非文中另有說明，否則應(yīng)包括芳族和非芳族環(huán)狀系統(tǒng)兩者。因此，例如術(shù)語“雜環(huán)基”在其范圍內(nèi)包括芳族、非芳族、不飽和、部分飽和及完全飽和的雜環(huán)基環(huán)狀系統(tǒng)。一般來說，除非文中另有說明，否則所述基團(tuán)可為單環(huán)或二環(huán)的，并且可含有例如3-12個環(huán)成員，更通常5-10個環(huán)成員。提及4-7個環(huán)成員時，在環(huán)中包括4、5、6或7個原子，提及4-6個環(huán)成員時，在環(huán)中包括4、5或6個原子。單環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為含有3、4、5、6、7和8個環(huán)成員、更通常3-7個、優(yōu)選5、6或7個環(huán)成員、更優(yōu)選5或6個環(huán)成員的基團(tuán)。二環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為含有8、9、10、11和12個環(huán)成員、更通常9或10個環(huán)成員的基團(tuán)。在本文提及雜環(huán)基時，除非文中另有說明，否則雜環(huán)基環(huán)可被本文所述一個或多個取代基任選取代(即未取代或取代)。雜環(huán)基可為具有5-12個環(huán)成員、更通常5-10個環(huán)成員的雜芳基。在本文使用術(shù)語“雜芳基”以表明具有芳族性質(zhì)的雜環(huán)基。術(shù)語“雜芳基”包括其中一個或多個環(huán)為非芳族的多環(huán)(例如二環(huán))環(huán)狀系統(tǒng)，條件是至少一個環(huán)為芳族的。在所述多環(huán)系統(tǒng)中，基團(tuán)可通過芳環(huán)或通過非芳環(huán)連接。雜芳基的實(shí)例為含有5-12個環(huán)成員和更通常5-10個環(huán)成員的單環(huán)和二環(huán)基團(tuán)。雜芳基可為例如5元或6元單環(huán)或由稠合的5和6元環(huán)或兩個稠合的6元環(huán)或兩個稠合的5元環(huán)形成的二環(huán)結(jié)構(gòu)。每個環(huán)可含有通常選自氮、硫和氧的至多約5個雜原子。通常雜芳環(huán)可含有至多4個雜原子，更通常至多3個雜原子，更通常至多2個，例如單個雜原子。在一個實(shí)施方案中，雜芳環(huán)含有至少一個環(huán)氮原子。雜芳環(huán)中的氮原子可以為堿性的，如在咪唑或吡啶的情況下，或基本上非堿性的，如在吲哚或吡咯氮的情況下。雜芳基(包括環(huán)的任何氨基取代基)中存在的堿性氮原子的數(shù)目一般應(yīng)小于5。5元雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱(furazan)、噁唑、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噻唑、噻二唑、異噻唑、吡唑、三唑和四唑基團(tuán)。6元雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶和三嗪。二環(huán)雜芳基可為例如選自以下的基團(tuán)：a)與含有1、2或3個環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的苯環(huán)；b)與含有0、1、2或3個環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的吡啶環(huán)；c)與含有0、1或2個環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的嘧啶環(huán)；d)與含有0、1、2或3個環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的吡咯環(huán)；e)與含有0、1或2個環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的吡唑環(huán)；f)與含有0、1或2個環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的咪唑環(huán)；g)與含有0、1或2個環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的噁唑環(huán)；h)與含有0、1或2個環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的異噁唑環(huán)；i)與含有0、1或2個環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的噻唑環(huán)；j)與含有0、1或2個環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的異噻唑環(huán)；k)與含有0、1、2或3個環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的噻吩環(huán)；l)與含有0、1、2或3個環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的呋喃環(huán)；m)與含有1、2或3個環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的環(huán)己基環(huán)；和n)與含有1、2或3個環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的環(huán)戊基環(huán)。含有與另一個5元環(huán)稠合的5元環(huán)的二環(huán)雜芳基的具體實(shí)例包括但不限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2,1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1,2-a]咪唑)。含有與5元環(huán)稠合的6元環(huán)的二環(huán)雜芳基的具體實(shí)例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、異苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、異苯并呋喃、吲哚、異吲哚、吲嗪、二氫吲哚、異二氫吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶)、三唑并嘧啶(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶)、苯并二氧雜環(huán)戊烯、咪唑并吡啶和吡唑并吡啶(例如吡唑并[1,5-a]吡啶)基團(tuán)。含有兩個稠合的6元環(huán)的二環(huán)雜芳基的具體實(shí)例包括但不限于喹啉、異喹啉、苯并二氫吡喃、苯并二氫噻喃、苯并吡喃、異苯并吡喃、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基團(tuán)。含有芳族環(huán)和非芳環(huán)的多環(huán)雜芳基的實(shí)例包括四氫異喹啉、四氫喹啉、二氫苯并噻吩(dihydrobenzthiene)、二氫苯并呋喃、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯、4,5,6,7-四氫苯并呋喃、四氫三唑并吡嗪(例如5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪)、二氫吲哚和茚滿基團(tuán)。含氮雜芳環(huán)必須含有至少一個環(huán)氮原子。另外，每個環(huán)可含有至多約4個通常選自氮、硫和氧的其它雜原子。通常雜芳環(huán)可含有至多3個雜原子，例如1、2或3個、更通常至多2個氮，例如單個氮。雜芳環(huán)中的氮原子可為堿性的，如在咪唑或吡啶的情況下，或基本上非堿性的，如在吲哚或吡咯氮的情況下。雜芳基(包括環(huán)的任何氨基取代基)中存在的堿性氮原子的數(shù)目通常應(yīng)小于5。含氮雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋咱基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑、苯并噻唑基和苯并異噻唑、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、異二氫吲哚基、嘌呤基(例如腺嘌呤[6-氨基嘌呤]、鳥嘌呤[2-氨基-6-羥基嘌呤])、吲唑基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。含有芳環(huán)和非芳環(huán)的含氮多環(huán)雜芳基的實(shí)例包括四氫異喹啉基、四氫喹啉基和二氫吲哚基。除非文中另有說明，否則術(shù)語“非芳族基團(tuán)”、“非芳族環(huán)狀系統(tǒng)”或“非芳族環(huán)”包括沒有芳族性質(zhì)的不飽和環(huán)狀系統(tǒng)、部分飽和及完全飽和的雜環(huán)基環(huán)狀系統(tǒng)。術(shù)語“不飽和”和“部分飽和”是指其中環(huán)結(jié)構(gòu)含有共用一個以上價鍵的原子的環(huán)，即該環(huán)含有至少一個重鍵例如C=C、C≡C或N=C鍵。術(shù)語“完全飽和的”是指其中環(huán)原子間沒有重鍵的環(huán)。飽和雜環(huán)基包括哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪。部分飽和的雜環(huán)基包括吡唑啉，例如2-吡唑啉和3-吡唑啉。非芳族雜環(huán)基的實(shí)例是具有3-12個環(huán)成員、更通常5-10個環(huán)成員的基團(tuán)。所述基團(tuán)可為例如單環(huán)或二環(huán)，通常具有1-5個通常選自氮、氧和硫的雜原子環(huán)成員(更通常1、2、3或4個雜原子環(huán)成員)。雜環(huán)基可含有例如環(huán)醚部分(例如四氫呋喃和二噁烷中)、環(huán)硫醚部分(例如四氫噻吩和二噻烷中)、環(huán)胺部分(例如吡咯烷中)、環(huán)酰胺部分(例如吡咯烷酮中)、環(huán)硫代酰胺、環(huán)硫酯、環(huán)脲(例如咪唑烷-2-酮中)、環(huán)酯部分(例如丁內(nèi)酯中)、環(huán)砜(例如環(huán)丁砜和環(huán)丁烯砜(sulpholene)中)、環(huán)亞砜、環(huán)磺酰胺及其組合(例如硫代嗎啉)。具體實(shí)例包括嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、哌啶酮、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、氮雜環(huán)丁烷、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(例如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪酮、哌嗪和N-烷基哌嗪例如N-甲基哌嗪。一般來說，優(yōu)選的非芳族雜環(huán)基包括飽和基團(tuán)例如哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷、嗎啉、哌嗪和N-烷基哌嗪。在含氮非芳族雜環(huán)中，所述環(huán)必須含有至少一個環(huán)氮原子。雜環(huán)基團(tuán)可含有例如環(huán)胺部分(例如在吡咯烷中)、環(huán)酰胺(例如吡咯烷酮、哌啶酮或己內(nèi)酰胺)、環(huán)磺酰胺(例如異噻唑烷1,1-二氧化物、[1,2]噻嗪烷(thiazinane)1,1-二氧化物或[1,2]硫氮雜環(huán)庚烷(thiazepane)1,1-二氧化物)及其組合。含氮非芳族雜環(huán)基的具體實(shí)例包括氮雜環(huán)丙烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、二氫噻唑、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、6H-1,2,5-噻二嗪、2-吡唑啉、3-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪例如N-甲基哌嗪。雜環(huán)基可為多環(huán)稠合環(huán)狀系統(tǒng)或橋接環(huán)狀系統(tǒng)例如二環(huán)烷烴、三環(huán)烷烴的氧雜和氮雜類似物(例如金剛烷和氧雜金剛烷)。有關(guān)稠合和橋接環(huán)狀系統(tǒng)之間區(qū)別的解釋參見JerryMarch的AdvancedOrganicChemistry，第4版，WileyInterscience，第131-133頁，1992。雜環(huán)基各自可以是未取代的或被一個或多個取代基取代。例如，雜環(huán)基可以是未取代的或被1、2、3或4個取代基取代。當(dāng)雜環(huán)基是單環(huán)或二環(huán)時，通常是未取代的或具有1、2或3個取代基。除非文中另有說明，否則本文所用術(shù)語“碳環(huán)基”應(yīng)包括芳族和非芳環(huán)狀系統(tǒng)兩者。因此，例如術(shù)語“碳環(huán)基團(tuán)”在其范圍內(nèi)包括芳族、非芳族、不飽和、部分飽和及完全飽和的碳環(huán)狀系統(tǒng)。一般來說，除非文中另有說明，否則所述基團(tuán)可為單環(huán)或二環(huán)的，并且可含有例如3-12個環(huán)成員，更通常5-10個環(huán)成員。提及4-7個環(huán)成員時在環(huán)中包括4、5、6或7個原子，提及4-6個環(huán)成員時在環(huán)中包括4、5或6個原子。單環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為含有3、4、5、6、7和8個環(huán)成員、更通常3-7個、優(yōu)選5、6或7個環(huán)成員、更優(yōu)選5或6個環(huán)成員的基團(tuán)。二環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為含有8、9、10、11和12個環(huán)成員、更通常9或10個環(huán)成員的基團(tuán)。當(dāng)本文提及碳環(huán)基團(tuán)時，除非文中另有說明，否則碳環(huán)可被上文所述一個或多個取代基任選取代(即未取代或取代)。術(shù)語“碳環(huán)基”包括芳基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基。本文所用術(shù)語“芳基”是指碳環(huán)芳基，包括苯基、萘基、茚基和四氫萘基。每當(dāng)取代基可各自獨(dú)立選自多個定義清單在上文或下文中使用時，意指在化學(xué)上是可能的所有可能組合。每當(dāng)特定取代基被兩個或更多個基團(tuán)(例如羥基鹵代C1-4烷基、羥基鹵代C1-4烷氧基)進(jìn)一步取代在上文或下文中使用時，意指在化學(xué)上是可能的所有可能組合。在一個實(shí)施方案中，D表示芳環(huán)。在一個實(shí)施方案中，D表示5-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)基或含有至少一個選自N、O或S的雜原子的5-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基和雜環(huán)基各自可被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)任選取代。在一個實(shí)施方案中，D表示芳族3-12個、特別是芳族5-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)基或者含有至少一個選自N、O或S的雜原子的芳族3-12個、特別是芳族5-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基和雜環(huán)基各自可被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)任選取代。在一個實(shí)施方案中，D表示芳族3-12(例如5-10)個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)基，其中所述碳環(huán)基可被一個或多個(例如1、2或3)R1基團(tuán)任選取代。在一個實(shí)施方案中，D表示苯基或萘基，其中所述苯基或萘基各自可被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)任選取代。在一個實(shí)施方案中，D表示含有至少一個選自N、O或S的雜原子的5-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基各自可被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)任選取代。在一個實(shí)施方案中，D表示含有至少一個選自N、O或S的雜原子的芳族5-12個環(huán)成員的單環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基各自可被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)任選取代。在一個實(shí)施方案中，D表示含有至少一個選自N、O或S的雜原子的5或6個環(huán)成員的單環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基各自可被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)任選取代。在一個實(shí)施方案中，D表示含有至少一個選自N、O或S的雜原子的芳族5或6個環(huán)成員的單環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基各自可被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)任選取代。在一個實(shí)施方案中，D表示含有至少一個選自N、O或S的雜原子的5個環(huán)成員的單環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基各自可被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)任選取代。在一個實(shí)施方案中，D表示含有至少一個選自N、O或S的雜原子的5個環(huán)成員的單環(huán)芳族雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基各自可被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)任選取代。在一個實(shí)施方案中，D表示吡唑基(例如吡唑-4-基)，其中所述吡唑基各自可被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)任選取代。在一個實(shí)施方案中，D表示含有至少一個選自N、O或S的雜原子的6個環(huán)成員的單環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基各自可被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)任選取代。在一個實(shí)施方案中，D表示含有至少一個選自N、O或S的雜原子的6個環(huán)成員的單環(huán)芳族雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基各自可被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)任選取代。在一個實(shí)施方案中，D表示含有至少一個選自N、O或S的雜原子的12個環(huán)成員的二環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基各自可被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)任選取代。在一個實(shí)施方案中，D表示含有至少一個選自N、O或S的雜原子的12個環(huán)成員的二環(huán)芳族雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基各自可被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)任選取代。在一個實(shí)施方案中，D表示，其中R1表示氫、C1-6烷基、C2-4烯基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羥基C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；且各R1a獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、被氨基或一或二(C1-4烷基)氨基或-NH(C3-8環(huán)烷基)取代的C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和被一個或多個氟原子取代的C1-4烷基。在一個實(shí)施方案中，R1a獨(dú)立選自氫和C1-4烷基。在一個實(shí)施方案中，R1a為氫。在一個實(shí)施方案中，D表示，其中R1表示氫、C1-6烷基、C2-4烯基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羥基C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，D不是吡唑基，特別是D為吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡咯并吡啶基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基、噻唑基、四唑基、噁唑基、嘧啶基、噻二唑基、噁二唑基，所述環(huán)被任選取代。所述任選的取代基可表示鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(=O)-O-C1-6烷基、羥基C1-6烷基、-NR4R5、被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、-C(=O)-NR4R5、-C(=O)-C1-6烷基-NR4R5、R6、被R6取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，D為任選取代的4-吡唑基。在一個實(shí)施方案中，D為在1位被C1-6烷基(例如甲基)取代的4-吡唑基。在一個實(shí)施方案中，D為1-吡唑基或2-吡唑基，兩者可任選為取代的。在一個實(shí)施方案中，D為任選取代的吡唑基。在一個實(shí)施方案中，D不是吡唑基，特別是D為吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡咯并吡啶基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基、噻唑基、四唑基、噁唑基、嘧啶基，所述環(huán)任選被取代。在一個實(shí)施方案中，D為任選取代的苯基。在一個實(shí)施方案中，D為苯基。在一個實(shí)施方案中，D為苯基或任選取代的吡唑基。在一個實(shí)施方案中，D為3-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)基或含有至少一個選自N、O或S的雜原子的3-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基和雜環(huán)基被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)取代。在一個實(shí)施方案中，D為取代的苯基或取代的吡唑基。在一個實(shí)施方案中，D表示3-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)基或含有至少一個選自N、O或S的雜原子的3-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基和雜環(huán)基被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)取代；R1表示C1-4烷基。在一個實(shí)施方案中，D為吡唑基或苯基，各自任選被C1-4烷基取代；特別是D為任選被C1-4烷基取代的吡唑基。在一個實(shí)施方案中，D為吡唑基或苯基，各自任選被C1-4烷基取代；W為-N(R3)或–C(=O)-；R3為被R9取代的C1-6烷基，或被-NR10R11取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，D為吡唑基或苯基，各自任選被C1-4烷基取代；W為-N(R3)-；R3為被R9取代的C1-6烷基，或被-NR10R11取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，D為任選被C1-4烷基取代的吡唑基；W為-N(R3)-；R3為被R9取代的C1-6烷基，或被-NR10R11取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，D為被C1-4烷基取代的吡唑基；W為-N(R3)-；R3為被R9取代的C1-6烷基；R9為咪唑基。在一個實(shí)施方案中，D為被C1-4烷基取代的吡唑基；W為-N(R3)-。在一個實(shí)施方案中，D表示含有至少一個選自N、O或S的雜原子的3-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基和雜環(huán)基可各自任選被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)取代；W為-N(R3)-。在一個實(shí)施方案中，R1表示氫、C1-6烷基、C2-4烯基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羥基C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R1表示氫、C1-6烷基、C2-4烯基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羥基C1-6烷基或被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R1表示氫、鹵代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(=O)-O-C1-6烷基、C2-4烯基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、其中各個C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、–C(=O)-C1-6烷基-NR4R5、被–C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-鹵代C1-6烷基、–S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、–C(=O)-R6、被–C(=O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羥基C1-6烷基、被–Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R1表示氫。在一個實(shí)施方案中，R1表示C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R1表示甲基。在一個實(shí)施方案中，R1不是被R6取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R1表示氫、鹵代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(=O)-O-C1-6烷基、C2-4烯基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、其中各個C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、-NR4R5、被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、–C(=O)-NR4R5、–C(=O)-C1-6烷基-NR4R5、被–C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-鹵代C1-6烷基、–S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、–C(=O)-R6、被–C(=O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羥基C1-6烷基、被–Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；在一個實(shí)施方案中，R1表示氫、鹵代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(=O)-O-C1-6烷基、C2-4烯基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、其中各個C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、–C(=O)-C1-6烷基-NR4R5、被–C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-鹵代C1-6烷基、–S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、–C(=O)-R6、被–C(=O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羥基C1-6烷基、被–Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，各個R2獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、被R13取代的C1-4烷氧基、-C(=O)-R13、被NR7R8取代的C1-4烷基、被NR7R8取代的C1-4烷氧基、-NR7R8和-C(=O)-NR7R8；或當(dāng)兩個R2基團(tuán)與鄰接碳原子連接時，它們可一起形成式-O-(C(R17)2)p-O-的基團(tuán)，其中R17表示氫或氟，p表示1或2。在一個實(shí)施方案中，各個R2獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、被R13取代的C1-4烷氧基、-C(=O)-R13、被NR7R8取代的C1-4烷基、被NR7R8取代的C1-4烷氧基、-NR7R8或-C(=O)-NR7R8。在一個實(shí)施方案中，一個或多個R2表示C1-4烷氧基，例如CH3O-，或鹵代，例如氟代。在一個實(shí)施方案中，一個或多個R2表示C1-4烷氧基，例如CH3O-。在一個實(shí)施方案中，n等于0。在一個實(shí)施方案中，n等于1。在一個實(shí)施方案中，n等于2。在一個實(shí)施方案中，n等于3。在一個實(shí)施方案中，n等于4。在一個實(shí)施方案中，n等于1、2、3或4。在一個實(shí)施方案中，n等于1、2、3或4，特別是4，并且至少一個R2表示C1-4烷氧基，例如CH3O-。在一個實(shí)施方案中，n等于2、3或4。在一個實(shí)施方案中，n為4。在一個實(shí)施方案中，n等于2，一個R2存在于3位上，另一個存在于5位上。在一個實(shí)施方案中，n等于2，一個R2存在于3位上，另一個存在于5位上，且各R2表示C1-4烷氧基，例如各R2表示CH3O-。在一個實(shí)施方案中，n等于3，一個R2存在于2位上，一個R2存在于3位上，一個R2存在于5位上。在一個實(shí)施方案中，n等于3，一個R2存在于3位上，表示C1-4烷氧基例如CH3O-；一個R2存在于5位上，表示C1-4烷氧基例如CH3O-；一個R2存在于2位上，表示鹵素例如氟。在一個實(shí)施方案中，n等于4，一個R2存在于2位上，一個R2存在于3位上，一個R2存在于5位上，一個R2存在于6位上。在一個實(shí)施方案中，n等于4，一個R2存在于3位上，表示C1-4烷氧基，例如CH3O-；一個R2存在于5位上，表示C1-4烷氧基，例如CH3O-；一個R2存在于2位上，表示鹵素，例如氟；一個R2存在于6位上，表示鹵素，例如氟。在一個實(shí)施方案中，R3表示C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、羥基C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、被–O-C(=O)-C1-6烷基任選取代(例如被取代)的鹵代C1-6烷基、被–C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基或被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羥基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一個或兩個鹵素和-NR10R11取代的C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被R9取代和任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被羥基和R9取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、–S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–C(=O)-R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6烯基、被R9取代的C2-6炔基、羥基C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、R13、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)–取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R3表示C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、被–O-C(=O)-C1-6烷基任選取代(例如被取代)的鹵代C1-6烷基、被–C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基或被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羥基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一個或兩個鹵素和-NR10R11取代的C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被R9取代和任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被羥基和R9取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、–S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–C(=O)-R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6烯基、羥基C1-6烷氧基、C2-6烯基、R13、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)–取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R3表示C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、被–C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羥基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一個或兩個鹵素和-NR10R11取代的C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被羥基和R9取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–C(=O)-R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6烯基、羥基C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、R13或被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)–取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R3表示C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、羥基C2-6炔基、被–C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基或被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羥基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一個或兩個鹵素原子和-NR10R11取代的C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)–取代的C1-6烷基、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被R9取代和被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被羥基和R9取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、–S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6烯基、被R9取代的C2-6炔基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、R13、或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R3表示C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、被–C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羥基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一個或兩個鹵素和-NR10R11取代的C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被羥基和R9取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–C(=O)-R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基、羥基C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或R13。在一個實(shí)施方案中，R3表示C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、被–C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羥基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一個或兩個鹵素和-NR10R11取代的C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被羥基和R9取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–C(=O)-R9取代的C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、C2-6烯基或R13。在一個實(shí)施方案中，R3表示羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基或被R9取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R3表示羥基C1-6烷基、被–NR10R11取代的C1-6烷基或被R9取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R3表示羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基或被R9取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R3表示羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基或被R9取代的C1-6烷基；R10和R11各自獨(dú)立表示氫或C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R3表示羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基或C2-6炔基。在一個實(shí)施方案中，R3表示羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C2-6炔基。在一個實(shí)施方案中，R3表示羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基或C2-6炔基。在一個實(shí)施方案中，R3表示被R9取代的C1-6烷基(例如C1-4烷基)。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)R3表示被R9取代的C1-6烷基(例如C1-4烷基)時，R9表示任選取代的飽和或芳族5或6元單環(huán)雜環(huán)基，例如任選取代的異噁唑烷基、嘧啶基、咪唑基或吡咯烷基，特別是任選取代的咪唑基(例如咪唑-2-基)。在一個實(shí)施方案中，咪唑基被–S(=O)2-NR14R15(例如–S(=O)2-N(CH3)2取代。在一個實(shí)施方案中，R9表示未被取代的咪唑基(例如咪唑-2-基)。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)R3表示被R9取代的C1-6烷基(例如C1-4烷基)時，R9表示含有一個或兩個氮雜原子的任選取代的芳族6元單環(huán)雜環(huán)基，例如嘧啶基或吡啶基。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)R3表示被R9取代的C1-6烷基(例如C1-4烷基)時，R9表示任選取代的5元芳族雜環(huán)，例如咪唑基。任選的取代基可表示–S(=O)2-NR14R15。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)R3表示被R9取代的C1-6烷基(例如C1-4烷基)時，R9表示取代的5元芳族雜環(huán)，例如咪唑基。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)R3表示被R9取代的C1-6烷基(例如C1-4烷基)時，R9表示任選取代的飽和5或6元單環(huán)雜環(huán)基，例如任選取代的異噁唑烷基或吡咯烷基，特別是任選取代的吡咯烷基。在一個實(shí)施方案中，吡咯烷基被氧取代。在一個實(shí)施方案中，被氧取代的吡咯烷基為被氧取代的吡咯烷-2-基。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)R3表示被R9取代的C1-6烷基(例如甲基或n-丙基)時，R9表示C3-8環(huán)烷基，例如環(huán)丙基。在一個實(shí)施方案中，R3表示被羥基、鹵代和/或-NR10R11取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R3表示被羥基、鹵代或-NR10R11取代的C1-6烷基，其中C1-6烷基為直鏈烷基例如2-乙基、n-丙基。在另一個實(shí)施方案中，R3表示被羥基或鹵代取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R3表示羥基C1-6烷基。R3可表示–CH2CH2OH或–CH2CH2CH2OH。在一個實(shí)施方案中，R3表示羥基鹵代C1-6烷基，例如R3可表示–CH2CHOHCF3。在一個實(shí)施方案中，R3表示鹵代C1-6烷基，例如R3可表示–CH2CH2CH2Cl。在一個實(shí)施方案中，R3表示被-NR10R11取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R3表示被-NR10R11取代的C1-4烷基。在一個實(shí)施方案中，R3表示被-NR10R11取代的C1-4烷基，其中C1-4烷基為直鏈烷基例如2-乙基、n-丙基。在一個實(shí)施方案中，R3表示被-NR10R11取代的C1-4烷基，其中C1-4烷基為亞乙基(-CH2CH2-)。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)R3表示被-NR10R11取代的C1-6烷基(例如2-乙基、n-丙基)時；R10和R11獨(dú)立選自氫、C1-6烷基和鹵代C1-6烷基(例如氫、異丙基或-CH2CF3)。在一個實(shí)施方案中，R3為羥基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、或被-NR10R11取代的C1-6烷基；特別是R3為被R9取代的C1-6烷基或被-NR10R11取代的C1-6烷基；更特別是R3為被R9取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R3a表示–NR10R11、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、被–C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羥基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一個或兩個鹵素和-NR10R11取代的C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被羥基和R9取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、被–O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–C(=O)-R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基、羥基C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、R13或被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)–取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R3a為-NR10R11、羥基、羥基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被–C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羥基和-NR10R11取代的C1-6烷基、或被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R3a為羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R3a為被R9取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R3a為被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，例如–CH2-C(=O)-O-CH3。在一個實(shí)施方案中R3a表示羥基。在一個實(shí)施方案中R3b表示氫。在一個實(shí)施方案中R3b表示羥基。在一個實(shí)施方案中R3a表示羥基和R3b表示氫。在一個實(shí)施方案中R3a和R3b一起形成=O、形成=NR10、與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、形成被R3c取代的=CH-C0-4烷基、或形成，其中環(huán)A為含有選自N、O或S的一個雜原子的單環(huán)5-7元飽和雜環(huán)，所述雜原子不位于雙鍵的α位上，其中環(huán)A為任選被氰基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、H2N-C1-4烷基、(C1-4烷基)NH-C1-4烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、(鹵代C1-4烷基)NH-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基)、-C(=O)-N(C1-4烷基)2取代。在一個實(shí)施方案中R3a和R3b一起形成=O、連同它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、形成被R3c取代的=CH-C0-4烷基、或形成，其中環(huán)A為含有選自N、O或S的一個雜原子的單環(huán)5-7元飽和雜環(huán)，所述雜原子不位于雙鍵的α位上。在一個實(shí)施方案中R3a和R3b一起形成=O。在一個實(shí)施方案中R3a和R3b連同它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基。在一個實(shí)施方案中R3a和R3b一起形成被R3c取代的=CH-C0-4烷基，例如=CH-CH2-R3c或=CH-R3c。在一個實(shí)施方案中R3c表示氫。在一個實(shí)施方案中R3c表示羥基、C1-6烷氧基、R9、-NR10R11、-C(=O)-NR14R15、氰基、–C(=O)-C1-6烷基或–CH(OH)-C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中R3c表示羥基、-C(=O)-NR14R15、-NR10R11、氰基或–C(=O)-C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中R3a和R3b一起形成被R3c取代的=CH-C0-4烷基(例如=CH-CH2-或=CH-)，其中R3c表示羥基或-C(=O)-NR14R15，例如–C(=O)NH(CH3)。在一個實(shí)施方案中R3a和R3b一起形成呈Z構(gòu)型的=CH-C1-4烷基。在一個實(shí)施方案中R3a和R3b一起形成呈E構(gòu)型的=CH-C1-4烷基。在一個實(shí)施方案中，R3a表示-NR10R11、羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、被-NR10R11取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6炔基、任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的鹵代C1-6烷基、任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的羥基C1-6烷基、羥基C2-6炔基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)–取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)–取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基或被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被C1-6烷氧基取代的C2-6炔基、被R9取代的和任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-R9取代的C1-6烷基、被羥基和R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C2-6炔基、被羥基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一個或兩個鹵素和-NR10R11取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-鹵代C1-6烷基、–S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R13、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；R3b表示氫或羥基；條件是如果R3a表示-NR10R11，則R3b表示氫；或R3a和R3b一起形成=O、形成=NR10、連同它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、形成被R3c取代的=CH-C0-4烷基、或形成，其中環(huán)A為含有選自N、O或S的一個雜原子的單環(huán)5-7元飽和雜環(huán)，所述雜原子不位于雙鍵的α位上，其中環(huán)A任選被氰基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、H2N-C1-4烷基、(C1-4烷基)NH-C1-4烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、(鹵代C1-4烷基)NH-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基)、-C(=O)-N(C1-4烷基)2取代。在一個實(shí)施方案中，R3a表示-NR10R11、羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、被-NR10R11取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的鹵代C1-6烷基、任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的羥基C1-6烷基、羥基C2-6烯基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)–取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)–取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基或被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被C1-6烷氧基取代的C2-6烯基、被R9取代的和任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-R9取代的C1-6烷基、被羥基和R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6烯基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C2-6烯基、被羥基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一個或兩個鹵素和-NR10R11取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-鹵代C1-6烷基、–S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R13、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；R3b表示氫或羥基；條件是如果R3a表示-NR10R11，則R3b表示氫；或R3a和R3b一起形成=O、形成=NR10、連同它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、形成被R3c取代的=CH-C0-4烷基、或形成，其中環(huán)A為含有選自N、O或S的一個雜原子的單環(huán)5-7元飽和雜環(huán)，所述雜原子不位于雙鍵的α位上，其中環(huán)A任選被氰基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、H2N-C1-4烷基、(C1-4烷基)NH-C1-4烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、(鹵代C1-4烷基)NH-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基)、-C(=O)-N(C1-4烷基)2取代。在一個實(shí)施方案中，R3a表示-NR10R11、羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、被-NR10R11取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基、任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的鹵代C1-6烷基、任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)–取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)–取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基或被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的和任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-R9取代的C1-6烷基、被羥基和R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羥基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一個或兩個鹵素和-NR10R11取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-鹵代C1-6烷基、–S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R13、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；R3b表示氫或羥基；條件是如果R3a表示-NR10R11，則R3b表示氫；或R3a和R3b一起形成=O、形成=NR10、連同它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、形成被R3c取代的=CH-C0-4烷基、或形成，其中環(huán)A為含有選自N、O或S的一個雜原子的單環(huán)5-7元飽和雜環(huán)，所述雜原子不位于雙鍵的α位上，其中環(huán)A任選被氰基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、H2N-C1-4烷基、(C1-4烷基)NH-C1-4烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、(鹵代C1-4烷基)NH-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基)、-C(=O)-N(C1-4烷基)2取代。在一個實(shí)施方案中，R3a不為烯基或取代的烯基。在一個實(shí)施方案中，R3a不為炔基或取代的炔基。在一個實(shí)施方案中，R3a不為烯基、取代的烯基、炔基或取代的炔基。在一個實(shí)施方案中，R9選自：任選取代的C3-8環(huán)烷基，任選取代的芳族5元單環(huán)雜環(huán)基，任選取代的飽和6元單環(huán)雜環(huán)基，含有一個或兩個氧雜原子的飽和的或芳族3、4、5或6元單環(huán)雜環(huán)基，含有一個氧雜原子的任選取代的4元雜環(huán)基，含有一個或兩個氮雜原子的任選取代的芳族6元單環(huán)雜環(huán)，含有可為任選取代的一個氮雜原子的部分飽和的6元單環(huán)雜環(huán)基，含有一個氮雜原子的任選取代的飽和4元單環(huán)雜環(huán)基，含有一個氮雜原子的飽和5元單環(huán)雜環(huán)基，含有一個氮雜原子的飽和6元單環(huán)雜環(huán)基，二環(huán)雜環(huán)基，其含有與含有1、2或3個環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的苯環(huán)，被兩個取代基取代的4、5或6元單環(huán)飽和雜環(huán)，所述兩個取代基與同一原子連接，并且一起形成4-7元含有至少一個選自N、O或S的雜原子的飽和單環(huán)雜環(huán)基，含有一個硫雜原子的任選取代的芳族5元單環(huán)雜環(huán)基，含有一個硫和一個氮雜原子的任選取代的芳族5元單環(huán)雜環(huán)基，含有兩個氮雜原子的飽和6元單環(huán)雜環(huán)基，含有4個氮雜原子的芳族5元單環(huán)雜環(huán)基，含有一個氧和兩個氮雜原子的芳族5元單環(huán)雜環(huán)基，含有兩個氮雜原子的任選取代的芳族5元單環(huán)雜環(huán)基，含有3個氮雜原子的任選取代的芳族5元單環(huán)雜環(huán)基，含有一個氮和一個氧雜原子的飽和5元單環(huán)雜環(huán)基，含有一個氮和一個硫雜原子的飽和6元單環(huán)雜環(huán)基，含有兩個氮雜原子的飽和7元單環(huán)雜環(huán)基，含有一個氮和一個氧雜原子的飽和7元單環(huán)雜環(huán)基，和苯基或萘基，特別是苯基。在一個實(shí)施方案中，R9表示任選取代的5元芳族或飽和雜環(huán)、例如咪唑基、吡咯烷基、異噁唑烷基。任選取代基可表示=O、含有至少一個選自N、O或S的雜原子的5或6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基任選被R16取代；或–S(=O)2-NR14R15。在一個實(shí)施方案中，R9表示C3-6環(huán)烷基例如環(huán)丙基、3元飽和雜環(huán)基例如氧雜環(huán)丙烷基、任選取代的5元飽和雜環(huán)例如吡咯烷酮基、任選取代的6元芳族或飽和雜環(huán)例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基或嗎啉基、任選取代的二環(huán)雜環(huán)例如1H-異吲哚-1,3-二酮。任選取代基可表示=O、C1-4烷氧基、被–NR14R15取代的C1-4烷基、羥基C1-4烷基或C1-4烷基-C(=O)-。在一個實(shí)施方案中，R9表示任選取代的5元芳族雜環(huán)、例如咪唑基，或任選取代的6元芳族雜環(huán)，例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。任選取代基可表示C1-4烷氧基或–S(=O)2-NR14R15。在一個實(shí)施方案中，R9表示任選取代的5元芳族雜環(huán)、例如咪唑基。任選取代基可表示–S(=O)2-NR14R15。在一個實(shí)施方案中，R9表示任選取代的6元芳族雜環(huán)、例如吡啶基或嘧啶基。任選取代基可表示C1-4烷氧基。在一個實(shí)施方案中，R9表示任選取代的5元芳族或飽和雜環(huán)，例如咪唑基、吡咯烷基、噁唑烷基。任選的取代基可表示=O；含有至少一個選自N、O或S的雜原子的5或6元芳族單環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基任選被R16取代；或–S(=O)2-NR14R15。在一個實(shí)施方案中，R9表示C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)、3元飽和雜環(huán)基(例如氧雜環(huán)丙烷基)、任選取代的5元飽和雜環(huán)(例如吡咯烷酮基(pyrolidinonyl))、任選取代的6元芳族或飽和雜環(huán)(例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基或嗎啉基)、任選取代的二環(huán)雜環(huán)(例如1H-異吲哚-1,3-二酮)。任選的取代基可表示=O、C1-4烷氧基、被-NR14R15取代的C1-4烷基、羥基C1-4烷基或C1-4烷基-C(=O)-。在一個實(shí)施方案中，R9為咪唑基，特別是2-咪唑基，任選被–S(=O)2-NR14R15取代；特別是R9為咪唑基；特別是2-咪唑基。在一個實(shí)施方案中R10表示氫或C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中R10為氫。在一個實(shí)施方案中R11表示氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-NR14R15、羥基C1-6烷基、-C(=O)-羥基鹵代C1-6烷基、-C(=O)-R6、氰基C1-6烷基、R6、-C(=O)-R6、被R6取代的C1-6烷基、-C(=O)-鹵代C1-6烷基、被–Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被–NR14R15取代的C1-6烷基、被–C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基鹵代C1-6烷基、羧基或C1-6烷氧基C1-6烷基.在一個實(shí)施方案中R10和R11表示氫或C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R6表示6元單環(huán)飽和雜環(huán)基，其為任選取代的。例如哌嗪基或嗎啉基或四氫吡喃基，任選被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷基-O-C(=O)取代。在一個實(shí)施方案中，R6表示6元單環(huán)芳族雜環(huán)基，其為任選取代的。例如吡啶基，任選被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷基-O-C(=O)-取代。在一個實(shí)施方案中，R6表示含有至少一個選自N、O或S的雜原子的任選取代的飽和4至7-元單環(huán)雜環(huán)基，例如四氫吡喃。在一個實(shí)施方案中，R6表示C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、含有至少一個選自N、O或S的雜原子的4至7-元單環(huán)雜環(huán)基；所述C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、4至7-元單環(huán)雜環(huán)基任選和各自獨(dú)立被1、2、3、4或5個取代基取代，各取代基獨(dú)立選自氰基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羥基、羧基、羥基C1-6烷基、鹵素、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、被-NR14R15取代的C1-6烷基、被-C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-鹵代C1-6烷基、–S(=O)2-NR14R15、被–S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基或被–NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R12表示氫或被C1-4烷氧基任選取代的C1-4烷基。在一個實(shí)施方案中，R13表示含有至少一個選自N或O的雜原子的飽和4-6元單環(huán)雜環(huán)基。在一個實(shí)施方案中，R14和R15各自獨(dú)立表示氫或C1-4烷基。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-。在一個實(shí)施方案中，W為-C(R3aR3b)-。在一個實(shí)施方案中，W為–C(=O)-。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-或-C(R3aR3b)-，其中R3a和R3b不一起形成=O。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-或-C(R3aR3b)-，其中R3a表示-NR10R11、羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、被-NR10R11取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的鹵代C1-6烷基、任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的羥基C1-6烷基、羥基C2-6烯基、羥基C2-6炔基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)–取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)–取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中各C1-6烷基可任選被一個或兩個羥基或被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被C1-6烷氧基取代的C2-6烯基、被C1-6烷氧基取代的C2-6炔基、被R9取代的和任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–C(=O)-R9取代的C1-6烷基、被羥基和R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6烯基、被R9取代的C2-6炔基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C2-6烯基、被-NR10R11取代的C2-6炔基、被羥基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一個或兩個鹵素和-NR10R11取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、被–C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被–O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、–S(=O)2-C1-6烷基、–S(=O)2-鹵代C1-6烷基、–S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被–NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R13、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；R3b表示氫或羥基；條件是如果R3a表示-NR10R11，則R3b表示氫；或R3a和R3b一起形成=NR10、連同它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、形成被R3c取代的=CH-C0-4烷基、或形成，其中環(huán)A為含有選自N、O或S的一個雜原子的單環(huán)5-7元飽和雜環(huán)，所述雜原子不位于雙鍵的α位上，其中環(huán)A任選被氰基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、H2N-C1-4烷基、(C1-4烷基)NH-C1-4烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、(鹵代C1-4烷基)NH-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基)、-C(=O)-N(C1-4烷基)2取代。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-或-C(R3aR3b)-，其中R3a和R3b不連在一起。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-或-C(=O)-；特別是W為-N(R3)-；R3表示任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的羥基C1-6烷基、被R9取代的和任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-，D為5或6元單環(huán)芳族碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基或雜環(huán)基可任選被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)取代；n為2或4；R2為C1-6烷基氧基或鹵代；R3為羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基或被R9取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-，D為苯基或被C1-6烷基取代的吡唑基；n為2或4；R2為C1-6烷基氧基或鹵代；R3為羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基或被R9取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-，D為5或6元單環(huán)芳族碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基或雜環(huán)基可任選被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)取代；n為2、3或4；R2為C1-6烷基氧基或鹵代；R3為羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基或被R9取代的C1-6烷基；R10和R11各自獨(dú)立表示氫或C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-，D為苯基或被C1-6烷基取代的吡唑基；n為2、3或4；R2為C1-6烷基氧基或鹵代；R3為羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基或被R9取代的C1-6烷基；R10和R11各自獨(dú)立表示氫或C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-，D為5或6元單環(huán)芳族碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基或雜環(huán)基可任選被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)取代，特別是D為苯基或任選被C1-6烷基取代的吡唑基，更特別是D為苯基或任選被C1-6烷基取代的吡唑基，和n為2或4；甚至更特別是D為苯基或任選被C1-6烷基取代的吡唑基；n為2或4，R2為C1-6烷基氧基或鹵代；甚至更特別是D為苯基或任選被C1-6烷基取代的吡唑基；n為2或4；R2為C1-6烷基氧基或鹵代，并且所述R2位于2、3、5或6位；甚至更特別是D為苯基或任選被C1-6烷基取代的吡唑基；n為2；R2為C1-6烷基氧基，并且所述R2為位于3或5位；和R3為羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基或被R9取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，W為-C(R3aR3b)-，D為5或6元單環(huán)芳族碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基或雜環(huán)基可任選被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)取代；n為2或4；R2為C1-6烷基氧基或鹵代；R3為羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基或被R9取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，W為-C(R3aR3b)-，D為苯基或被C1-6烷基取代的吡唑基；n為2或4；R2為C1-6烷基氧基或鹵代；R3為羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基或被R9取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，W為-C(R3aR3b)-，D為5或6元單環(huán)芳族碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基或雜環(huán)基可任選被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)取代；特別是D為苯基或任選被C1-6烷基取代的吡唑基，更特別是D為苯基或任選被C1-6烷基取代的吡唑基和n為2或4；甚至更特別是D為苯基或任選被C1-6烷基取代的吡唑基；n為2或4；R2為C1-6烷基氧基或鹵代；甚至更特別是D為苯基或任選被C1-6烷基取代的吡唑基；n為2或4；R2為C1-6烷基氧基和所述R2位于2、3、5或6位；甚至更特別是D為苯基或任選被C1-6烷基取代的吡唑基；n為2或4；R2為C1-6烷基氧基，并且所述R2位于2、3、5或6位；和R3為羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基或被R9取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，n表示等于2或4的整數(shù)；R2表示C1-4烷氧基或鹵素例如CH3O-或氟；R3表示羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基或被R9取代的C1-6烷基，D表示吡唑基、特別是被C1-6烷基取代的吡唑-4-基；W為-N(R3)-。在一個實(shí)施方案中，D為吡唑基或苯基，各任選被C1-4烷基取代；W為–N(R3)-或–C(=O)-；R3為羥基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基或被-NR10R11取代的C1-6烷基；R9為任選被–S(=O)2-NR14R15取代的咪唑基；R10和R11各自獨(dú)立表示氫或C1-6烷基；R14和R15表示C1-4烷基。在一個實(shí)施方案中，D為吡唑基或苯基，各任選被C1-4烷基取代；W為–N(R3)-;R3為羥基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基或被-NR10R11取代的C1-6烷基；R9為任選被–S(=O)2-NR14R15取代的咪唑基；R10和R11各自獨(dú)立表示氫或C1-6烷基；R14和R15表示C1-4烷基。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-或-C(=O)-；特別是W為-N(R3)-；各R2為鹵素或C1-4烷氧基；D表示5-6個環(huán)成員的單環(huán)碳環(huán)基或含有至少一個選自N、O或S的雜原子的5-6個環(huán)成員的單環(huán)雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基和雜環(huán)基可各自任選被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)取代；R1表示C1-6烷基；R3表示羥基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基或被-NR10R11取代的C1-6烷基；R9表示含有至少一個選自N、O或S的雜原子的5元單環(huán)雜環(huán)基，所述5元單環(huán)雜環(huán)基任選被–S(=O)2-NR14R15取代；R10和R11各自獨(dú)立表示氫或C1-6烷基；R14和R15表示C1-4烷基；n獨(dú)立表示等于1、2、3或4的整數(shù)。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-或-C(=O)-；特別是W為-N(R3)-；各R2為鹵素或C1-4烷氧基；D表示5-6個環(huán)成員的單環(huán)碳環(huán)基或含有至少一個N-原子的5-6個環(huán)成員的單環(huán)雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基和雜環(huán)基可各自任選被一個R1基團(tuán)取代；R1表示C1-6烷基；R3表示羥基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基或被-NR10R11取代的C1-6烷基；R9表示含有至少一個N-原子的5元單環(huán)雜環(huán)基，所述5元單環(huán)雜環(huán)基任選被–S(=O)2-NR14R15取代；R10和R11各自獨(dú)立表示氫或C1-6烷基；R14和R15表示C1-4烷基；n獨(dú)立表示等于1、2、3或4的整數(shù)。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-或-C(=O)-；特別是W為-N(R3)-；各R2為氟、氯或甲氧基；D表示苯基或在NH基團(tuán)上被甲基取代的吡唑基；R1表示甲基；R3表示羥基乙基、被R9取代的甲基或被-NR10R11取代的乙基；R9表示任選被–S(=O)2-NR14R15取代的咪唑基；R10和R11各自獨(dú)立表示氫、乙基或異丙基；R14和R15表示甲基；n獨(dú)立表示等于1、2、3或4的整數(shù)。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-或-C(=O)-；特別是W為-N(R3)-；各R2為鹵素或C1-4烷氧基；D表示3-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)基或含有至少一個選自N、O或S的雜原子的3-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基和雜環(huán)基可各自任選被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)取代；R1表示C1-6烷基；R3表示任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的羥基C1-6烷基、被R9取代的和任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基；R9表示含有至少一個選自N、O或S的雜原子的3-12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，所述3-12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基任選被–S(=O)2-NR14R15取代；R10和R11各自獨(dú)立表示氫或C1-6烷基；R14和R15各自表示C1-4烷基；n獨(dú)立表示等于1、2、3或4的整數(shù)。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-或-C(R3aR3b)-；特別是W為-N(R3)-；各R2為鹵素或C1-4烷氧基；D表示5-6個環(huán)成員的單環(huán)碳環(huán)基或含有至少一個選自N、O或S的雜原子的5-6個環(huán)成員的單環(huán)雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基和雜環(huán)基可各自任選被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)取代；R1表示C1-6烷基或–C(=O)-O-C1-6烷基；R3表示羥基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基或被-NR10R11取代的C1-6烷基；R3a和R3b一起形成=O或被R3c取代的=CH-C0-4烷基；R3c為氰基；R9表示含有至少一個選自N、O或S的雜原子的5元單環(huán)雜環(huán)基，所述5元單環(huán)雜環(huán)基任選被–S(=O)2-NR14R15取代；R10和R11各自獨(dú)立表示氫或C1-6烷基；R14和R15表示C1-4烷基；n獨(dú)立表示等于1、2、3或4的整數(shù)。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-或-C(R3aR3b)-；特別是W為-N(R3)-；各R2為鹵素或C1-4烷氧基；D表示5-6個環(huán)成員的單環(huán)碳環(huán)基或含有至少一個選自N或O的雜原子的5-6個環(huán)成員的單環(huán)雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基和雜環(huán)基可各自任選被一個R1基團(tuán)取代；R1表示C1-6烷基或–C(=O)-O-C1-6烷基；R3表示羥基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基或被-NR10R11取代的C1-6烷基；R3a和R3b一起形成=O或被R3c取代的=CH-C0-4烷基；R3c為氰基；R9表示含有至少一個N-原子的5元單環(huán)雜環(huán)基，所述5元單環(huán)雜環(huán)基任選被–S(=O)2-NR14R15取代；R10和R11各自獨(dú)立表示氫或C1-6烷基；R14和R15表示C1-4烷基；n獨(dú)立表示等于1、2、3或4的整數(shù)。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-或-C(R3aR3b)-；特別是W為-N(R3)-；各R2為氟、氯或甲氧基；D表示苯基、吡啶基、哌啶基、四氫-2H-吡喃基、嘧啶基或吡唑基，其中吡唑基或哌啶基任選在NH基團(tuán)上被甲基或叔丁氧羰基取代；R3表示2-羥基乙基、3-羥基丙基、-(CH2)2-NR10R11、-(CH2)3-NR10R11或被R9取代的甲基；R3a和R3b一起形成=O或=CH-CN；R9表示任選被–S(=O)2-NR14R15取代的咪唑基；R10和R11各自獨(dú)立表示氫、甲基、乙基或異丙基；R14和R15表示甲基；n獨(dú)立表示等于1、2、3或4的整數(shù)。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-或-C(R3aR3b)-；特別是W為-N(R3)-；各R2為鹵素或C1-4烷氧基；D表示3-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)基或含有至少一個選自N、O或S的雜原子的3-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基和雜環(huán)基可各自任選被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)取代；R1表示C1-6烷基或–C(=O)-O-C1-6烷基；R3表示任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的羥基C1-6烷基、被R9取代的和任選被–O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基或被-NR10R11取代的C1-6烷基；R3a和R3b一起形成=O或被R3c取代的=CH-C0-4烷基；R3c為氰基；R9表示含有至少一個選自N、O或S的雜原子的3-12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，所述3-12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基任選被–S(=O)2-NR14R15取代；R10和R11各自獨(dú)立表示氫或C1-6烷基；R14和R15各自表示C1-4烷基；n獨(dú)立表示等于1、2、3或4的整數(shù)。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-；各R2為氟或甲氧基；D表示哌啶基或四氫-2H-吡喃基，特別是4-哌啶基或四氫-2H-吡喃-4-基；R3表示被-NR10R11取代的C1-4烷基；R10和R11各自獨(dú)立表示氫、甲基、乙基或異丙基；n獨(dú)立表示等于3或4的整數(shù)。在一個實(shí)施方案中，W為-N(R3)-；各R2為氟或甲氧基；D表示哌啶基、四氫-2H-吡喃基或吡唑基，其中吡唑基或哌啶基任選在NH基團(tuán)上被甲基取代；R3表示-(CH2)2-NR10R11、-(CH2)3-NR10R11、或被R9取代的甲基；R9表示任選被–S(=O)2-NR14R15取代的咪唑基；R10和R11各自獨(dú)立表示氫、甲基、乙基或異丙基；R14和R15表示甲基；n獨(dú)立表示等于3或4的整數(shù)。在一個實(shí)施方案中，R3表示羥基C2-6烷基、被R9取代的C1-6烷基或被-NR10R11取代的C2-6烷基。在一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為式(Ia)化合物，其氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，包括其任何互變異構(gòu)或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中n、R1、R2和R3如本文所定義。在一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為式(Iab)化合物其氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，包括其任何互變異構(gòu)或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R3和D如本文所定義。在一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為式(Iab)化合物其氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，包括其任何互變異構(gòu)或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R3表示被-NR10R11取代的乙基；R10和R11各自獨(dú)立表示氫、乙基或異丙基；D表示被甲基取代的吡唑基。在一個實(shí)施方案中，D表示苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-哌啶基、四氫-2H-吡喃-4-基、5-嘧啶基或吡唑-4-基，其中吡唑-4-基或4-哌啶基任選在NH基團(tuán)上被甲基或叔丁氧羰基取代。在一個實(shí)施方案中，D表示含有至少一個選自N、O或S的雜原子的非-芳族5或6個環(huán)成員的單環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可各自任選被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)取代。在一個實(shí)施方案中，D表示含有至少一個選自N或O的雜原子的非-芳族6個環(huán)成員的單環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可各自任選被一個或多個(例如1、2或3個)R1基團(tuán)取代；特別是D為未被取代的。在另一個實(shí)施方案中，D表示哌啶基或四氫-2H-吡喃基，特別是4-哌啶基或四氫-2H-吡喃-4-基。在一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為式(Ia)化合物，其氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，包括其任何互變異構(gòu)或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1表示C1-6烷基；R2表示C1-4烷氧基，例如CH3O-或鹵代例如氟；n=2或4；和R3表示羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基或被R9取代的C1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為以下化合物中的任一個：其氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物；特別是其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為以下化合物中的任一個：。在一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為以下化合物中的任一個：或，其氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物；特別是其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。在一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為以下化合物中的任一個：或。為了避免產(chǎn)生歧義，要了解在可能的時候，一個取代基的各個普通的和特定的優(yōu)先選擇、實(shí)施方案和實(shí)施例可與本文定義的一個或多個、優(yōu)選全部其它取代基的各個普通的和特定的優(yōu)先選擇、實(shí)施方案和實(shí)施例組合，且所有這類實(shí)施方案均包括在本申請中。用于制備式(I)化合物的方法除非文中另有說明，否則在此部分中，同在本申請的所有其它部分中一樣，提及式(I)還包括本文定義的其所有其它的子類和實(shí)施例。一般來說，式(I)化合物(其中W為-N(R3)-，所述化合物表示為式(Ib))可根據(jù)下列反應(yīng)流程1制備。流程1在流程1中，適用以下反應(yīng)條件：1：在合適堿例如氫化鈉或Cs2CO3和合適溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃或乙腈存在下，并且其中W1表示合適的離去基團(tuán)例如鹵代例如溴、氯等或–O-S(=O)2-CH3，R3d表示任選取代的C1-6烷基例如–CH2-C3H5；2：在合適堿例如氫化鈉、Cs2CO3或氫氧化鉀和合適溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈存在下，并且其中R’表示任選取代的C1-4烷基和R’’表示氫或任選取代的C1-4烷基；3：在合適的相轉(zhuǎn)移試劑例如四丁基溴化銨，合適堿例如氫氧化鉀和合適溶劑例如2-甲基四氫呋喃和水存在下。當(dāng)式(II)中間體與式W1-C1-6烷基-N環(huán)中間體反應(yīng)時；可適用以下條件：合適堿例如氫化鈉和合適溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。4：在合適堿例如氫化鈉和合適溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺存在下，和其中P表示合適的保護(hù)基例如–C(=O)-O-C(CH3)3；5：在合適酸例如HCl或三氟乙酸和合適溶劑例如二氯甲烷或醇例如甲醇存在下；6：在合適堿例如氫化鈉和合適溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或四氫呋喃存在下，和其中W2表示合適的離去基團(tuán)例如鹵代例如溴，和其中Rx和Ry表示C1-4烷基，和Rz表示C1-4烷基或苯基，例如Rx和Ry表示CH3和Rz表示C(CH3)3或苯基；7：在合適溶劑例如四氫呋喃存在下。該類型的反應(yīng)亦可在合適酸例如乙酸或HCl和合適溶劑例如二噁烷存在下進(jìn)行；8：在合適堿例如氫化鈉和合適溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺存在下，和其中W3表示合適的離去基團(tuán)例如鹵代例如溴等；9：在合適酸例如HCl和合適溶劑例如醇例如甲醇或異丙醇存在下；10：在合適堿例如三乙胺或二異丙基乙胺和合適溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃存在下。在該反應(yīng)期間，亦可形成式(Ib-1-4)化合物：；11：任選在合適堿例如三乙胺、K2CO3、Na2CO3或氫化鈉和任選合適溶劑例如乙腈、四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷酮存在下。該類型的反應(yīng)亦可用NHR10R11的合適鹽進(jìn)行，例如NHR10R11的HCl鹽，或可在碘化鉀存在下進(jìn)行。以此方式，可獲得其中R3表示碘代C1-6烷基的化合物。12：在合適溶劑例如乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮存在下，任選在碘化鉀或合適堿例如Na2CO3、K2CO3或三乙胺存在下。該反應(yīng)亦可用(其為R9定義范圍內(nèi)的合適含氮環(huán)(未被取代或取代的))的合適鹽進(jìn)行；13：在合適堿例如氫化鈉和合適溶劑例如二甲基乙酰胺存在下，和其中P表示合適的保護(hù)基例如–C(=O)-O-C(CH3)3。上述流程1所用的式(II)中間體可根據(jù)以下反應(yīng)流程2制備。流程2在其中W1表示合適的離去基團(tuán)例如鹵代例如溴、氯等的流程2中，適用以下反應(yīng)條件：1：在原甲酸三乙酯/合適溶劑例如甲苯存在下；2：在合適的催化劑例如氯[2-(二環(huán)己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-異-丙基-1,1'-聯(lián)苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)，合適堿例如碳酸銫/合適溶劑例如甲苯存在下；或在合適的催化劑例如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2dba3)存在下，在合適的配體例如[1,1'-二萘]-2,2'-二基雙[二苯基膦(BINAP)和合適堿例如碳酸銫/合適溶劑例如二噁烷存在下。一般來說，式(I)化合物(其中W為-C(R3aR3b)，所述化合物表示為式(Ic-1))可根據(jù)下列反應(yīng)流程3制備。流程3在其中W1表示合適的離去基團(tuán)例如鹵代例如溴、氯等的流程3中，適用以下反應(yīng)條件:1：在合適的催化劑例如[1,1'-雙(二苯基膦基-κP)二茂鐵]二氯化鈀和合適溶劑例如四氫呋喃(THF)存在下；2：在合適堿例如丁基鋰和合適溶劑例如THF存在下，和R3d表示任選取代的C1-6烷基。該反應(yīng)亦可用反應(yīng)物的保護(hù)形式進(jìn)行，即W1-R3d-P其中P為合適的保護(hù)基例如叔丁基二甲基甲硅烷基，接著是合適的脫保護(hù)反應(yīng)，例如在合適的脫甲硅烷化試劑例如四丁基氟化銨/合適溶劑例如四氫呋喃存在下，或例如在合適酸例如HCl或三氟乙酸(TFA)和合適溶劑例如醇例如甲醇或二氯甲烷存在下。式(I)化合物(其中W為-C(R3aR3b)-，所述化合物表示為式(Ic-1))亦可根據(jù)下列反應(yīng)流程4制備。流程4在流程4中，適用以下反應(yīng)條件：1,2,3：任選在合適堿例如三乙胺、異丙胺、碳酸鉀、碳酸鈉或氫化鈉和任選合適溶劑例如乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、合適的醇例如1-丁醇等存在下，和其中P表示合適的保護(hù)基例如–C(=O)-OC(CH3)3；步驟1亦可用(其為R9定義范圍內(nèi)的合適含氮環(huán)(未被取代或取代的))的合適鹽進(jìn)行。4：在合適酸例如HCl或TFA和合適溶劑例如二氯甲烷或醇例如甲醇存在下。式(I)化合物(其中W為-C(R3aR3b)-，所述化合物表示為式(Ic-1)、(Id)或(Ie))亦可根據(jù)下列反應(yīng)流程5制備。流程5在流程5中，適用以下反應(yīng)條件：1：在一氧化碳，合適的鈀催化劑例如乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)，合適的配體例如三環(huán)己基膦，合適堿例如三乙胺/合適溶劑例如甲苯存在下，2：在合適溶劑例如甲苯中，3：在合適的路易斯酸例如三甲基鋁和合適溶劑例如甲苯存在下；4：在合適的催化劑例如四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)，合適溶劑例如甲苯和合適酸例如鹽酸存在下，5：在合適溶劑例如四氫呋喃存在下。式(Ie-2a)化合物可通過用于合成式(XIII)中間體的類似反應(yīng)方案制備。式(I)化合物(其中W為-C(R3aR3b)-，所述化合物表示為式(Ic-2))可根據(jù)下列反應(yīng)流程6制備。流程6在流程6中，適用以下反應(yīng)條件：1：在合適的還原劑例如硼氫化鈉存在下和在合適溶劑例如甲醇存在下；2：在合適堿例如氫化鈉和合適溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺存在下，和其中Rx和Ry表示C1-4烷基，和其中Rz表示C1-4烷基或苯基，例如Rx和Ry表示CH3和Rz表示C(CH3)3或苯基，和其中W2表示合適的離去基團(tuán)例如鹵代例如溴；3：在合適酸例如TFA和合適溶劑例如四氫呋喃存在下。該反應(yīng)亦可用四丁基氟化銨在合適溶劑例如四氫呋喃存在下進(jìn)行。式(Ib)化合物(其中R3表示任選取代的C2-6炔基，所述化合物表示為式(Ib-2))可根據(jù)下列反應(yīng)流程7制備。流程7在流程7中，適用以下反應(yīng)條件：在合適堿例如NaH和合適溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺存在下,和其中R3e表示任選取代的C2-6炔基和W6表示合適的離去基團(tuán)例如鹵代例如氯或–O-S(=O)2-CH3。其中W6表示–O-S(=O)2-CH3的中間體W6-R3e可通過將相應(yīng)的醇衍生物與甲烷磺酰氯在合適堿例如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶和合適溶劑例如二氯甲烷存在下反應(yīng)而制備。式(Ib-2)化合物(其中R3e表示被羥基取代的C2-6炔基，所述化合物表示為式(Ib-2-1))可根據(jù)以下反應(yīng)流程8制備。流程8在流程8中，適用以下反應(yīng)條件：1：在合適堿例如NaH和合適溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺存在下，并且其中Rx、Ry和Rz如上文所定義；2：在合適酸例如三氟乙酸和合適溶劑例如四氫呋喃存在下。該反應(yīng)亦可用四丁基氟化銨在合適溶劑例如四氫呋喃存在下進(jìn)行?；蛘?，代替式(XVI)中間體，亦可使用鹵代-C2-6炔基-O-Si(Rx)(Ry)(Rz)。式(Ib-2)化合物(其中R3e表示C2-6炔基，所述化合物表示為式(Ib-2-2))可根據(jù)以下反應(yīng)流程9制備。流程9在流程9中，適用以下反應(yīng)條件：1：在合適堿例如NaH和合適溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺存在下，和其中W7為合適的離去基團(tuán)例如鹵素；2：在合適堿例如K2CO3和合適溶劑例如醇例如甲醇等存在下。式(Ib)化合物(其中R3表示被–P(=O)(OC1-6烷基)2取代的乙基，所述化合物表示為式(Ib-1-7))可根據(jù)以下反應(yīng)流程10制備。流程10在流程10中，適用以下反應(yīng)條件：在合適的催化劑例如三-N-丁基膦和合適溶劑例如乙腈存在下。如流程11所示，其中D為含有氮原子的環(huán)部分的式(IV’)中間體可進(jìn)一步根據(jù)以下反應(yīng)流程11反應(yīng)。在流程11中，R6b定義為4至7-元單環(huán)雜環(huán)基，其經(jīng)由N-原子連接至分子的其余部分，并且其任選含有至少一個選自N、O或S的額外雜原子。流程11在流程11中，D’N部分表示其中D環(huán)部分含有氮原子的–D部分，適用以下反應(yīng)條件：1：通過在合適堿例如NaH和合適溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺存在下與其中W8表示合適的離去基團(tuán)例如鹵代例如氯的W8-C1-6烷基-鹵代反應(yīng)；2：通過在合適堿例如K2CO3和合適溶劑例如乙腈存在下與R6b反應(yīng)；3：當(dāng)在式(IV’-c)中間體中R6b攜帶如在式(IV’-c-1)中間體中的羥基時，則所述羥基可通過合適的保護(hù)基P例如–O-C(=O)-C1-6烷基而保護(hù)，通過與其中W9表示合適的離去基團(tuán)例如鹵代例如氯的C1-6烷基-C(=O)-W9，在合適堿例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和合適溶劑例如二氯甲烷存在下反應(yīng)；4：通過在合適溶劑例如四氫呋喃存在下與四丁基氟化銨(TBAF)反應(yīng)；5：通過與甲烷磺酰氯在合適堿例如三乙胺和合適溶劑例如二氯甲烷存在下反應(yīng)，和其中Ru表示–SO2CH3；6：通過與式NHR10R11中間體在合適溶劑例如乙腈中反應(yīng)；7：在合適堿例如K2CO3和合適溶劑例如醇例如甲醇等存在下。認(rèn)為在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)的是，認(rèn)識到所述反應(yīng)亦適用的其它D環(huán)部分。式(IV’)和(XX)中間體亦可根據(jù)流程1所示的反應(yīng)流程而反應(yīng)，以制備本發(fā)明化合物。認(rèn)為在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)的是，認(rèn)識到在哪種條件下和對于D環(huán)部分上的哪些R1定義，保護(hù)基對于實(shí)施反應(yīng)可能是適當(dāng)?shù)?。例如，R1定義范圍內(nèi)的羥基可用叔丁基二甲基甲硅烷基部分保護(hù)；R1定義范圍內(nèi)的NH基團(tuán)可用–C(=O)-O-C(CH3)3基團(tuán)保護(hù)。還認(rèn)為在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)的是，認(rèn)識到合適的脫保護(hù)反應(yīng)。式(Ib)化合物(其中R3表示被3,3-二甲基-嗎啉取代的C1-6烷基)可根據(jù)以下反應(yīng)流程12制備。流程12在流程12中，適用以下反應(yīng)條件：1：與2-氨基-2-甲基-1-丙醇，在合適堿例如NaH存在下，和在合適溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)；2：與例如二-叔丁基二碳酸酯，在合適溶劑例如二噁烷和合適堿例如NaHCO3存在下反應(yīng)，其中P為合適的保護(hù)基P，例如–C(=O)-O-C(CH3)3；3：與甲烷磺酰氯在合適溶劑例如二氯甲烷和合適堿例如三乙胺存在下反應(yīng)；4：與合適酸例如三氟乙酸，在合適溶劑例如二氯甲烷存在下反應(yīng)；5：在合適堿例如N,N-二異丙基乙胺和三乙胺和合適溶劑例如醇例如甲醇存在下。式(Ib)化合物(其中R3為被5-氨基-1,3,4-噁二唑基取代的C1-6烷基)可根據(jù)以下反應(yīng)流程13制備。流程13在流程13中，適用以下反應(yīng)條件：1：在合適溶劑例如醇例如乙醇存在下；2：在合適堿例如NaHCO3和合適溶劑例如水或二噁烷存在下，和其中W10表示合適的離去基團(tuán)例如鹵代例如溴。認(rèn)為在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)的是，認(rèn)識到在哪種條件下和在分子的哪個部分上保護(hù)基可能是適當(dāng)?shù)?。例如，R1取代基或D部分上的保護(hù)基，或R3取代基或R2取代基上的保護(hù)基或其組合。還認(rèn)為技術(shù)人員能夠認(rèn)識到最可行的保護(hù)基，例如-C(=O)-O-C1-4烷基或或O-Si(CH3)2(C(CH3)3)或-CH2-O-CH2CH2-O-CH3。還認(rèn)為技術(shù)人員能夠認(rèn)識到最可行的脫保護(hù)反應(yīng)條件，例如合適的酸例如三氟乙酸、鹽酸或合適的鹽例如四丁基氟化銨(TBAF)。還認(rèn)為技術(shù)人員能夠認(rèn)識到，當(dāng)R1表示C(=O)-嗎啉基時，所述R1可在氫化鈉和合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下自-C(=O)-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-SO2-4-甲基苯基制備?；蛘弋?dāng)R1表示-NH-C(=O)-嗎啉基時，所述R1可在嗎啉和合適的溶劑(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)存在下自-NH-C(=O)-O-C(CH3)3制備。或者當(dāng)R1表示羥基C1-6烷基(例如-CH2-CH2-OH)時，所述R1可在含Dibal-H1M的己烷和合適的溶劑(例如四氫呋喃)存在下自相應(yīng)的烷氧基羰基中間體(例如-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3)制備。本發(fā)明還包括氘化化合物。這些氘化化合物可通過在合成過程中使用合適的氘化中間體制備。例如可在合適的堿(例如碳酸銫)和合適的溶劑(例如乙腈)存在下通過與碘甲烷-D3反應(yīng)，使以下中間體轉(zhuǎn)化成為以下中間體。式(I)化合物還可通過
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的反應(yīng)或官能團(tuán)轉(zhuǎn)化彼此轉(zhuǎn)化。例如，在合適的溶劑(例如二氯甲烷、二噁烷或醇例如甲醇、異丙醇等)存在下，通過與合適的酸(例如HCl或三氟乙酸)反應(yīng)，其中R1表示四氫吡喃基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R1表示氫的式(I)化合物。任選在合適的堿(例如三乙胺或K2CO3或氫化鈉)存在下和任選在合適的溶劑(例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)存在下，通過與合適的環(huán)部分反應(yīng)，其中R1或R3表示一鹵代烷基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化為這樣的式(I)化合物，其中R1或R3表示被環(huán)部分取代的C1-6烷基，所述環(huán)部分如上文定義并通過氮原子與C1-6烷基部分連接。在合適的溶劑(例如二氯甲烷)存在下和在催化量的醇(例如乙醇)存在下通過與二乙基氨基三氟化硫反應(yīng)，其中R1或R3表示C1-6烷基-OH的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R1或R3表示C1-6烷基-F的式(I)化合物。同樣地，在合適的溶劑(例如二氯甲烷)存在下通過與二乙基氨基三氟化硫反應(yīng)，其中R1或R3表示被R6或R9(其中所述R6或R9被OH取代)取代的C1-6烷基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R1或R3表示被R6或R9(其中所述R6或R9被F取代)取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合適的溶劑(例如四氫呋喃)存在下通過與合適的還原劑例如LiAlH4反應(yīng)，其中R1或R3表示被R6或R9(其中所述R6或R9被-C(=O)-O-C1-6烷基取代)取代的C1-6烷基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R1或R3表示被R6或R9(其中所述R6或R9被-CH2-OH取代)取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合適的溶劑(例如醇，例如乙醇)存在下通過與一水合肼反應(yīng)，其中R3表示被1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基取代的C1-6烷基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R3表示被氨基取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合適的堿(例如三乙胺)和合適的溶劑(例如二氯甲烷)存在下通過與Cl-S(=O)2-C1-6烷基反應(yīng)，其中R1或R3表示被氨基取代的C1-6烷基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R1或R3表示被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基的式(I)化合物。大量過量使用NHR4R5或NHR10R11或在合適的堿(例如K2CO3)和合適的溶劑(例如乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-吡咯烷酮)存在下，通過與所述氨基反應(yīng)，其中R1或R3表示被鹵代取代的C1-6烷基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R1或R3表示被NR4R5或NR10R11取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合適的堿(例如氫化鈉或K2CO3或三乙胺或4-二甲基氨基-吡啶或二異丙胺)和合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈或二氯甲烷)存在下，通過與多鹵代C1-6烷基-W或多羥基C1-6烷基-W或C1-6烷基-W或W-S(=O)2-NR14R15或W-S(=O)2-C1-6烷基(其中W表示合適的離去基團(tuán)(例如鹵代，例如溴等))反應(yīng)，其中R1表示氫的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成這樣的式(I)化合物，其中R1表示多鹵代C1-6烷基或多羥基C1-6烷基或C1-6烷基或-S(=O)2-NR14R15或-S(=O)2-C1-6烷基。還可在合適的堿(例如氫化鈉)和合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通過與W-C1-6烷基-O-Si(CH3)2(C(CH3)3)反應(yīng)，使其中R1表示氫的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R1表示C1-6烷基-OH的式(I)化合物。技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，該步驟隨后是在合適溶劑(例如四氫呋喃)中與合適的酸(例如三氟乙酸)反應(yīng)，或者是在合適溶劑(例如四氫呋喃)存在下與四丁基氟化銨反應(yīng)。在合適的堿(例如三乙胺)和合適的溶劑(例如醇，例如甲醇)存在下通過與C1-6烷基-乙烯基砜反應(yīng)，或者在合適的去質(zhì)子化試劑(例如NaH)和合適的溶劑(例如二甲基甲酰胺)存在下通過與C1-6烷基-2-溴乙基砜反應(yīng)，其中R1表示氫的式(I)化合物還可轉(zhuǎn)化成其中R1表示被-S(=O)2-C1-6烷基取代的乙基的式(I)化合物。在合適的堿(例如氫化鈉)和合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，還可通過與反應(yīng)，使其中R1表示氫的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R1表示-CH2-CHOH-CH2的式(I)化合物，其中表示R6定義內(nèi)的合適的含氮環(huán)。通過與合適的酸(例如HCl)和合適的溶劑(例如二噁烷、乙腈或異丙基醇等醇)反應(yīng)，式(I)化合物(其中R1表示被R6取代的C1-6烷基，其中所述R6被-C(=O)-O-C1-6烷基或-S(=O)2-NR14R15取代；或其中R3表示被R9取代的C1-6烷基，其中所述R9被-C(=O)-O-C1-6烷基或-S(=O)2-NR14R15取代)可轉(zhuǎn)化成其中R6或R9未被取代的式(I)化合物。在合適的溶劑(例如四氫呋喃)存在下通過與氫氧化鈉反應(yīng)，式(I)化合物(其中R1表示被R6取代的C1-6烷基，其中所述R6是包含被-CH2-OH取代的氮原子的環(huán)部分；或其中R3表示被R9取代的C1-6烷基，其中所述R9是包含被-CH2-OH取代的氮原子的環(huán)部分)可轉(zhuǎn)化成其中R6或R9未被取代的式(I)化合物。在合適的堿(例如氫化鈉)和合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通過與W-C1-6烷基(其中W如上文定義)反應(yīng)，式(I)化合物(其中R1表示被R6取代的C1-6烷基或R3表示被R9取代的C1-6烷基，其中所述R6或所述R9未被取代)可轉(zhuǎn)化成其中所述R6或所述R9被C1-6烷基取代的式(I)化合物。在合適的溶劑(例如二氯甲烷)存在下，通過與dess-Martin-periodinane反應(yīng)，其中R1或R3表示羥基C1-6烷基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羰基化合物。在合適的溶劑(例如水或醇，例如乙醇)存在下，通過與氰化鈉反應(yīng)，式(I)化合物(其中R1表示被R6取代的C1-6烷基或R3表示被R9取代的C1-6烷基，其中所述R6或所述R9被C1-6烷基-鹵代取代)可轉(zhuǎn)化成其中所述R6或所述R9被C1-6烷基-CN取代的式(I)化合物。在合適的溶劑(例如四氫呋喃或醇，例如甲醇)存在下，通過與甲醛或丙酮和NaBH3CN反應(yīng)，式(I)化合物(其中R1表示被R6取代的C1-6烷基，其中所述R6未被取代；或其中R3表示被R9取代的C1-6烷基，其中所述R9未被取代)可轉(zhuǎn)化成其中R6或R9被-CH3或-CH(CH3)2取代的式(I)化合物。在合適的堿(例如氫化鈉)和合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通過與W-C1-6烷基反應(yīng)，式(I)化合物(其中R1含有被OH取代的R6取代基或其中R3含有被OH取代的R9取代基)可轉(zhuǎn)化成其中R6或R9取代基被C1-6烷氧基取代的式(I)化合物。通過與合適的酸(例如鹽酸)反應(yīng)，式(I)化合物(其中R1含有被C1-6烷氧基取代的R6取代基或其中R3含有被C1-6烷氧基取代的R9取代基)可轉(zhuǎn)化成其中R6或R9取代基被-OH取代的式(I)化合物。在合適的溶劑(例如1-甲基-吡咯烷酮)中通過與NHR14R15反應(yīng)，式(I)化合物(其中R1含有被鹵代取代的R6取代基或其中R3含有被鹵代取代的R9取代基)可轉(zhuǎn)化成其中R6或R9取代基被-NR14R15取代的式(I)化合物。在合適的溶劑(例如四氫呋喃)存在下通過與LiOH反應(yīng)，式(I)化合物(其中R3表示被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基)可轉(zhuǎn)化成其中R3表示被COOH取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合適的肽偶聯(lián)試劑(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HCl和1-羥基苯并三唑)、合適的堿(例如三乙胺)和合適的溶劑(例如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通過與NH(Si(CH3)3)2或MeNH3+Cl-或NHR10R11反應(yīng)，其中R3表示被COOH取代的C1-6烷基的所述式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R3表示被-C(=O)-NH2或-C(=O)-NHCH3或-C(=O)NR10R11取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合適的溶劑(例如甲苯和庚烷)存在下，通過在N2下與乙二胺和三甲基鋁反應(yīng)，其中R3表示被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基的式(I)化合物還可轉(zhuǎn)化成其中R3表示被4,5-二氫-咪唑-2-基取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在羰基二咪唑和合適的溶劑(例如二氯甲烷)存在下，通過與二甲基羥胺反應(yīng)，其中R3表示被COOH取代的C1-6烷基的式(I)化合物還可轉(zhuǎn)化成其中R3表示被-C(=O)-N(CH3)(OCH3)取代的C1-6烷基的式(I)化合物。通過與合適的酸(例如三氟乙酸)和合適的溶劑(例如二噁烷或水)反應(yīng)，其中R3表示被取代的C1-6烷基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R3表示被2個OH取代的C1-6烷基的式(I)化合物。任選在合適的堿(例如氫化鈉或Na2CO3或三乙胺)、合適的添加劑(例如KI)存在下且在合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺或醇，例如1-丁醇或乙醇)存在下，通過與任選呈鹽的形式的NH2R10R11(例如NHR10R11+Cl-)反應(yīng)，其中R3表示被取代的C1-6烷基的這些式(I)化合物還可轉(zhuǎn)化成其中R3表示被OH和NR10R11取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合適的溶劑(例如乙醚或四氫呋喃)存在下，通過與碘甲烷和Mg粉反應(yīng)，其中R3表示被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-3烷基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R3表示被-C(CH3)2-OH取代的C1-3烷基的式(I)化合物。在合適的溶劑(例如四氫呋喃)中，通過與合適的還原劑例如LiAlH4反應(yīng)，其中R3表示被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-5烷基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R3表示被-OH取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合適的堿(例如NaH)和合適的溶劑(例如四氫呋喃)存在下，通過與Cl-C(=O)-C1-6烷基反應(yīng)，其中R3表示被-OH取代的C1-5烷基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R3表示被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-5烷基的式(I)化合物。通過與高錳酸鉀和合適的溶劑(例如丙酮或水)反應(yīng)，其中R3表示-CH2-CH=CH2的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R3表示-CH2-CHOH-CH2-OH的式(I)化合物。在合適的堿(例如吡啶)和合適的溶劑(例如醇，例如乙醇)存在下，通過與羥胺反應(yīng)，其中R3表示被-C(=O)-C1-4烷基取代的C1-6烷基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R3表示被-C(C1-4烷基)=N-OH取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合適的肽偶聯(lián)試劑(例如1-羥基-苯并三唑和1-(3-二甲基氨基)丙基)碳二亞胺)存在下，任選在合適的堿(例如三乙胺)存在下，通過與相應(yīng)的COOH類似物(例如R6-COOH或CF3-C(CH3)(OH)-COOH等)反應(yīng)，其中R3表示被NH2取代的C1-6烷基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成這樣的式(I)化合物，其中R3表示被-NH-C(=O)-R6或-NH-C(=O)-C1-6烷基或-NH-C(=O)-多羥基C1-6烷基或-NH-C(=O)-多鹵代C1-6烷基或-NH-C(=O)-多羥基多鹵代C1-6烷基取代的C1-6烷基。在合適的堿(例如三乙胺)和合適的溶劑(例如四氫呋喃)存在下，通過與三氟乙酸酐反應(yīng)，其中R3表示被NH2取代的C1-6烷基的所述式(I)化合物還可轉(zhuǎn)化成其中R3表示被NH-C(=O)-CF3取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合適的堿(例如K2CO3)和合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺或二噁烷)存在下，通過與多鹵代C1-6烷基-W(其中W如上定義，例如碘-2-氟乙烷)反應(yīng)，其中R3表示被NH2取代的C1-6烷基的所述式(I)化合物還可轉(zhuǎn)化成其中R3表示被-NH-多鹵代C1-6烷基(例如-NH-CH2-CH2-F)取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通過與疊氮化鈉和NH4+Cl-反應(yīng)，其中R3表示被氰基取代的C1-6烷基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R3表示被四唑基取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在CuI和合適的堿(例如二異丙胺)和合適的溶劑(例如四氫呋喃)存在下，通過與疊氮基乙酸乙酯反應(yīng)，其中R3表示的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R3表示的式(I)化合物。在合適的催化劑(例如CuSO4和L抗壞血酸鈉)、合適的酸(例如乙酸)和合適的溶劑(例如二噁烷)存在下，通過與疊氮化鈉和甲醛反應(yīng)，其中R3表示的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R3表示的式(I)化合物。在合適的催化劑(例如二氯雙(三苯基膦)鈀)、合適的助催化劑(例如CuI)、合適的堿(例如三乙胺)和合適的溶劑(例如二甲亞砜)存在下，通過與W-R9(其中W如上文定義)反應(yīng)，其中R3表示C2-6炔基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R3表示被R9取代的C2-6炔基的式(I)化合物。在合適的溶劑(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)存在下，通過與NHR14R15反應(yīng)，其中R3包含被鹵代取代的R9的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R3包含被-NR14R15取代的R9的式(I)化合物。在合適的催化劑(例如披鈀炭)和合適的溶劑(例如乙酸乙酯)存在下，其中R3包含C2-6炔基的式(I)化合物可被氫化成其中R3包含C2-6烷基的式(I)化合物。在合適的催化劑(例如林德拉催化劑)和合適的溶劑(例如乙酸乙酯)存在下，其中R3包含C2-6炔基的式(I)化合物可被氫化成其中R3包含C2-6烯基的式(I)化合物。在合適的溶劑(例如二氯甲烷)存在下，通過與溴三甲基硅烷反應(yīng)，其中R3表示被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R3表示被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合適的溶劑(例如四氫呋喃)中，通過與合適的還原劑(例如NaBH4)反應(yīng)，其中R9取代基被=O取代的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)還原的R9取代基。在合適的堿(例如三乙胺)和合適的溶劑(例如乙腈)存在下，通過與相應(yīng)的W-(C=O)-任選取代的C1-6烷基(其中W表示合適的離去基團(tuán)(例如鹵代，例如氯等))反應(yīng)，其中R3包含-NHR10的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R3包含-NR10-(C=O)-任選取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合適的溶劑(例如二氯甲烷)存在下，通過與氯甲酸1-氯乙酯反應(yīng)，其中R3表示被NR10(芐基)取代的C1-6烷基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R3表示被NHR10取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合適的堿(例如碳酸鉀)和合適的溶劑(例如乙腈)存在下，通過與碘甲烷反應(yīng)，其中R1表示未取代的哌啶的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R1表示1-甲基-哌啶的式(I)化合物。在合適的堿(例如碳酸鉀)和合適的溶劑(例如乙腈)存在下，通過與任選取代的C1-6烷基-W(其中W表示合適的離去基團(tuán)(例如鹵代，例如溴等))反應(yīng)，其中R1表示氫的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R1表示任選取代的C1-6烷基的式(I)化合物。在合適的催化劑(例如Pd2(dba)3)和合適的配體(例如1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵))存在下，在合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通過與氰化鋅反應(yīng)，其中R2表示鹵代例如溴的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R2表示氰基的式(I)化合物。在NH3和鎳存在下通過氫化，為氰基的所述R2取代基可轉(zhuǎn)化成-CH2-NH2。在合適的溶劑(例如二氯甲烷)存在下，通過與三溴化硼反應(yīng)，其中R2表示-OCH3的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R2表示-OH的式(I)化合物。在合適的堿(例如碳酸鉀)和合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通過與甲基碘反應(yīng)，其中R2表示-OH的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R2表示-OCH3的式(I)化合物。通過與三氟乙醛甲基半縮酮反應(yīng)，其中R2表示氫的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R2表示-CHOH-CF3的式(I)化合物。認(rèn)為在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)的是，認(rèn)識到上述轉(zhuǎn)化反應(yīng)亦可適用于R3a取代基。本發(fā)明的又一個方面是用于制備本文定義的式(I)化合物的方法，所述方法包括：(i)使下式中間體(II)與(a)W1-R3d在合適堿例如氫化鈉或Cs2CO3和合適溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃或乙腈存在下反應(yīng)，其中W1表示合適的離去基團(tuán)例如鹵代例如溴、氯等或–O-S(=O)2-CH3，R3d表示任選取代的C1-6烷基例如–CH2-C3H5；或(b)在合適堿例如氫化鈉、Cs2CO3或氫氧化鉀和合適溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈存在下反應(yīng)，其中R’表示任選取代的C1-4烷基和R’’表示氫或任選取代的C1-4烷基；或(c)W1-C1-6烷基-NHR10在合適的相轉(zhuǎn)移試劑例如四丁基溴化銨，合適堿例如氫氧化鉀和合適溶劑例如2-甲基四氫呋喃和水存在下反應(yīng)；(d)W1-C1-6烷基-N環(huán)在合適堿例如氫化鈉和合適溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺存在下反應(yīng)；(ii)使下式中間體在合適酸例如HCl或三氟乙酸和合適溶劑例如二氯甲烷或醇例如甲醇存在下脫保護(hù)；(iii)使下式中間體其中Rx和Ry表示C1-4烷基，和Rz表示C1-4烷基或苯基，例如Rx和Ry表示CH3和Rz表示C(CH3)3或苯基，與四丁基氟化銨(TBAF)在合適溶劑例如四氫呋喃存在下反應(yīng)。該類型的反應(yīng)亦可在合適酸例如乙酸或HCl和合適溶劑例如四氫呋喃或甲醇存在下進(jìn)行，(iv)使其中Ru為甲磺酸酯的下式中間體與(a)NHR10R11任選在合適堿例如三乙胺、K2CO3、Na2CO3或氫化鈉和任選合適溶劑例如乙腈、四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷酮存在下反應(yīng)。該類型的反應(yīng)亦可用NHR10R11的合適鹽，例如NHR10R11的HCl鹽進(jìn)行，或可在碘化鉀存在下進(jìn)行。以此方式，可獲得其中R3表示碘代C1-6烷基的化合物；或(b)在合適溶劑例如乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮存在下，任選在碘化鉀或合適堿例如Na2CO3、K2CO3或三乙胺存在下反應(yīng)。該反應(yīng)亦可用在R9定義范圍內(nèi)的合適含氮環(huán)的合適鹽進(jìn)行(表示R9定義范圍內(nèi)的合適含氮環(huán)(未被取代或取代的))；或(c)NHR10P在合適堿例如氫化鈉和合適溶劑例如二甲基乙酰胺存在下反應(yīng)，其中P表示合適的保護(hù)基例如–C(=O)-O-C(CH3)3，接著是合適的脫保護(hù)反應(yīng)；(v)使下式中間體(IX)與W1-R3d在合適堿例如丁基鋰和合適溶劑例如四氫呋喃存在下反應(yīng)，其中W1表示合適的離去基團(tuán)例如鹵代例如溴等，R3d表示任選取代的C1-6烷基。該反應(yīng)亦可用反應(yīng)物的保護(hù)形式進(jìn)行，即W1-R3d-P其中P為合適的保護(hù)基例如叔丁基二甲基甲硅烷基，接著是合適的脫保護(hù)反應(yīng)，例如在合適的脫甲硅烷基化試劑例如四丁基氟化銨存在下在合適溶劑例如四氫呋喃中，或在合適酸例如HCl或三氟乙酸和合適溶劑例如醇例如甲醇或二氯甲烷存在下；(vi)使下式中間體與(a)NHR10R11任選在合適堿例如三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉或氫化鈉和任選合適溶劑例如乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)；或(b)任選在合適堿例如三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉或氫化鈉和任選合適溶劑例如乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)。該反應(yīng)亦可用(其為R9定義范圍內(nèi)的合適含氮環(huán)(未被取代或取代的))的合適鹽進(jìn)行；或(c)NHR10P在合適堿例如氫化鈉和合適溶劑例如二甲基乙酰胺存在下反應(yīng)，其中P表示合適的保護(hù)基例如–C(=O)-O-C(CH3)3，接著是合適的脫保護(hù)反應(yīng)；(vii)使下式中間體在合適酸例如HCl或三氟乙酸和合適溶劑例如二氯甲烷或醇例如甲醇存在下脫保護(hù)；(viii)使其中Ra定義為–CO2Et的式(XIII)中間體，所述中間體表示為式(XIII-a)(XIII-a)，與NHR14R15在合適的路易斯酸例如三甲基鋁和合適溶劑例如甲苯存在下反應(yīng)；(ix)使下式中間體(XIV)與在合適溶劑例如四氫呋喃存在下反應(yīng)；(x)使下式中間體在合適的脫甲硅烷化試劑例如四丁基氟化銨存在下和在合適溶劑例如四氫呋喃存在下脫保護(hù)；(xi)使下式中間體(II)與W6-R3e(其中R3e表示任選取代的C2-6炔基和W6表示合適的離去基團(tuán)例如鹵代例如氯或–O-S(=O)2-CH3)在合適堿例如NaH和合適溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)；(xii)使下式中間體與合適酸例如三氟乙酸，在合適溶劑例如四氫呋喃存在下反應(yīng)。該反應(yīng)亦可用四丁基氟化銨在合適溶劑例如四氫呋喃存在下進(jìn)行；(xiii)使下式中間體在合適堿例如K2CO3和合適溶劑例如醇例如甲醇等存在下反應(yīng)；(xiv)使下式中間體(II)與二(C1-6烷基)乙烯基膦酸酯在合適的催化劑例如三-N-丁基膦和合適溶劑例如乙腈存在下反應(yīng)；(xv)使下式中間體(XXI)在合適堿例如K2CO3和合適溶劑例如醇例如甲醇等存在下脫保護(hù)，其中D’N部分表示–D部分，其中D環(huán)部分包含氮原子，和P為合適的保護(hù)基例如–O-C(=O)-C1-6烷基；(xvi)使下式中間體(XXVI)與W10-CN在合適堿例如NaHCO3和合適溶劑例如水或二噁烷存在下反應(yīng)，其中W10表示合適的離去基團(tuán)例如鹵代例如溴；(xvii)使下式中間體(XXV)與合適堿例如N,N-二異丙基乙基胺和三乙胺，在合適溶劑例如醇例如甲醇存在下反應(yīng)；其中各變量如本文定義；并且隨后任選將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物。另一實(shí)施方案為用于合成式(II)化合物的方法，其中：使式(VIII)中間體與在合適的催化劑例如氯[2-(二環(huán)己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-異-丙基-1,1'-聯(lián)苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)，合適堿例如碳酸銫存在下在合適溶劑例如甲苯中反應(yīng)。藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其衍生物在此部分中，同在本申請的所有其它部分中一樣，除非文中另有說明，否則提及式(I)包括提及本文定義的其所有其它的子類、優(yōu)先選擇、實(shí)施方案及實(shí)施例。除非另有說明，否則提及具體化合物還包括例如下文論述的其離子形式、鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、酯、前藥、同位素及保護(hù)形式；優(yōu)選其離子形式或鹽或互變異構(gòu)體或異構(gòu)體或N-氧化物或溶劑合物；更優(yōu)選其離子形式或鹽或互變異構(gòu)體或溶劑合物或保護(hù)形式，甚至更優(yōu)選其鹽或互變異構(gòu)體或溶劑合物。許多式(I)化合物可以鹽的形式存在，例如酸加成鹽，或在某些情況下，有機(jī)和無機(jī)堿的鹽如羧酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽。所有的這類鹽均在本發(fā)明的范圍內(nèi)，且提及式(I)化合物時包括化合物的鹽形式。應(yīng)了解，提及“衍生物”包括提及其離子形式、鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、酯、前藥、同位素及保護(hù)形式。本發(fā)明的一個方面提供本文定義的化合物或其鹽、互變異構(gòu)體、N-氧化物或溶劑合物。本發(fā)明的另一個方面提供本文定義的化合物或其鹽或溶劑合物。提及本文定義的式(I)化合物及其子類時將所述化合物的鹽或溶劑合物或互變異構(gòu)體或N-氧化物包括在內(nèi)。本發(fā)明化合物的鹽形式通常是藥學(xué)上可接受的鹽，Berge等,1977,“PharmaceuticallyAcceptableSalts”,J.Pharm.Sci.,第66卷,第1-19頁論述了藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例。但是，也可將非藥學(xué)上可接受的鹽制成中間體形式，然后可將其轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽?？捎糜诶缂兓蚍蛛x本發(fā)明化合物的這樣的非藥學(xué)上可接受的鹽也構(gòu)成本發(fā)明的部分?？赏ㄟ^常規(guī)化學(xué)方法例如通過描述于PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,P.HeinrichStahl(編輯),CamilleG.Wermuth(編輯),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,第388頁,August2002的方法，自含有堿性或酸性部分的母體化合物合成本發(fā)明的鹽。一般可通過在水或在有機(jī)溶劑中，或在兩者的混合物中，使這些化合物的游離酸或堿形式與合適的堿或酸反應(yīng)來制備所述鹽；一般使用非水介質(zhì)例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。本發(fā)明的化合物可作為一鹽或二鹽存在，這取決于自其中形成鹽的酸的pKa?？膳c各種各樣的酸(無酸機(jī)和有機(jī)酸兩者)形成酸加成鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括與選自以下的酸形成的鹽：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(例如對甲苯磺酸)、十一碳烯酸和戊酸，以及?；被岷完栯x子交換樹脂。一組具體的鹽包括自乙酸、鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、羥乙磺酸、富馬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(mesylate)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸形成的鹽。另一組酸加成鹽包括自乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、檸檬酸、DL-乳酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、馬尿酸、鹽酸、谷氨酸、DL-蘋果酸、甲磺酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸和酒石酸形成的鹽。如果化合物是陰離子或具有可為陰離子的官能團(tuán)(例如-COOH可為-COO-)，那么可與合適的陽離子形成鹽。合適的無機(jī)陽離子的實(shí)例包括但不限于堿金屬離子(例如Na+和K+)、堿土金屬陽離子(例如Ca2+和Mg2+)和其它陽離子(例如A13+)。合適的有機(jī)陽離子的實(shí)例包括但不限于銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。某些合適的取代銨離子的實(shí)例是衍生自以下化合物的銨離子：乙胺、二乙胺、二環(huán)己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽堿、葡甲胺和氨丁三醇以及氨基酸(例如賴氨酸和精氨酸)。常用的季銨離子的實(shí)例是N(CH3)4+。當(dāng)式(I)化合物含有胺官能團(tuán)時，這些化合物可按技術(shù)人員熟知的方法例如通過與烷化劑反應(yīng)，來形成季銨鹽。這些季銨鹽化合物落入式(I)的范圍內(nèi)。含有胺官能團(tuán)的式(I)化合物還可形成N-氧化物。本文中提及的含胺官能團(tuán)的式(I)化合物也包括N-氧化物。當(dāng)化合物含有若干胺官能團(tuán)時，可將一個或多于一個的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具體實(shí)例是叔胺的N-氧化物或含氮雜環(huán)氮原子的N-氧化物?？捎醚趸瘎├邕^氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應(yīng)的胺形成N-氧化物，參見例如JerryMarch，Advanced或ganicChemistry,第4版,WileyInterscience,pages。更具體地講，N-氧化物可通過L.W.Deady的方法(Syn.Comm.1977,7,509-514)制備，其中在例如惰性溶劑例如二氯甲烷中，使胺化合物與間氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應(yīng)。本發(fā)明的化合物可與例如水(即水合物)或普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物。本文所用術(shù)語“溶劑合物”意指本發(fā)明的化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。這種物理締合包括不同程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵合。在某些情況下，例如當(dāng)一個或多個溶劑分子摻入結(jié)晶固體的晶格時，溶劑合物將能夠分離。術(shù)語“溶劑合物”欲包括溶液相和可分離的溶劑合物兩者。合適的溶劑合物的非限制性實(shí)例包括本發(fā)明的化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等的組合。當(dāng)本發(fā)明的化合物在溶液中時，可發(fā)揮其生物作用。溶劑合物在制藥化學(xué)中眾所周知。它們對物質(zhì)制備(例如有關(guān)其純化)、物質(zhì)保存(例如其穩(wěn)定性)的方法和物質(zhì)處理的容易性將會很重要，并常常構(gòu)成化學(xué)合成的分離或純化階段的部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過標(biāo)準(zhǔn)和長期采用的技術(shù)確定通過用于制備指定化合物的分離條件或純化條件是否形成水合物或其它溶劑合物。這種技術(shù)的實(shí)例包括熱解重量分析法(TGA)、示差掃描量熱法(DSC)、X射線晶體學(xué)檢測(例如單晶X射線晶體學(xué)檢測或X射線粉末衍射法)和固態(tài)NMR(SS-NMR，亦稱為魔角自旋NMR或MAS-NMR)。這樣的技術(shù)同NMR、IR、HPLC和MS一樣是技術(shù)化學(xué)家的標(biāo)準(zhǔn)分析工具包的部分?；蛘呒夹g(shù)人員可采用結(jié)晶條件，包括具體溶劑合物所需的溶劑的量，特意形成溶劑合物。之后可采用上述標(biāo)準(zhǔn)方法以確定是否形成了溶劑合物。式(I)還包括化合物的任何絡(luò)合物(例如與化合物(例如環(huán)糊精)的包合絡(luò)合物或包合物，或與金屬的絡(luò)合物)。此外，本發(fā)明的化合物可具有一種或多種多晶型物(結(jié)晶)或非晶體形式，同樣欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式(I)化合物可以多種不同的幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體形式存在，且提及式(I)化合物時包括所有這類形式。為了避免產(chǎn)生歧義，當(dāng)化合物以幾種幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體形式之一存在并且只具體描述或顯示其中一種時，所有其它形式也都包括在式(I)中?；プ儺悩?gòu)體的其它實(shí)例包括在例如以下的互變異構(gòu)體對中的酮式、烯醇式和烯醇化物形式：酮/烯醇(描述如下)、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/烯二胺、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。當(dāng)式(I)化合物含一個或多個手性中心并可存在兩種或更多種旋光異構(gòu)體時，提及式(I)化合物時包括其所有旋光異構(gòu)體形式(例如對映體、差向異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)，或?yàn)閱我恍猱悩?gòu)體，或?yàn)閮煞N或更多種旋光異構(gòu)體的混合物(例如外消旋混合物)，除非文中另有要求。旋光異構(gòu)體可通過其旋光性表征和鑒定(即用+和-異構(gòu)體或d和l異構(gòu)體表征和鑒定)，或者可按照其絕對立體化學(xué)，用Cahn、Ingold和Prelog開發(fā)的“R和S”命名法表征，參見JerryMarch，AdvancedorganicChemistry,第4版，JohnWiley&Sons,NewYork,1992,第109-114頁；也可參見Cahn,Ingold和Prelog(1966),Angew.Chem.Int。Ed.Engl.,5,385-415?？赏ㄟ^多種技術(shù)包括手性色譜法(手性支持物上的色譜法)分離旋光異構(gòu)體，這類技術(shù)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。作為手性色譜法的替代方案，旋光異構(gòu)體可如下分離：與手性酸例如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯?；?L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-蘋果酸和(-)-樟腦磺酸形成非對映異構(gòu)的鹽，通過優(yōu)先結(jié)晶分離非對映異構(gòu)體，然后將鹽解離，得到游離堿的單一對映體。當(dāng)式(I)化合物存在兩種或更多種旋光異構(gòu)體形式時，一對對映體中的一個對映體可顯示相對于另一個對映體的優(yōu)勢，例如就生物活性而言。因此，在某些情況下，需要使用對映體對中的單獨(dú)一個或者許多非對映異構(gòu)體中的單獨(dú)一個作為治療劑。因此，本發(fā)明提供含具有一個或多個手性中心的式(I)化合物的組合物，其中至少55%(例如至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)的式(I)化合物以單一旋光異構(gòu)體(例如對映體或非對映異構(gòu)體)存在。在一個通用的實(shí)施方案中，式(I)化合物總量的99%或更多(例如基本全部)可以單一旋光異構(gòu)體(例如對映體或非對映異構(gòu)體)存在。當(dāng)鑒定出特定的異構(gòu)體形式(例如S構(gòu)型，或E異構(gòu)體)時，這意味著所述異構(gòu)體形式基本不含其它異構(gòu)體，即所述異構(gòu)體形式以本發(fā)明化合物總量的至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多(例如基本全部)存在。上文或下文中，一些化合物包括以下鍵。這表明所述化合物為具有未知構(gòu)型的單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物。本發(fā)明的化合物包括具有一個或多個同位素取代的化合物，提及具體元素時將該元素所有同位素都包括在內(nèi)。例如提及氫時將1H、2H(D)和3H(T)都包括在內(nèi)。同樣，提及碳和氧時分別將12C、13C和14C及16O和18O都包括在內(nèi)。同位素可以是放射性或非放射性的。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，這些化合物不含放射性同位素。優(yōu)選此類化合物用于治療用途。然而，在另一個實(shí)施方案中，化合物可含有一種或多種放射性同位素。含有這類放射性同位素的化合物可用于診斷方面。酯例如帶有羧酸基團(tuán)或羥基的式(I)化合物的羧酸酯和酰氧基酯也包括在式(I)中。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式(I)的范圍包括帶有羧酸基團(tuán)或羥基的式(I)化合物的酯。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，式(I)的范圍不包括帶有羧酸基團(tuán)或羥基的式(I)化合物的酯。酯的實(shí)例是含有-C(=O)OR基團(tuán)的化合物，其中R為酯取代基，例如C1-6烷基、雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-6烷基。酯基的具體實(shí)例包括但不限于-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3和-C(=O)OPh。酰氧基(逆向酯基)的實(shí)例由-OC(=O)R表示，其中R為酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酰氧基的具體實(shí)例包括但不限于-OC(=O)CH3(乙酰氧基)、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph和-OC(=O)CH2Ph。例如，一些前藥是活性化合物的酯(例如生理上可接受的易代謝的酯)。所述“前藥”是指例如體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性的式(I)化合物的任何化合物。在代謝期間，酯基(-C(=O)OR)裂解，得到活性藥物?？赏ㄟ^例如使母體化合物上的任何羧酸基團(tuán)(-C(=O)OH)酯化來形成這類酯，適當(dāng)時，先將母體化合物中存在的任何其它反應(yīng)基團(tuán)保護(hù)起來，隨后在需要時脫保護(hù)。這類易代謝的酯的實(shí)例包括式-C(=O)OR的酯，其中R為：C1-6烷基(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；C1-6氨基烷基[例如氨基乙基；2-(N,N-二乙基氨基)乙基；2-(4-嗎啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基[例如酰氧基甲基；酰氧基乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲?；趸?乙基；異丙氧基-羰基氧基甲基；1-異丙氧基-羰基氧基乙基；環(huán)己基-羰基氧基甲基；1-環(huán)己基-羰基氧基乙基；環(huán)己氧基-羰基氧基甲基；1-環(huán)己氧基-羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙基]。同樣，一些前藥被酶激活得到活性化合物，或者化合物當(dāng)進(jìn)一步進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)時得到活性化合物(例如抗原導(dǎo)向酶前藥療法(antigen-directedenzymepro-drugtherapy(ADEPT))、基因?qū)蛎盖八幆煼?gene-directedenzymepro-drugtherapy(GDEPT))、配體導(dǎo)向酶前藥療法(ligand-directedenzymepro-drugtherapy(LIDEPT))，等等)。例如，所述的前藥可以是糖衍生物或其它糖苷綴合物，或可以是氨基酸酯衍生物。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)本文所述的本發(fā)明化合物抑制或調(diào)節(jié)某些酪氨酸激酶的活性，因此化合物將可用于治療或預(yù)防，特別是治療由這些酪氨酸激酶特別是FGFR介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況。FGFR蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)受體的成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)家族調(diào)節(jié)多種多樣的生理功能，包括有絲分裂發(fā)生、傷口愈合、細(xì)胞分化和血管生成和發(fā)育。正常和惡性細(xì)胞兩者的生長以及增殖都受FGF局部濃度變化的影響，F(xiàn)GF是胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，起自分泌以及旁分泌因子作用。自分泌FGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在類固醇激素依賴性癌癥向激素非依賴性狀態(tài)的發(fā)展中可能特別重要。FGF及其受體在幾種組織和細(xì)胞系以高水平表達(dá)，過量表達(dá)被認(rèn)為促成惡性表型。此外，多個癌基因是編碼生長因子受體的基因的同源物，并且在人胰腺癌中存在FGF依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常活化的可能性(Knights等,PharmacologyandTherapeutics2010125:1(105-117)；KorcM.等,CurrentCancerDrugTargets20099:5(639-651))。兩種原型成員是酸性成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF或FGF1)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF或FGF2)，迄今已經(jīng)鑒定出至少二十種截然不同的FGF家族成員。經(jīng)由編號為1-4的四種類型的高親和力跨膜蛋白酪氨酸-激酶成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)(FGFR1-FGFR4)傳導(dǎo)對FGF的細(xì)胞反應(yīng)。破壞FGFR1途徑可能影響腫瘤細(xì)胞增殖，因?yàn)槌箖?nèi)皮細(xì)胞增殖以外，這種激酶在許多腫瘤類型中被激活。腫瘤相關(guān)血管系統(tǒng)中FGFR1的過量表達(dá)和活化表明了這些分子在腫瘤血管生成中的作用。最近的研究表明，在典型性小葉癌(CLC)中FGFR1表達(dá)與致瘤性之間的關(guān)系。CLC導(dǎo)致全部乳腺癌的10-15%，一般缺乏p53和Her2表達(dá)同時保持雌激素受體的表達(dá)。在約50%的CLC病例中證實(shí)了8p12-p11.2的基因擴(kuò)增，并且表明這與FGFR1表達(dá)增加有關(guān)。用針對FGFR1的siRNA或該受體的小分子抑制劑的初步研究表明具有這種擴(kuò)增的細(xì)胞系對這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抑制特別敏感。橫紋肌肉瘤(RMS)是可能因在骨骼肌生成期間異常增殖和分化所引起的最常見的小兒軟組織肉瘤。FGFR1在原發(fā)性橫紋肌肉瘤腫瘤中過量表達(dá),并且與5'CpG島的甲基化不足和AKT1、NOG和BMP4基因表達(dá)異常相關(guān)。FGFR1還與肺鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸直腸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、黑素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、子宮癌有關(guān)。成纖維細(xì)胞生長因子受體2對酸性和/或堿性成纖維細(xì)胞生長因子以及角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子配體具有高親和力。成纖維細(xì)胞生長因子受體2還在成骨細(xì)胞生長和分化期間傳導(dǎo)FGF的有力成骨作用。導(dǎo)致復(fù)雜功能變化的成纖維細(xì)胞生長因子受體2中的突變表明誘導(dǎo)顱縫的異常骨化(顱縫早閉)，意味著FGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在膜內(nèi)骨形成中起主要作用。例如，在以過早顱縫骨化為特征的Apert(AP)綜合征中，大多數(shù)病例與造成成纖維細(xì)胞生長因子受體2中的功能獲得的點(diǎn)突變相關(guān)。此外，綜合征型顱縫早閉患者中的突變篩查表明，許多復(fù)發(fā)性FGFR2突變是重型斐弗綜合征(Pfeiffersyndrome)的原因。FGFR2的特定突變包括FGFR2中的W290C、D321A、Y340C、C342R、C342S、C342W、N549H、K641R。人骨骼發(fā)育中的幾種嚴(yán)重異常情況，包括Apert綜合征、Crouzon綜合征、Jackson-Weiss綜合征、Beare-Stevenson皮膚旋紋綜合征和斐弗綜合征，與成纖維細(xì)胞生長因子受體2中的突變發(fā)生有關(guān)。斐弗綜合征(PS)的大多數(shù)病例(即使不是全部)還由成纖維細(xì)胞生長因子受體2基因的新生突變引起，最近表明，成纖維細(xì)胞生長因子受體2中的突變打破控制配體特異性的基本原則之一。也就是說，成纖維細(xì)胞生長因子受體的兩種突變體剪接形式FGFR2c和FGFR2b已獲得與非典型FGF配體結(jié)合并被非典型FGF配體激活的能力。配體特異性的這種損失導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，并表明這些疾病綜合征的嚴(yán)重表型由成纖維細(xì)胞生長因子受體2的異位配體依賴性活化造成。FGFR3受體酪氨酸激酶的遺傳畸變(例如染色體易位或點(diǎn)突變)導(dǎo)致異位表達(dá)或失調(diào)的、有組成型活性的FGFR3受體。這種異常與多發(fā)性骨髓瘤的亞類和在膀胱癌、肝細(xì)胞癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌和宮頸癌中有關(guān)。因此，F(xiàn)GFR3抑制劑可用于治療多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌和宮頸癌。FGFR3還在膀胱癌、特別是浸潤性膀胱癌中過量表達(dá)。FGFR3常常被尿路上皮癌(UC)中的突變激活。升高的表達(dá)與突變相關(guān)(85%的突變腫瘤表現(xiàn)出高水平表達(dá))，但42%的無可檢出突變的腫瘤也顯示過量表達(dá)，包括許多肌肉浸潤性腫瘤。FGFR3還與子宮內(nèi)膜癌和甲狀腺癌有關(guān)。FGFR4的過量表達(dá)與前列腺癌和甲狀腺癌兩者的預(yù)后差有關(guān)。此外，種系多態(tài)性(Gly388Arg)與肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌(HCC)和前列腺癌的發(fā)病率提高有關(guān)。此外，還發(fā)現(xiàn)FGFR4的截短形式(包括激酶結(jié)構(gòu)域)存在于40%的垂體瘤中，但不存在于正常組織中。在肝、結(jié)腸和肺腫瘤中觀察到FGFR4過量表達(dá)。FGFR4涉及結(jié)腸直腸癌和肝癌，其中其配體FGF19的表達(dá)常常升高。FGFR4也與星形細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤有關(guān)。纖維化狀況是由纖維組織的異常或過度沉積造成的嚴(yán)重醫(yī)學(xué)問題。這出現(xiàn)在許多疾病中，包括肝硬化、腎小球腎炎、肺纖維化、系統(tǒng)性纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及傷口愈合的自然過程。尚未充分了解病理性纖維化的機(jī)制，但是認(rèn)為由參與成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(包括膠原和纖連蛋白)的沉積的各種細(xì)胞因子(包括腫瘤壞死因子(TNF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)和轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ))的作用造成。這導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)與功能和后續(xù)病理學(xué)的改變。許多臨床前研究已證實(shí)在肺纖維化臨床前模型中成纖維細(xì)胞生長因子上調(diào)。據(jù)報道TGFβ1和PDGF參與纖維發(fā)生過程，其它已發(fā)表的著作表明，F(xiàn)GF升高和隨之而來的成纖維細(xì)胞增殖的增加可能響應(yīng)升高的TGFβ1。已報道的抗纖維化藥吡非尼酮的臨床效果表明在特發(fā)性肺纖維化(IPF)等病況中靶向纖維化機(jī)制的潛在治療益處。特發(fā)性肺纖維化(亦稱為隱源性致纖維化肺泡炎)是涉及肺瘢痕形成的進(jìn)行性病況。肺的肺泡逐漸被纖維化組織替代，其變得更厚，引起組織將氧傳送到血流中的能力不可逆地喪失。該病況的癥狀包括呼吸急促、慢性干咳、疲勞、胸痛和食欲減退以致體重快速減輕。該病況極嚴(yán)重，5年死亡率約50%。因此，抑制FGFR的化合物可特別通過抑制血管生成，而用于提供在腫瘤中防止生長或引發(fā)細(xì)胞凋亡的手段。因此預(yù)期該化合物將證實(shí)可用于治療或預(yù)防增殖性病癥，例如癌癥。特別是具有受體酪氨酸激酶的激活突變體或受體酪氨酸激酶上調(diào)的腫瘤可能對該抑制劑特別敏感。還會發(fā)現(xiàn)具有本文論述的特定RTK的任何同種型的激活突變體的患者用RTK抑制劑治療特別有益。血管內(nèi)皮生長因子(VEGFR)慢性增殖性疾病常常伴隨著顯著的血管生成，這可促成或保持炎性和/或增殖性狀態(tài)，或者通過血管的浸潤性增殖造成組織破壞。血管生成通常用于描述新生或置換血管的發(fā)育，即新生血管形成。其是必要的生理學(xué)正常過程，在胚胎中籍此建立血管系統(tǒng)。除排卵、行經(jīng)和傷口愈合的位置外，在大多數(shù)正常成人組織中通常不發(fā)生血管生成。但是，許多疾病以持續(xù)和失調(diào)的血管生成為特征。例如，在關(guān)節(jié)炎中，新毛細(xì)血管侵入關(guān)節(jié)并破壞軟骨。在糖尿病中(和在許多不同的眼病中)，新血管侵入黃斑或視網(wǎng)膜或其它眼部結(jié)構(gòu)，并且可能導(dǎo)致失明。動脈粥樣硬化過程與血管生成有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成。對重大疾病中涉及血管生成的認(rèn)識伴隨著用于鑒定和開發(fā)血管生成抑制劑的研究。這些抑制劑通常因響應(yīng)血管生成級聯(lián)中的分散靶標(biāo)(例如通過血管生成信號激活內(nèi)皮細(xì)胞；降解酶的合成和釋放；內(nèi)皮細(xì)胞遷移；內(nèi)皮細(xì)胞增殖和毛細(xì)小管的形成)而分類。因此，血管生成發(fā)生在許多階段中，正進(jìn)行嘗試以發(fā)現(xiàn)和開發(fā)用于阻斷這些不同階段的血管生成的化合物。有出版物教導(dǎo)，通過不同機(jī)制發(fā)揮作用的血管生成抑制劑在例如癌癥和轉(zhuǎn)移、眼病、關(guān)節(jié)炎和血管瘤之類的疾病中有益。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，一種多肽，在體外對內(nèi)皮細(xì)胞是促有絲分裂的，并且在體內(nèi)刺激血管生成反應(yīng)。VEGF也與不適當(dāng)?shù)难苌捎嘘P(guān)。VEGFR是蛋白酪氨酸激酶(PTK)。PTK催化參與細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)中的特定酪氨酸殘基的磷酸化，由此調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、存活和分化。已鑒定出VEGF的三種PTK受體：VEGFR-1(Flt-1)；VEGFR-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。這些受體參與血管生成并且參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。特別引人關(guān)注是VEGFR-2，其是主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的跨膜受體PTK。通過VEGF激活VEGFR-2是引發(fā)腫瘤血管生成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵步驟。VEGF表達(dá)對于腫瘤細(xì)胞可能是組成型的，并且還可在響應(yīng)某些刺激時上調(diào)。一種這樣的刺激是缺氧，其中VEGF表達(dá)在腫瘤和相關(guān)宿主組織中均上調(diào)。VEGF配體通過與其細(xì)胞外VEGF結(jié)合部位結(jié)合而激活VEGFR-2。這導(dǎo)致VEGFR的受體二聚體形成和VEGFR-2的細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域處的酪氨酸殘基的自磷酸化。激酶結(jié)構(gòu)域起將磷酸從ATP轉(zhuǎn)移至酪氨酸殘基的作用，由此為VEGFR-2下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白提供結(jié)合部位，最終導(dǎo)致引發(fā)血管生成。VEGFR-2的激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合部位處的抑制會阻斷酪氨酸殘基的磷酸化，并起干擾血管生成引發(fā)的作用。血管生成是由被稱作血管生成因子的各種細(xì)胞因子介導(dǎo)的新的血管形成的生理過程。盡管對其在實(shí)體瘤中的可能的病理生理作用已被廣泛研究了30多年，但最近才認(rèn)識到慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和其它惡性血液病中血管生成增強(qiáng)。通過各種實(shí)驗(yàn)方法證明了在CLL患者的骨髓和淋巴結(jié)中血管生成水平提高。盡管血管生成在這種疾病的病理生理學(xué)中的作用仍有待充分闡明，但是實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，幾種血管生成因子在疾病進(jìn)程中發(fā)揮作用。血管生成的生物標(biāo)志物也表明在CLL中具有預(yù)后相關(guān)性。這就表明VEGFR抑制劑也可有益于白血病(例如CLL)患者。為使腫瘤塊超出臨界尺寸，必須形成相關(guān)血管系統(tǒng)。已經(jīng)提出，靶向腫瘤血管系統(tǒng)會限制腫瘤擴(kuò)大，并且可能是有用的癌癥療法。對腫瘤生長的觀察表明，小腫瘤塊可以在沒有任何腫瘤特異性血管系統(tǒng)的情況下在組織中持續(xù)存在。非血管化腫瘤的生長停滯歸因于在腫瘤中心缺氧的作用。最近，已經(jīng)鑒定出各種促血管生成和抗血管生成因子，并得出“血管生成開關(guān)”(其中破壞腫瘤塊中血管生成刺激物和抑制劑的正常比率導(dǎo)致自主血管形成的過程)的概念。血管生成開關(guān)似乎受驅(qū)動惡性轉(zhuǎn)化(致癌基因的激活和腫瘤抑制基因的喪失)的相同基因改變支配。幾種生長因子起血管生成的正調(diào)節(jié)劑的作用。其中最重要的是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)和血管生成素。血小板反應(yīng)蛋白(Tsp-1)、血管抑素和內(nèi)皮抑素等蛋白質(zhì)起血管生成的負(fù)調(diào)節(jié)劑的作用。VEGFR2而非VEGFRl的抑制在小鼠模型中顯著干擾血管生成開關(guān)、持續(xù)血管生成和初始腫瘤生長。在晚期腫瘤中，出現(xiàn)對VEGFR2阻斷的表型耐受，因?yàn)槟[瘤在治療過程中在生長抑制的初期后再生長。對VEGF阻斷的這種耐受性包括腫瘤血管生成的再激活，其不依賴于VEGF并與其它促血管生成因子(包括FGF家族的成員)的缺氧介導(dǎo)的誘導(dǎo)相關(guān)。這些其它的促血管生成信號在功能上牽涉在逃逸期中腫瘤的血管重建和再生長，因?yàn)樵诿媾RVEGF抑制時FGF的阻斷削弱進(jìn)展。在第2階段研究中，在用pan-VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑AZD2171治療的患者中存在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤血管正常化的跡象。與循環(huán)生物標(biāo)志物組合的血管正常化的MRI測定提供了評估對抗血管生成劑的反應(yīng)的有效手段。PDGFR惡性腫瘤是細(xì)胞增殖不受控制的結(jié)果。生長促進(jìn)因子與生長抑制因子之間的微妙平衡控制著細(xì)胞生長。在正常組織中，這些因子的產(chǎn)生和活性導(dǎo)致分化的細(xì)胞以保持器官的正常完整性和功能的受控和受調(diào)節(jié)的方式生長。惡性細(xì)胞逃避這種控制；自然平衡受干擾(通過各種機(jī)制)并失調(diào)，發(fā)生異常細(xì)胞生長。腫瘤發(fā)展中重要的生長因子是血小板衍生生長因子(PDGF)，其包含通過細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體(PDGFR)傳送信號并刺激包括生長、增殖和分化在內(nèi)的各種細(xì)胞功能的肽生長因子家族。選擇性抑制劑的優(yōu)勢具有差異化選擇性特征的FGFR激酶抑制劑的研發(fā)提供了在由FGFR失調(diào)控驅(qū)動的疾病的患者亞組中使用這些靶向劑的新機(jī)會。對其它激酶(特別是VEGFR2和PDGFR-β)顯示出抑制作用降低的化合物提供了具有差異化副作用或毒性特性并因此允許更有效地治療這些適應(yīng)癥的機(jī)會。VEGFR2和PDGFR-β的抑制劑與毒性例如分別與高血壓或水腫相關(guān)聯(lián)。在VEGFR2抑制劑的情況下，這種引起高血壓的作用常常是劑量限制性的，在某些患者群中可能出現(xiàn)治療不當(dāng)，并需要臨床管理。生物活性和治療用途本發(fā)明的化合物及其亞組具有成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)抑制或調(diào)節(jié)活性和/或血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)抑制或調(diào)節(jié)活性和/或血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制或調(diào)節(jié)活性，其可用于預(yù)防或治療本文中描述的疾病狀態(tài)或病況。此外，本發(fā)明的化合物及其亞組可用于預(yù)防或治療激酶介導(dǎo)的疾病或病況。提及預(yù)防或防止或治療疾病狀態(tài)或病況(例如癌癥)時，在其范圍內(nèi)包括減少或降低癌癥的發(fā)病率。本文所用的術(shù)語“調(diào)節(jié)”在用于激酶活性時旨在定義蛋白激酶生物活性水平的變化。因此，調(diào)節(jié)包括引起相關(guān)蛋白激酶活性的提高或降低的生理變化。在后一情況下，該調(diào)節(jié)可以被描述為“抑制”。調(diào)節(jié)可直接或間接發(fā)生，可在任何生理水平上由任何機(jī)制介導(dǎo)，生理水平包括例如基因表達(dá)水平(包括例如轉(zhuǎn)錄、翻譯和/或翻譯后修飾)、編碼直接或間接作用于激酶活性水平的調(diào)節(jié)元件的基因的表達(dá)水平。因此，調(diào)節(jié)可意味著激酶的升高/抑制表達(dá)或過量表達(dá)或表達(dá)不足，包括基因擴(kuò)增(即多個基因拷貝)和/或由轉(zhuǎn)錄作用造成的表達(dá)增加或降低，以及由一種或多種突變造成的一種或多種蛋白激酶的活性過高(或不足)和活化(失活)(包括活化(失活))。術(shù)語“調(diào)節(jié)的”、“調(diào)節(jié)性”和“調(diào)節(jié)”也照此解釋。例如與本文所述激酶聯(lián)用(并且適用于例如各種生理過程、疾病、狀況、病況、療法、治療或干預(yù))的本文所用術(shù)語“介導(dǎo)(的)”，是指有限制的操控使得該術(shù)語適用的各種過程、疾病、狀況、病況、治療或干預(yù)是其中所述激酶發(fā)揮生物學(xué)作用的那些。在該術(shù)語適用于疾病、狀況或病況的情況下，激酶所起的生物學(xué)作用可以是直接或間接的，并且對于疾病、狀況或病況(或其病因或進(jìn)程)的癥狀表現(xiàn)可能是必需和/或足夠的。因此，激酶活性(特別是異常水平的激酶活性，例如激酶過量表達(dá))不必是該疾病、狀況或病況的近因：相反，預(yù)期激酶介導(dǎo)的疾病、狀況或病況包括具有多因素病因并且其中所述激酶僅是部分參與的復(fù)雜進(jìn)程的那些疾病、狀況或病況。在該術(shù)語適用于治療、預(yù)防或干預(yù)的情況下，激酶所起的作用可以是直接或間接的，并且對于治療、預(yù)防的實(shí)施或干預(yù)的結(jié)果應(yīng)是必需和/或足夠的。因此，由激酶介導(dǎo)的疾病、狀況或病況包括對任何具體的癌癥藥物或治療產(chǎn)生抗性。因此，例如，本發(fā)明的化合物可用于減少或降低癌癥發(fā)病率。更具體地講，式(I)化合物及其子類是FGFR的抑制劑。例如，本發(fā)明的化合物具有針對FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4、特別是選自FGFR1、FGFR2和FGFR3的FGFR的活性；或式(I)化合物及其子類特別是FGFR4的抑制劑。優(yōu)選的化合物是抑制選自FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的一種或多種FGFR的化合物。本發(fā)明的優(yōu)選化合物是IC50值小于0.1μM的化合物。本發(fā)明的化合物還具有針對VEGFR的活性。另外，與VEGFR(特別是VEGFR2)和/或PDGFR相比，本發(fā)明的許多化合物顯示針對FGFR1、2和/或3和/或4的選擇性，這類化合物代表本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案。所述化合物特別顯示相對于VEGFR2的選擇性。例如，許多本發(fā)明的化合物針對FGFR1、2和/或3和/或4的IC50值在針對VEGFR(特別是VEGFR2)和/或PDGFRB的IC50的1/10和1/100之間。特別是本發(fā)明的優(yōu)選化合物針對或抑制FGFR特別是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的活性是針對或抑制VEGFR2的至少10倍。更優(yōu)選本發(fā)明的化合物針對或抑制FGFR特別是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4是針對或抑制VEGFR2的活性的至少100倍。這可采用本文所述方法測定。由于其在調(diào)節(jié)或抑制FGFR和/或VEGFR激酶中的活性，該化合物可用于特別是通過抑制血管生成來提供防止生長或誘導(dǎo)腫瘤凋亡的手段。因此預(yù)期該化合物將證實(shí)可用于治療或預(yù)防增殖性病癥例如癌癥。此外，本發(fā)明的化合物可用于治療其中存在增殖、凋亡或分化障礙的疾病。特別是具有VEGFR的激活突變體或VEGFR上調(diào)的腫瘤和血清乳酸脫氫酶水平升高的患者對本發(fā)明的化合物特別敏感。還可發(fā)現(xiàn)用本發(fā)明的化合物治療對存在本文論述的特定RTK的任何同種型的激活突變體的患者特別有益。例如，VEGFR在其中克隆祖細(xì)胞可能表達(dá)VEGFR的急性白血病細(xì)胞中過量表達(dá)。此外，具有FGFR的任何同種型如FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4的激活突變體或上調(diào)或過量表達(dá)的特定腫瘤對本發(fā)明的化合物可特別敏感，因此還發(fā)現(xiàn)用本發(fā)明的化合物治療對本文論述的存在所述特定腫瘤的患者特別有益?？赡軆?yōu)選的是治療涉及或針對例如本文論述的受體酪氨酸激酶之一的突變形式?？刹捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知和本文所述的技術(shù)(例如RTPCR和FISH)對存在所述突變的腫瘤進(jìn)行診斷?？芍委?或抑制)的癌癥的實(shí)例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌(例如結(jié)腸直腸癌，如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、腎癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌)、食管癌、頭頸癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌性胰腺癌)、胃癌、胃腸癌(也稱作胃癌)(例如胃腸間質(zhì)瘤)、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌或皮膚癌(例如鱗狀細(xì)胞癌或隆凸性皮膚纖維肉瘤)；垂體癌、淋巴系造血系統(tǒng)腫瘤例如白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤(例如彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤)、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)；骨髓系造血系統(tǒng)腫瘤，例如白血病、急性和慢性髓細(xì)胞白血病、慢性髓單核細(xì)胞白血病(CMML)、骨髓增生性疾病、骨髓增生性綜合征、骨髓增生異常綜合征或前髓細(xì)胞白血??；多發(fā)性骨髓瘤；甲狀腺濾泡癌；肝細(xì)胞癌、間充質(zhì)來源的腫瘤(例如尤因肉瘤(Ewing’ssarcoma))，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；中樞或外圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，例如星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤(如多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)或神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤；精原細(xì)胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性干皮病；角化棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲狀腺濾泡癌；或卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)。特別是肺鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、黑素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、子宮癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、宮頸癌、多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、尿路上皮癌、結(jié)腸癌、橫紋肌肉瘤、垂體腺癌。某些癌癥對特定藥物的治療具有抗性。這可能由腫瘤類型所致或可能由于用化合物治療而產(chǎn)生。就此而言，提及多發(fā)性骨髓瘤時包括硼替佐米敏感性多發(fā)性骨髓瘤或難治性多發(fā)性骨髓瘤。同樣，提及慢性髓細(xì)胞性白血病包括伊馬替尼(imitanib)敏感性慢性髓細(xì)胞性白血病和難治性慢性髓細(xì)胞性白血病。慢性髓細(xì)胞性白血病也被稱作慢性髓細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病或CML。同樣地，急性髓細(xì)胞性白血病也被稱作急性成髓細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì)胞性白血病、急性非淋巴細(xì)胞白血病或AML。本發(fā)明的化合物還可用于治療細(xì)胞增殖異常的造血系統(tǒng)疾病(無論是惡變前還是穩(wěn)定的)，例如骨髓增生性疾病。骨髓增生性疾病("MPD")是其中生成過多細(xì)胞的一類骨髓疾病。它們涉及并可能發(fā)展成骨髓增生異常綜合征。骨髓增生性疾病包括真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥和原發(fā)性骨髓纖維化。另一造血系統(tǒng)病癥是嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥。T細(xì)胞淋巴增生性疾病包括衍生自天然殺傷細(xì)胞的那些疾病。此外，本發(fā)明的化合物可用于胃腸(也稱作胃)癌，例如胃腸間質(zhì)瘤。胃腸癌是指包括食管、胃、肝、膽管系統(tǒng)、胰腺、腸和肛門在內(nèi)的胃腸道的惡性病況。因此，在一個實(shí)施方案中，在用于治療包括異常細(xì)胞生長的疾病或病況的本發(fā)明的藥物組合物、用途或方法中，包括異常細(xì)胞生長的疾病或病況是癌癥。癌癥的特定亞類包括多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌、宮頸癌、前列腺癌和甲狀腺癌、肺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌。癌癥的其它亞類包括多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌、肝細(xì)胞癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌和宮頸癌。具有FGFR如FGFR1抑制活性的本發(fā)明化合物特別可用于治療或預(yù)防乳腺癌，特別是典型性小葉癌(CLC)。由于本發(fā)明的化合物具有FGFR4活性，因此它們也可用于治療前列腺癌或垂體癌，或它們可用于治療乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌(HCC)或肺癌。特別是作為FGFR抑制劑的本發(fā)明的化合物可用于治療多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生性病癥、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和口腔鱗狀細(xì)胞癌。癌癥的其它亞類是多發(fā)性骨髓瘤、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、宮頸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌和甲狀腺癌。特別是本發(fā)明的化合物可用于治療多發(fā)性骨髓瘤(特別是具有t(4；14)易位或過量表達(dá)FGFR3的多發(fā)性骨髓瘤)、前列腺癌(激素難治性前列腺癌)、子宮內(nèi)膜癌(特別是具有FGFR2激活突變的子宮內(nèi)膜腫瘤)和乳腺癌(特別是小葉乳腺癌)。特別是本發(fā)明的化合物具有針對具有FGFR3-TACC3易位的腫瘤的活性，特別是具有FGFR3-TACC3易位的膀胱或腦腫瘤。特別是所述化合物可用于治療小葉癌，例如CLC(典型性小葉癌)。由于所述化合物具有針對FGFR3的活性，因此它們可用于治療多發(fā)性骨髓瘤和膀胱癌。特別是該化合物可用于治療t(4；14)易位陽性的多發(fā)性骨髓瘤。在一個實(shí)施方案中，所述化合物可用于治療肉瘤。在一個實(shí)施方案中，所述化合物可用于治療肺癌，例如鱗狀細(xì)胞癌。由于所述化合物具有針對FGFR2的活性，因此它們可用于治療子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、子宮癌、宮頸癌和結(jié)腸直腸癌。FGFR2在上皮性卵巢癌中也過量表達(dá)，因此本發(fā)明的化合物尤其可用于治療卵巢癌，例如上皮性卵巢癌。在一個實(shí)施方案中，該化合物可用于治療肺癌特別是NSCLC、鱗狀細(xì)胞癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌。本發(fā)明的化合物還可用于治療用VEGFR2抑制劑或VEGFR2抗體(例如Avastin)預(yù)先治療的腫瘤。特別是本發(fā)明的化合物可用于治療VEGFR2-耐受腫瘤。VEGFR2抑制劑和抗體用于治療甲狀腺癌和腎細(xì)胞癌，因此本發(fā)明的化合物可用于治療VEGFR2-耐受的甲狀腺癌和腎細(xì)胞癌。癌癥可以是對選自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4的任一種或多種、例如選自FGFR1、FGFR2或FGFR3的一種或多種FGFR的抑制敏感的癌癥?？梢越柚缦挛奶峁┑募?xì)胞生長測定法或借助如在標(biāo)題為“診斷方法”的章節(jié)中提供的方法確定特定癌癥是否是對FGFR或VEGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制敏感的癌癥。本發(fā)明的化合物，特別是具有FGFR或VEGFR抑制活性的那些化合物特別可用于治療或預(yù)防與存在升高水平的FGFR或VEGFR相關(guān)或以存在升高水平的FGFR或VEGFR為特征的類型的癌癥，例如在本文中在本申請前言部分中提到的癌癥。本發(fā)明的化合物可用于治療成年人群。本發(fā)明的化合物可用于治療兒童人群。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一些FGFR抑制劑可以與其它抗癌藥聯(lián)用。例如，將誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的抑制劑與通過不同機(jī)制起調(diào)節(jié)細(xì)胞生長作用的另一作用劑組合可能是有益的，由此治療癌癥發(fā)展的兩個典型特征。下面提供這類組合的實(shí)例。本發(fā)明的化合物可用于治療由增殖病癥造成的其它病況例如II型或非胰島素依賴型糖尿病、自身免疫病、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、癲癇、神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏癥(Alzheimer’s)、運(yùn)動神經(jīng)元病、進(jìn)行性核上性麻痹、皮層基底節(jié)變性和皮克病(Pick’sdisease)例如自身免疫病和神經(jīng)變性疾病。本發(fā)明的化合物可能是有用的疾病狀態(tài)和病況的一個亞組由以下組成：炎性疾病、心血管疾病和傷口愈合。還已知FGFR和VEGFR在細(xì)胞凋亡、血管生成、增殖、分化和轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮作用，因此本發(fā)明的化合物還可用于治療下列非癌癥疾病：慢性炎性疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸病、自身免疫性糖尿病、濕疹過敏反應(yīng)、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾病；心血管疾病，例如心臟肥大、再狹窄、動脈粥樣硬化；神經(jīng)變性病癥，例如阿爾茨海默病、AIDS相關(guān)性癡呆、帕金森病(Parkinson’sdisease)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓性肌萎縮和小腦變性；腎小球腎炎；骨髓增生異常綜合征、缺血性損傷相關(guān)的心肌梗死、中風(fēng)和再灌注損傷、心律失常、動脈粥樣硬化、毒性誘發(fā)肝病或酒精相關(guān)肝病、血液病例如慢性貧血和再生障礙性貧血；肌肉骨骼系統(tǒng)的退行性疾病，例如骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎、阿司匹林敏感的鼻竇炎、囊性纖維化、多發(fā)性硬化、腎病和癌癥疼痛。此外，F(xiàn)GFR2的突變與人骨骼發(fā)育中的幾種嚴(yán)重異常相關(guān)，因此本發(fā)明的化合物可用于治療人骨骼發(fā)育異常，包括顱縫異常骨化(顱縫早閉)、Apert(AP)綜合征、Crouzon綜合征、Jackson-Weiss綜合征、Beare-Stevenson皮膚旋紋綜合征和斐弗綜合征。具有FGFR例如FGFR2或FGFR3抑制活性的本發(fā)明化合物特別可用于治療或預(yù)防骨骼疾病。具體的骨骼疾病是軟骨發(fā)育不全或致死性侏儒癥(也被稱作致死性發(fā)育異常)。具有FGFR例如FGFR1、FGFR2或FGFR3抑制活性的本發(fā)明化合物特別可用于治療或預(yù)防其中以進(jìn)行性纖維化為癥狀的病理?？捎帽景l(fā)明的化合物治療的纖維化病況包括表現(xiàn)出纖維組織的異常或過度沉積的疾病，例如在肝硬化、腎小球腎炎、肺纖維化、系統(tǒng)性纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及傷口愈合的自然過程中。本發(fā)明的化合物還特別可用于治療肺纖維化，特別是在特發(fā)性肺纖維化中。FGFR和VEGFR在腫瘤相關(guān)血管系統(tǒng)中過量表達(dá)和活化還表明本發(fā)明的化合物在預(yù)防和干擾腫瘤血管生成的引發(fā)中的作用。本發(fā)明的化合物特別可用于治療癌癥、轉(zhuǎn)移、白血病例如CLL、眼病例如年齡相關(guān)性黃斑變性，特別是濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、缺血性增殖性視網(wǎng)膜病變例如早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)和糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和血管瘤。可以采用下列實(shí)施例中提供的測定法測量本發(fā)明的化合物作為FGFR1-4、VEGFR和/或PDGFRA/B的抑制劑的活性，并可以依據(jù)IC50值確定給定化合物所顯示的活性水平。本發(fā)明的優(yōu)選化合物是IC50值小于1μΜ，更優(yōu)選小于0.1μM的化合物。本發(fā)明提供具有FGFR抑制或調(diào)節(jié)活性并且可用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況的化合物。在一個實(shí)施方案中，提供用于療法、用作藥物的本文定義的化合物。在另一個實(shí)施方案中，提供用于預(yù)防或治療，特別是用于治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況的本文定義的化合物。因此，例如，本發(fā)明的化合物可用于減少或降低癌癥發(fā)病率。因此，在另一個實(shí)施方案中，提供用于預(yù)防或治療，特別是用于治療癌癥的本文定義的化合物。在一個實(shí)施方案中，本文定義的化合物用于預(yù)防或治療FGFR依賴性癌癥。在一個實(shí)施方案中，本文定義的化合物用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的癌癥。因此，本發(fā)明尤其提供：-用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文定義的式(I)化合物。-用于預(yù)防或治療本文所述疾病狀態(tài)或病況的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文定義的式(I)化合物。-用于預(yù)防或治療癌癥的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文定義的式(I)化合物。-用于減少或降低由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況的發(fā)病率的方法，所述方法包括給予有需要的受試者本文定義的式(I)化合物。-抑制FGFR激酶的方法，所述方法包括使激酶與本文定義的抑制激酶的式(I)化合物接觸。-通過使用本文定義的式(I)化合物抑制FGFR激酶的活性來調(diào)節(jié)細(xì)胞過程(例如細(xì)胞分裂)的方法。-通過抑制FGFR激酶的活性用作細(xì)胞過程(例如細(xì)胞分裂)的調(diào)節(jié)劑的本文定義的式(I)化合物。-用于預(yù)防或治療癌癥、特別是治療癌癥的本文定義的式(I)化合物。-用作FGFR調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)的本文定義的式(I)化合物。-本文定義的式(I)化合物用于制備用于預(yù)防或治療由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病況的藥物的用途，所述化合物具有本文定義的式(I)。-本文定義的式(I)化合物用于制備用于預(yù)防或治療本文所述疾病狀態(tài)或病況的藥物的用途。-本文定義的式(I)化合物用于制備用于預(yù)防或治療、特別用于治療癌癥的藥物的用途。-本文定義的式(I)化合物用于制備用于調(diào)節(jié)(例如抑制)FGFR的活性的藥物的用途。-本文定義的式(I)化合物在制備通過抑制FGFR激酶的活性調(diào)節(jié)細(xì)胞過程(例如細(xì)胞分裂)的藥物中的用途。-本文定義的式(I)化合物用于制備用于預(yù)防或治療以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)為特征的疾病或病況的藥物的用途。-本文定義的式(I)化合物用于制備用于預(yù)防或治療癌癥的藥物的用途，所述癌癥是以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)為特征的癌癥。-本文定義的式(I)化合物用于制備用于預(yù)防或治療患者的癌癥的藥物的用途，所述患者選自具有FGFR3激酶遺傳畸變的亞群。-本文定義的式(I)化合物用于制備用于預(yù)防或治療患者的癌癥的藥物的用途，所述患者被診斷為構(gòu)成具有FGFR3激酶遺傳畸變的亞群的一部分。-用于預(yù)防或治療以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)為特征的疾病或病況的方法，所述方法包括給予本文定義的式(I)化合物。-用于減少或降低以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)為特征的疾病或病況的發(fā)病率的方法，所述方法包括給予本文定義的式(I)化合物。-用于預(yù)防或治療患有或疑似患有癌癥的患者的癌癥(或減少或降低其發(fā)病率)的方法；所述方法包括(i)對患者進(jìn)行診斷試驗(yàn)以確定患者是否具有FGFR3基因遺傳畸變；和(ii)當(dāng)患者確實(shí)具有所述變體時，隨之給予患者具有FGFR3激酶抑制活性的本文定義的式(I)化合物。-用于預(yù)防或治療以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)為特征的疾病狀態(tài)或病況(或減少或降低其發(fā)病率)的方法；所述方法包括(i)對患者進(jìn)行診斷試驗(yàn)以檢測FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上調(diào)特有的標(biāo)志物和(ii)當(dāng)診斷試驗(yàn)表明FGFR激酶上調(diào)時，隨之給予患者具有FGFR激酶抑制活性的本文定義的式(I)化合物。在一個實(shí)施方案中，由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病是腫瘤學(xué)相關(guān)疾病(例如癌癥)。在一個實(shí)施方案中，由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病是非腫瘤學(xué)相關(guān)疾病(例如癌癥以外的本文中公開的任何疾病)。在一個實(shí)施方案中，由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病是本文所述的病況。在一個實(shí)施方案中，由FGFR激酶介導(dǎo)的疾病是本文所述的骨骼病況。人骨骼發(fā)育中的特定異常包括顱縫的異常骨化(顱縫早閉)、Apert(AP)綜合征、Crouzon綜合征、Jackson-Weiss綜合征、Beare-Stevenson皮膚旋紋綜合征、斐弗綜合征、軟骨發(fā)育不全和致死性侏儒癥(也稱作致死性發(fā)育異常)。突變激酶在用激酶抑制劑治療的患者群中可能出現(xiàn)耐藥激酶突變。這些部分發(fā)生在與治療中所用的特定抑制劑結(jié)合或相互作用的蛋白質(zhì)區(qū)域。所述突變降低或提高抑制劑結(jié)合并抑制所述激酶的能力。這會發(fā)生在與抑制劑相互作用或?qū)χС炙鲆种苿┡c靶結(jié)合是重要的任何氨基酸殘基處。與靶激酶結(jié)合而無需與突變氨基酸殘基相互作用的抑制劑很可能不受該突變影響并且仍將是該酶的有效抑制劑。胃癌患者樣品的研究表明在FGFR2中存在兩種突變——在外顯子IIIa中的Serl67Pro和在外顯子IIIc中的剪接位點(diǎn)突變940-2A-G。這些突變與引起顱縫早閉綜合征的種系激活突變相同并在13%所研究的原發(fā)性胃癌組織中觀察到。此外，在5%的受試患者樣品中觀察到FGFR3的激活突變，并且FGFR的過量表達(dá)與該患者組中的預(yù)后差有關(guān)。此外，存在在FGFR中觀察到的染色體易位或點(diǎn)突變，其造成功能獲得性的、過量表達(dá)的或有組成型活性的生物狀態(tài)。本發(fā)明的化合物因此特別適用于表達(dá)突變分子靶(例如FGFR)的癌癥?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知和本文所述的技術(shù)(例如RTPCR和FISH)對具有所述突變的腫瘤進(jìn)行診斷。已經(jīng)表明，F(xiàn)GFR的ATP結(jié)合位點(diǎn)處的保守蘇氨酸殘基的突變會導(dǎo)致抑制劑耐受性。氨基酸纈氨酸561在FGFR1中已突變成甲硫氨酸，這相當(dāng)于之前報道的存在于Abl(T315)和EGFR(T766)中的突變，已表明該突變賦予對選擇性抑制劑的耐受性。FGFR1V561M的測定數(shù)據(jù)表明，與野生型相比，這種突變賦予對酪氨酸激酶抑制劑的耐受性。診斷方法給予式(I)化合物之前，可對患者進(jìn)行篩查，以確定患者所患或可能患上的疾病或病況是否是對用具有針對FGFR和/或VEGFR的活性的化合物治療敏感的疾病或病況。例如，可以分析取自患者的生物樣品以確定該患者所患或可能患上的病況或疾病(例如癌癥)是否是以遺傳異?；虻鞍踪|(zhì)表達(dá)異常為特征的病況或疾病，其中所述異常導(dǎo)致FGFR和/或VEGFR的水平或活性上調(diào)或?qū)е抡GFR和/或VEGFR活性的通路敏化，或?qū)е逻@些生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(例如生長因子配體水平或生長因子配體活性)上調(diào)或?qū)е略贔GFR和/或VEGFR活化下游的生化途徑上調(diào)。導(dǎo)致FGFR和/或VEGFR信號活化或敏化的這種異常的實(shí)例包括凋亡途徑的喪失或抑制、受體或配體的上調(diào)、或受體或配體的突變型變體(例如PTK變體)的存在。具有FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4的突變體或上調(diào)、特別是FGFR1過量表達(dá)，或FGFR2或FGFR3的功能獲得性突變體的腫瘤可能對FGFR抑制劑特別敏感。例如，在許多病況中已鑒定出造成FGFR2的功能獲得的點(diǎn)突變。特別是在10%的子宮內(nèi)膜腫瘤中已鑒定出FGFR2的激活突變。此外，已鑒定出導(dǎo)致異位表達(dá)或失調(diào)、有組成型活性的FGFR3受體的FGFR3受體酪氨酸激酶的遺傳畸變(例如染色體易位或點(diǎn)突變)，并且它們與多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌和宮頸癌的子類相關(guān)聯(lián)。在伊馬替尼治療的患者中已鑒定出PDGF受體的特定突變T674I。此外，在約50%的小葉乳腺癌(CLC)病例中證實(shí)8p12-p11.2的基因擴(kuò)增，這表明與FGFR1的表達(dá)增加有關(guān)。使用針對FGFR1的siRNA或該受體的小分子抑制劑的初步研究表明，存在這種擴(kuò)增的細(xì)胞系對這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抑制特別敏感?；蛘?，針對FGFR或VEGFR的負(fù)調(diào)節(jié)劑或抑制劑的喪失，可以對取自患者的生物樣品進(jìn)行分析。在本文中，術(shù)語“喪失”包括編碼調(diào)節(jié)劑或抑制劑的基因的缺失、基因的截短(例如通過突變)、基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的截短、或轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的失活(例如通過點(diǎn)突變)或通過其它基因產(chǎn)物的螯合。術(shù)語上調(diào)包括表達(dá)升高或過量表達(dá)，包括基因擴(kuò)增(即多個基因拷貝)和通過轉(zhuǎn)錄作用使表達(dá)增加以及活性過高和活化，包括通過突變的活化。因此，可以對患者進(jìn)行診斷試驗(yàn)以檢測FGFR和/或VEGFR上調(diào)特有的標(biāo)志物。術(shù)語診斷包括篩查。標(biāo)志物包括遺傳標(biāo)志物，包括例如測定DNA組成以鑒定FGFR和/或VEGFR的突變。術(shù)語標(biāo)志物還包括FGFR和/或VEGFR上調(diào)特有的標(biāo)志物，包括酶活性、酶水平、酶狀態(tài)(例如磷酸化與否)和前述蛋白質(zhì)的mRNA水平。診斷試驗(yàn)和篩查通常用生物樣品進(jìn)行，生物樣品選自腫瘤活檢樣品、血樣(脫落腫瘤細(xì)胞的分離和富集)、糞便活檢樣品、痰、染色體分析、胸膜液、腹膜液、口腔涂片、活檢樣品或尿液。蛋白質(zhì)的突變和上調(diào)的鑒定和分析方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。篩查方法可包括但不限于標(biāo)準(zhǔn)方法，例如反轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)或原位雜交例如如熒光原位雜交(FISH)。鑒定出攜帶FGFR和/或VEGFR突變的個體可指患者特別適于用FGFR和/或VEGFR抑制劑治療。在治療之前，可優(yōu)先篩查腫瘤中FGFR和/或VEGFR變體的存在情況。篩查方法通?？砂ㄖ苯訙y序、寡核苷酸微陣列分析或突變型特異性抗體。另外，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和本文所述技術(shù)(例如RT-PCR和FISH)對具有所述突變的腫瘤進(jìn)行診斷。此外，可通過采用PCR對例如腫瘤活檢樣品的直接測序和通過如上所述對PCR產(chǎn)物直接測序的方法，鑒定例如FGFR或VEGFR2的突變形式。技術(shù)人員應(yīng)了解，用于檢測上述蛋白質(zhì)的過量表達(dá)、活化或突變的所有這種公知技術(shù)都可適用于本發(fā)明。在通過RT-PCR的篩查中，通過產(chǎn)生mRNA的cDNA拷貝，接著通過PCR擴(kuò)增cDNA來評價腫瘤中的mRNA水平。PCR擴(kuò)增方法、引物選擇和擴(kuò)增條件為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。通過例如Ausubel,F.M.等編輯(2004)CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWiley&SonsInc.；或Innis,M.A.等編輯(1990)PCRProtocols:aguidetomethodsandapplications,AcademicPress,SanDiego中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行核酸操作和PCR。在Sambrook等(2001)，第3版,MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress中也描述了涉及核酸技術(shù)的反應(yīng)和操作?；蛘?，可以使用市售RT-PCR試劑盒(例如RocheMolecularBiochemicals)或如美國專利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中提供且通過引用結(jié)合到本文中的方法。用于評價mRNA表達(dá)的原位雜交技術(shù)的實(shí)例是熒光原位雜交(FISH)(參見Angerer(1987)Meth.Enzymol.,152:649)。通常，原位雜交包括下列主要步驟：(I)固定待分析的組織；(2)樣品預(yù)雜交處理以提高靶核酸的可及性，并降低非特異性結(jié)合；(3)核酸的混合物與生物結(jié)構(gòu)或組織中的核酸雜交；(4)雜交后洗滌以除去在雜交中沒有結(jié)合的核酸片段，和(5)檢測雜交的核酸片段。用于這種應(yīng)用中的探針通常用例如放射性同位素或熒光報道分子標(biāo)記。優(yōu)選的探針足夠長，例如約50、100或200個核苷酸至約1000個或更多個的核苷酸，以便能夠在嚴(yán)格條件下與靶核酸特異性雜交。用于進(jìn)行FISH的標(biāo)準(zhǔn)方法描述于Ausubel,F.M.等編輯(2004)CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWiley&SonsInc和JohnM.S.Bartlett的FluorescenceInSituHybridization:TechnicalOverview,載于MolecularDiagnosisofCancer,MethodsandProtocols,第2版；ISBN:1-59259-760-2；2004年3月，第077-088頁；系列叢刊:MethodsinMolecularMedicine。(DePrimo等人(2003)，BMCCancer,3:3)描述了基因表達(dá)譜分析的方法。簡單來講，方案如下：使用引發(fā)第一鏈cDNA合成的(dT)24寡聚體,由總RNA合成雙鏈cDNA，接著用隨機(jī)六聚體引物合成第二鏈cDNA。雙鏈cDNA用作模板，使用生物素化核糖核苷酸體外轉(zhuǎn)錄cRNA。根據(jù)Affymetrix(SantaClara,CA,USA)所述方案，使cRNA化學(xué)斷裂，然后在人基因組陣列(HumanGenomeArrays)上雜交過夜?；蛘?，可以通過腫瘤樣品的免疫組織化學(xué)、用微量滴定板的固相免疫測定法、蛋白印跡法、二維SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳、ELISA、流式細(xì)胞術(shù)和本領(lǐng)域已知的用于檢測特定蛋白的其它方法，測定由mRNA表達(dá)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。檢測方法可包括使用位點(diǎn)特異性抗體。技術(shù)人員應(yīng)了解，用于檢測FGFR和/或VEGFR上調(diào)或檢測FGFR和/或VEGFR變體或突變體的所有這類公知技術(shù)都可適用于本發(fā)明。可以采用標(biāo)準(zhǔn)酶測定法，例如本文所述的那些測定法，測量蛋白質(zhì)例如FGFR或VEGFR的異常水平。也可以在組織樣品中，例如在腫瘤組織中檢測活化或過量表達(dá)。通過用例如來自ChemiconInternational的測定法測量酪氨酸激酶活性。從樣品裂解液中使目標(biāo)酪氨酸激酶免疫沉淀并測量其活性。用于測量FGFR或VEGFR(包括其同種型)的過量表達(dá)或活化的備選方法包括測量微血管密度。這可以例如使用Orre和Rogers(IntJCancer(1999),84(2)101-8)描述的方法測量。測定法還包括使用標(biāo)記物，例如在VEGFR的情況下，這些包括CD31、CD34和CD105。因此，所有這些技術(shù)也可用于鑒定特別適于用本發(fā)明的化合物治療的腫瘤。本發(fā)明的化合物特別可用于治療具有突變FGFR的患者。在62%的口腔鱗狀細(xì)胞癌中觀察到FGFR3中的G697C突變，該突變引起激酶活性的組成型活化。在膀胱癌病例中也已鑒定出FGFR3的激活突變。這些突變?yōu)榫哂胁煌潭鹊陌l(fā)病率(prevelence)的6種突變：R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q。此外發(fā)現(xiàn)FGFR4中的Gly388Arg多態(tài)性與提高的前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、肝癌(HCC)和乳腺癌發(fā)病率和侵襲性有關(guān)。因此，在又一方面，本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物用于制備用于治療或預(yù)防患者中的疾病狀態(tài)或病況的藥物的用途，所述患者已經(jīng)篩查并確定為患有對用具有針對FGFR活性的化合物治療敏感的疾病或病況或有患所述疾病或病況的風(fēng)險。所篩查的患者的特定突變包括FGFR3中的G697C、R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q突變和FGFR4中的Gly388Arg多態(tài)性。另一方面，本發(fā)明包括用于預(yù)防或治療選自具有FGFR基因變體(例如FGFR3中的G697C突變和FGFR4中的Gly388Arg多態(tài)性)的亞群的患者的癌癥的本發(fā)明化合物。與循環(huán)生物標(biāo)志物(循環(huán)祖細(xì)胞(CPC)、CEC、SDF1和FGF2)組合的血管正常化的MRI測定(例如使用MRI梯度回波、自旋回波和對比增強(qiáng)以測量血量、相對血管尺寸和血管通透性)也可用于鑒定用本發(fā)明的化合物治療的VEGFR2-耐受腫瘤。藥物組合物和組合鑒于其有用的藥理性質(zhì)，主題化合物可配制成用于給藥目的的各種藥物形式。在一個實(shí)施方案中，藥物組合物(例如制劑)包含至少一種本發(fā)明的活性化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、輔料、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它材料和任選其它治療或預(yù)防劑。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的本發(fā)明的化合物作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體以充分混合組合，所述載體可根據(jù)給藥所需制劑的形式呈各種形式。藥物組合物可以是適于口服、腸胃外、局部、鼻內(nèi)、眼、耳、直腸、陰道內(nèi)或透皮給藥的任何形式。這些藥物組合物適宜為優(yōu)選適于口服、直腸、經(jīng)皮給藥或通過腸胃外注射給藥的單位劑型。例如，在口服劑型的組合物的制備中，可以使用任何常見的藥用介質(zhì)，例如在口服液體制劑例如混懸劑、糖漿劑、酏劑和溶液劑的情況下，使用水、二醇、油、醇等；或在散劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，使用固體載體例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們易給藥，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑型，在這種情況下顯然使用固體藥用載體。對于腸胃外組合物，載體通常至少在很大程度上包含無菌水，盡管也可以包含例如有助于溶解的其它成分。例如可以制備可注射溶液劑，其中載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制備可注射混懸劑，在這種情況下可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包含滲透增強(qiáng)劑和/或合適的潤濕劑，任選與較小比例的任何性質(zhì)的合適添加劑組合，所述添加劑不會對皮膚造成顯著的有害作用。所述添加劑可利于向皮膚給藥和/或可有助于制備所需組合物。這些組合物可以以各種方式給藥，例如作為透皮貼劑、作為點(diǎn)施制劑(spot-on)、作為軟膏劑。為了易于給藥和劑量均勻性，以單位劑型配制上述藥物組合物尤其有利。本文中的說明書和權(quán)利要求書中所用的單位劑型是指適于作為單一劑量的物理分立單位，各單位含有預(yù)定量的經(jīng)計(jì)算以產(chǎn)生所需療效的活性成分以及所需藥用載體。這類單位劑型的實(shí)例為片劑(包括劃痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、袋裝散劑(powderpacket)、糯米紙囊劑(wafer)、可注射溶液劑或混懸劑、茶匙量制劑(teaspoonfuls)、湯匙量制劑(tablespoonfuls)等及其分隔的多劑量制劑(segregatedmultiples)。為了易于給藥和劑量均勻性，以單位劑型配制上述藥物組合物尤其有利。本文中的說明書和權(quán)利要求書中所用的單位劑型是指適于作為單一劑量的物理分立單位，各單位含有預(yù)定量的經(jīng)計(jì)算以產(chǎn)生所需療效的活性成分以及所需藥用載體。這類單位劑型的實(shí)例為片劑(包括劃痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、袋裝散劑、糯米紙囊劑、可注射溶液劑或混懸劑、茶匙量制劑、湯匙量制劑等及其分隔的多劑量制劑。本發(fā)明的化合物以足以發(fā)揮其抗腫瘤活性的量給予。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易從下文提供的試驗(yàn)結(jié)果確定有效量。一般預(yù)期治療有效量為0.005mg/kg-100mg/kg體重，特別是0.005mg/kg-10mg/kg體重。在一天中以適當(dāng)間隔以1、2、3、4或更多個分劑量給予所需劑量可為合適的。所述分劑量可以配制成單位劑型，例如每單位劑型含有0.5-500mg，特別是1mg-500mg，更特別10mg-500mg的活性成分。根據(jù)給藥方式，藥物組合物優(yōu)選包含0.05-99%重量、更優(yōu)選0.1-70%重量、甚至更優(yōu)選0.1-50%重量的本發(fā)明化合物和1-99.95%重量，更優(yōu)選30-99.9%重量，甚至更優(yōu)選50-99.9%重量的藥學(xué)上可接受的載體，所有百分比以組合物的總重量計(jì)。作為本發(fā)明的另一方面，考慮本發(fā)明的化合物與另一種抗癌藥的組合，尤其用作藥物，更具體地說用于治療癌癥或相關(guān)疾病。為了治療上述病況，本發(fā)明的化合物可以有利地在癌癥療法中與一種或多種其它藥劑、更特別與其它抗癌藥或輔助劑聯(lián)用?？拱┧幓蜉o助劑(該療法中的載劑(supportingagents))的實(shí)例包括但不限于：-鉑配位化合物，例如任選與氨磷汀、卡鉑或奧沙利鉑組合的順鉑；-紫杉烷類化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白質(zhì)結(jié)合粒子(Abraxane?)或多西他賽；-拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，例如喜樹堿化合物，例如伊立替康、SN-38、托泊替康、鹽酸托泊替康；-拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，例如抗腫瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；-抗腫瘤長春花生物堿，例如長春堿、長春新堿或長春瑞濱；-抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、亞葉酸、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、卡培他濱、克拉屈濱、氟達(dá)拉濱、奈拉濱；-烷基化劑，例如氮芥或亞硝基脲，例如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、塞替派、馬法蘭(美法侖)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、達(dá)卡巴嗪、雌莫司汀、任選與美司鈉組合的異環(huán)磷酰胺、哌泊溴烷、丙卡巴肼、鏈佐星、替莫唑胺(telozolomide)、尿嘧啶；-抗腫瘤蒽環(huán)類衍生物，例如柔紅霉素、任選與右雷佐生組合的多柔比星、doxil、伊達(dá)比星、米托蒽醌、表柔比星、鹽酸表柔比星、戊柔比星；-靶向IGF-1受體的分子，例如鬼臼苦素(picropodophilin)；-tetracarcin衍生物，例如tetrocarcinA；-糖皮質(zhì)激素，例如潑尼松；-抗體，例如曲妥珠單抗(HER2抗體)、利妥昔單抗(CD20抗體)、吉妥珠單抗、吉妥珠單抗奧佐米星、西妥昔單抗、培妥珠單抗、貝伐單抗、阿侖珠單抗、依庫珠單抗、替伊莫單抗、諾莫單抗、帕尼單抗、托西莫單抗、CNTO328；-雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或雌激素合成抑制劑，例如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、faslodex、雷洛昔芬或來曲唑；-芳香酶抑制劑，例如依西美坦、阿那曲唑、來曲唑、睪內(nèi)酯和伏氯唑；-分化劑，例如類視黃醇、維生素D或視黃酸和視黃酸代謝阻滯劑(RAMBA)，例如異維甲酸(accutane)；-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如氮胞苷或地西他濱；-抗葉酸劑，例如培美曲塞二鈉(premetrexeddisodium)；-抗生素，例如放線菌素D(antinomycinD)、博來霉素、絲裂霉素C、更生霉素、洋紅霉素、道諾霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；-抗代謝藥，例如氯法拉濱、氨基喋呤、阿糖胞苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷、噴司他丁、硫鳥嘌呤；-凋亡誘導(dǎo)劑和抗血管生成劑，例如Bcl-2抑制劑，例如YC137、BH312、ABT737、棉酚、HA14-1、TW37或癸酸；-微管蛋白結(jié)合劑，例如康普瑞汀、秋水仙素或諾考達(dá)唑；-激酶抑制劑(例如EGFR(上皮生長因子受體)抑制劑、MTKI(多靶激酶抑制劑)、mTOR抑制劑)，例如黃酮吡多(flavoperidol)、甲磺酸伊馬替尼、埃羅替尼、吉非替尼、達(dá)沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、坦羅莫司；-法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如替匹法尼；-組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，例如丁酸鈉、辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、縮肽(FR901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古抑菌素A、伏林司他；-泛素-蛋白酶體途徑抑制劑，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；-Yondelis；-端粒酶抑制劑，例如Telomestatin；-基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他、馬立馬司他、普啉司他(prinostat)或美他司他(metastat)；-重組白介素，例如阿地白介素、地尼白介素-毒素連接物(denileukindiftitox)、干擾素α2a、干擾素α2b、聚乙二醇干擾素α2b；-MAPK抑制劑；-類視黃醇，例如阿利維A酸、貝沙羅汀、維A酸(tretinoin)；-三氧化二砷；-天冬酰胺酶；-類固醇，例如丙酸屈他雄酮、醋酸甲地孕酮、諾龍(癸酸諾龍、苯丙酸諾龍)、地塞米松；-促性腺素釋放激素激動劑或拮抗劑，例如阿巴瑞克、醋酸戈舍瑞林、醋酸組氨瑞林、醋酸亮丙瑞林；-沙利度胺、來那度胺；-巰基嘌呤、米托坦、帕米膦酸鹽、培加酶、培門冬酶、拉布立酶；-BH3模擬物，例如ABT-737；-MEK抑制劑，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；-集落刺激因子類似物，例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；促紅細(xì)胞生成素或其類似物(例如達(dá)貝泊汀α)；白介素11；奧普瑞白介素；唑來膦酸鹽、唑來膦酸；芬太尼；二膦酸鹽；帕利夫明；-甾體細(xì)胞色素P45017α-羥化酶-17,20-裂解酶抑制劑(CYP17)，例如阿比特龍、醋酸阿比特龍。本發(fā)明的化合物還在敏化腫瘤細(xì)胞以進(jìn)行放射療法和化學(xué)療法中具有治療應(yīng)用。因此本發(fā)明的化合物可用作“放射致敏劑”和/或“化學(xué)致敏劑”，或可以與另一種“放射致敏劑”和/或“化學(xué)致敏劑”聯(lián)合給予。本文所用術(shù)語“放射致敏劑”定義為以提高細(xì)胞對電離輻射的敏感性和/或促進(jìn)電離輻射可治療的疾病的治療的治療有效量給予動物的分子，優(yōu)選低分子量分子。本文所用術(shù)語“化學(xué)致敏劑”定義為以提高細(xì)胞對化學(xué)療法的敏感性和/或促進(jìn)化學(xué)療法可治療疾病的治療的治療有效量給予動物的分子，優(yōu)選低分子量分子。在文獻(xiàn)中已提出放射致敏劑的作用方式的幾種機(jī)制，包括：低氧細(xì)胞放射致敏劑(例如2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)模擬氧或者在缺氧條件下表現(xiàn)得像生物還原劑；非低氧細(xì)胞放射致敏劑(例如鹵化嘧啶)可以是DNA堿基的類似物并優(yōu)先摻入癌細(xì)胞的DNA中，并由此促進(jìn)放射誘導(dǎo)的DNA分子斷裂和/或阻礙正常DNA修復(fù)機(jī)制；已提出了放射致敏劑在疾病治療中的各種其它可能的作用機(jī)制的假設(shè)。許多癌癥治療方案目前采用與X-射線放射聯(lián)合的放射致敏劑。X-射線激活的放射致敏劑的實(shí)例包括但不限于：甲硝唑、米索硝唑、去甲基米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、絲裂霉素C、RSU1069、SR4233、ΕO9、RB6145、煙酰胺、5-溴脫氧尿苷(BUdR)、5-碘脫氧尿苷(IUdR)、溴脫氧胞苷、氟脫氧尿苷(FudR)、羥基脲、順鉑和所述放射致敏劑的治療有效的類似物和衍生物。癌癥的光動力療法(PDT)利用可見光作為該敏化劑的放射活化劑。光動力放射致敏劑的實(shí)例包括但不限于血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、錫初卟啉、pheoborbide-a、細(xì)菌葉綠素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁鋅和所述光動力放射致敏劑的治療有效的類似物和衍生物。放射致敏劑可以與治療有效量的一種或多種其它化合物聯(lián)合給予，所述其它化合物包括但不限于：促進(jìn)放射致敏劑摻入靶細(xì)胞中的化合物；控制治療劑、營養(yǎng)物和/或氧流向靶細(xì)胞的化合物；在有或沒有其它放射的情況下作用于腫瘤的化療劑；或用于治療癌癥或其它疾病的其它治療有效化合物?；瘜W(xué)致敏劑可以與治療有效量的一種或多種其它化合物聯(lián)合給予，所述其它化合物包括但不限于：促進(jìn)化學(xué)致敏劑摻入靶細(xì)胞中的化合物；控制治療劑、營養(yǎng)物和/或氧流向靶細(xì)胞的化合物；作用于腫瘤的化療劑或用于治療癌癥或其它疾病的其它治療有效化合物。發(fā)現(xiàn)鈣拮抗劑(例如維拉帕米)可以與抗腫瘤藥聯(lián)用，以在耐受公認(rèn)化療劑的腫瘤細(xì)胞中建立化學(xué)敏感性并增強(qiáng)這類化合物在藥物敏感的惡性腫瘤中的功效?？紤]到其有用的藥理性質(zhì)，本發(fā)明的組合的組分，即所述一種或多種其它藥劑和本發(fā)明的化合物可以配制成用于給藥目的的各種藥物形式。這些組分可以分別配制在獨(dú)立的藥物組合物中或含有所有組分的單一藥物組合物中。因此，本發(fā)明還涉及包含一種或多種其它藥劑和本發(fā)明的化合物以及藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合在制備用于抑制腫瘤細(xì)胞生長的藥物組合物中的用途。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的化合物作為第一活性成分和一種或多種抗癌藥作為其它活性成分的產(chǎn)品，其作為組合制劑用于在患有癌癥的患者的治療中同時、分開或序貫使用。一種或多種其它藥劑和本發(fā)明的化合物可以同時(例如在分開的組合物或單一組合物中)或以任一順序序貫給予。在后一情況下，在一段時間內(nèi)以足以確保實(shí)現(xiàn)有利或協(xié)同效應(yīng)的時段和量及方式給予兩種或更多種化合物。要認(rèn)識到，優(yōu)選的給藥方法和順序及組合的各組分的各自劑量和方案取決于要給予的特定的其它藥劑和本發(fā)明的化合物、其給藥途徑、受治療的特定腫瘤和受治療的特定宿主。本領(lǐng)域技術(shù)人員采用常規(guī)方法和根據(jù)本文提供的信息，可容易地確定最佳給藥方法和順序及劑量和方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定當(dāng)作為組合給予時本發(fā)明的化合物與一種或多種其它抗癌藥的重量比。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的一樣，所述比率和確切劑量和給藥頻率取決于所用的本發(fā)明的特定化合物和其它抗癌藥、待治療的特定病況、待治療的病況的嚴(yán)重程度、特定患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時間和一般身體狀況、給藥方式以及個體可能正使用的其它藥物。此外，顯而易見的是，可以根據(jù)治療對象的反應(yīng)和/或根據(jù)開本發(fā)明化合物處方的醫(yī)師的評估來降低或提高有效每日量。本發(fā)明式(I)化合物與另一抗癌藥的具體重量比范圍可以為1/10-10/1，更特別1/5-5/1，甚至更特別1/3-3/1。鉑配位化合物有利地以每療程1-500mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如50-400mg/m2的劑量給予，特別對順鉑而言為約75mg/m2的劑量，對卡鉑而言為約300mg/m2。紫杉烷類化合物有利地以每療程50-400mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如75-250mg/m2的劑量給予，特別對紫杉醇而言為約175-250mg/m2劑量，對多西他賽而言為約75-150mg/m2。喜樹堿化合物有利地以每療程0.1-400mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如1-300mg/m2的劑量給予，特別對伊立替康而言為約100-350mg/m2劑量，對托泊替康而言為約1-2mg/m2?？鼓[瘤的鬼臼毒素衍生物有利地以每療程30-300mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如50-250mg/m2的劑量給予，特別對依托泊苷而言為約35-100mg/m2劑量，對替尼泊苷而言為約50-250mg/m2?？鼓[瘤長春花生物堿有利地以每療程2-30mg/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，特別對長春花堿而言為約3-12mg/m2的劑量，對長春新堿而言為約1-2mg/m2的劑量，對長春瑞濱而言為約10-30mg/m2的劑量?？鼓[瘤的核苷衍生物有利地以每療程200-2500mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如700-1500mg/m2的劑量給予，特別對5-FU而言為200-500mg/m2的劑量，對吉西他濱而言為約800-1200mg/m2的劑量，對卡培他濱而言為約1000-2500mg/m2。烷基化劑(例如氮芥或亞硝基脲)有利地以每療程100-500mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如120-200mg/m2的劑量給予，特別對環(huán)磷酰胺而言為約100-500mg/m2的劑量，對苯丁酸氮芥而言為約0.1-0.2mg/kg的劑量，對卡莫司汀而言為約150-200mg/m2的劑量，對洛莫司汀而言為約100-150mg/m2的劑量?？鼓[瘤蒽環(huán)類衍生物有利地以每療程10-75mg/平方米(mg/m2)體表面積，例如15-60mg/m2的劑量給予，特別對多柔比星而言為約40-75mg/m2的劑量，對柔紅霉素而言為約25-45mg/m2的劑量，對伊達(dá)比星而言為約10-15mg/m2的劑量?？勾萍に厮幱欣馗鶕?jù)特定藥劑和待治療的病況以每日約1-100mg的劑量給予。他莫昔芬有利地以5-50mg，優(yōu)選10-20mg的劑量每天兩次口服給予，繼續(xù)該治療足夠的時間以實(shí)現(xiàn)和保持療效。托瑞米芬有利地以約60mg的劑量每天一次口服給予，繼續(xù)該治療足夠的時間以實(shí)現(xiàn)和保持療效。阿那曲唑有利地以約1mg的劑量每天一次口服給予。屈洛昔芬有利地以約20-100mg的劑量每天一次口服給予。雷洛昔芬有利地以約60mg的劑量每天一次口服給予。依西美坦有利地以約25mg的劑量每天一次口服給予?？贵w有利地以約1-5mg/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，或如有不同，則按本領(lǐng)域已知給予。曲妥珠單抗有利地以每療程1-5mg/平方米(mg/m2)體表面積，特別是2-4mg/m2的劑量給予。這些劑量可以每療程例如一次、兩次或更多次給予，其可以例如每隔7、14、21或28天重復(fù)。式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽(特別是藥學(xué)上可接受的酸加成鹽)及立體異構(gòu)形式可具有有價值的診斷性質(zhì)，因?yàn)樗鼈兛捎糜跈z測或鑒定在標(biāo)記化合物與其它分子、肽、蛋白質(zhì)、酶或受體之間的復(fù)合物的形成。該檢測或鑒定方法可以使用用標(biāo)記試劑如放射性同位素、酶、熒光物質(zhì)、發(fā)光物質(zhì)等標(biāo)記的化合物。放射性同位素的實(shí)例包括125I、131I、3H和14C。通常通過與合適的底物綴合進(jìn)而催化可檢出的反應(yīng)使得酶可被檢出。其實(shí)例包括例如β-半乳糖苷酶、β-葡糖苷酶、堿性磷酸酶、過氧化物酶和蘋果酸脫氫酶，優(yōu)選辣根過氧化物酶。發(fā)光物質(zhì)包括例如魯米諾、魯米諾衍生物、螢光素、水母發(fā)光蛋白和螢光素酶。生物樣品可定義為體組織或體液。體液的實(shí)例是腦脊液、血液、血漿、血清、尿液、痰、唾液等。通用合成路線下面的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行說明，但僅僅是實(shí)例，并且無意以任何方式限制權(quán)利要求書的范圍。本文提供的化合物中鹽化學(xué)計(jì)量或酸含量的值是通過實(shí)驗(yàn)獲得的那些并且可取決于所用分析方法(對于化合物61’、62’和73’為NMR)而變化。在未指示鹽形式的情況下，獲得作為游離堿的化合物。在下文中，術(shù)語“DCM”意指二氯甲烷，“Me’意指甲基，“Et’意指乙基，“MeOH”意指甲醇，“DMF”意指二甲基甲酰胺，“Et2O”意指乙醚，“EtOAc”意指乙酸乙酯，Brettphospalladacycle：(CAS:1148148-01-9)意指氯[2-(二環(huán)己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-異-丙基-1,1'-二苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)，“PdCl2dppf’(CAS:72287-26-4)”意指1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)，“THF”意指四氫呋喃，“ACN”意指乙腈，“SFC’意指超臨界流體色譜法，“MgSO4”意指硫酸鎂，“q.s.”意指足量，“MP”意指熔點(diǎn)，“iPrNH2’意指異丙胺，“DSC”意指差示掃描量熱法，“DIPE’意指二異丙醚，“TBAF”意指四丁基氟化銨，“rt”意指室溫，“Pd2dba3”意指三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，“BINAP”意指[1,1'-二萘]-2,2'-二基雙[二苯基膦]。A.制備中間體化合物實(shí)施例A1：制備中間體1：將2-氨基-5-溴苯甲酸(50g;231.4mmol)溶于甲苯(500mL)。添加原甲酸三乙酯(58mL;347.2mmol)，接著添加乙酸(1.3mL;23.1mmol)。將混合物在110℃加熱2.5小時。將反應(yīng)冷卻至室溫和添加苯胺(21mL;231.4mmol)。將混合物在110℃加熱另外20小時。將所得混合物在室溫冷卻和過濾。濾液自石油醚結(jié)晶。將沉淀物過濾，自DCM和石油醚混合物再結(jié)晶，得到15.6g(22%)中間體1。MP=178℃制備中間體2：將中間體1(1.4g;4.6mmol)、2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(1.3g;6.9mmol)、Brettphospalladacycle(0.18g;0.23mmol)和碳酸銫(4.5g;13.75mmol)在甲苯(60mL)中的混合物在100℃加熱5小時。混合物經(jīng)冷卻，傾入冷卻水上和添加DCM。溶液通過Celite?墊過濾，濾液用DCM萃取。有機(jī)層經(jīng)MgSO干燥4、過濾和蒸發(fā)至干。將殘余物(2.4g)通過硅膠色譜純化(不規(guī)則SiOH50g;流動相:99%DCM,1%MeOH)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干，得到2.1g中間體化合物，其自MeOH和Et2O混合物結(jié)晶，得到704mg(38%)中間體2。MP=156℃(DSC)制備中間體5：根據(jù)對于合成中間體2所描述的類似程序制備中間體5，使用2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺作為原料(收率:59%)。制備中間體7:根據(jù)對于合成中間體2所描述的類似程序制備中間體7，使用2-氟-3,5-二甲氧基苯胺作為原料(收率:52%)。制備中間體9:根據(jù)對于合成中間體2所描述的類似程序制備中間體9，使用3,5-二甲氧基苯胺作為原料(收率:45%)。實(shí)施例A2:制備中間體3:在10℃在N2下，將氫化鈉(60%/礦物油)(0.4g;9mmol)添加至中間體2(1.24g;3mmol)的DMF(12mL)溶液。將溶液在10℃攪拌30分鐘。隨后，滴加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(1.4mL;6.7mmol)的DMF(3mL)溶液。讓溶液緩慢升溫至室溫達(dá)5小時。將溶液傾入冷卻水上，產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干，得到2g中間體3，其原樣用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。制備中間體6根據(jù)對于合成中間體3所描述的類似程序制備中間體6，使用中間體5作為原料。制備中間體8:根據(jù)對于合成中間體3所描述的類似程序制備中間體8，使用中間體7作為原料。制備中間體10:根據(jù)對于合成中間體3所描述的類似程序制備中間體10，使用中間體9作為原料。實(shí)施例A3:制備中間體4:在5℃在N2流下，將甲烷磺酰氯(0.3mL;3.75mmol)滴加至化合物1(0.43g;0.94mmol)和三乙胺(0.65mL;4.7mmol)的DCM(20mL)溶液。將反應(yīng)混合物在5℃攪拌2小時，然后傾入冰水上，添加DCM(q.s.)。有機(jī)層經(jīng)分離，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在室溫蒸發(fā)溶劑至干，得到0.5g中間體4，其原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。實(shí)施例A4:制備中間體11將2-氨基-5-溴苯甲酸(33.4g;154.4mmol)溶于甲苯(2L)。添加原甲酸三乙酯(34g;231.7mmol)，接著添加乙酸(2mL)。將混合物在110℃加熱2.5小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，添加4-氨基-1-甲基吡唑(15g;154.4mmol)。將混合物在110℃加熱另外20小時。將所得混合物冷卻至室溫和過濾。濾液自甲苯和石油醚混合物結(jié)晶。將沉淀物過濾和通過硅膠色譜純化(不規(guī)則SiOH;流動相:DCM/MeOH80/1)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干，得到11g(23%)中間體11。制備中間體22:將中間體11(1.4g;4.6mmol),2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(1.4g;7.3mmol),Brettphospalladacycle(0.18g;0.23mmol)和碳酸銫(4.5g;14mmol)在甲苯(60mL)中的混合物在100℃加熱過夜。混合物經(jīng)冷卻，傾入冷卻水上，添加EtOAc。將溶液通過Celite?墊(硅藻土)過濾，產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干。將殘余物(2.6g)通過硅膠色譜純化(不規(guī)則SiOH,300g;流動相:60%庚烷,5%MeOH,35%EtOAc)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干，得到1.1g中間體，其自Et2O結(jié)晶，得到1.06g(56%)中間體22。MP=214℃(DSC)制備中間體12:根據(jù)對于合成中間體22所描述的類似程序制備中間體12，使用m-茴香胺作為原料(收率:13%)。制備中間體13:根據(jù)對于合成中間體22所描述的類似程序制備中間體13，使用3,5-二甲氧基苯胺作為原料(收率:50%)。制備中間體16:根據(jù)對于合成中間體22所描述的類似程序制備中間體16，使用2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺作為原料(收率:45%)。制備中間體19:根據(jù)對于合成中間體22所描述的類似程序制備中間體19，使用2-氟-3,5-二甲氧基苯胺作為原料(收率:7%)。實(shí)施例A5:制備中間體23:在N2在10℃，將氫化鈉(60%/礦物油)(0.26g;6.4mmol)添加至中間體22(0.88g;2mmol)的DMF(12mL)溶液。將溶液在10℃攪拌30分鐘。然后，滴加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(1mL;4.7mmol)的DMF(3mL)溶液。讓溶液緩慢升溫至室溫達(dá)5小時。將溶液傾入冷卻水上，產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干，得到1.65g中間體23，其原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。制備中間體14:根據(jù)對于合成中間體23所描述的類似程序制備中間體14，使用中間體13作為原料。制備中間體17:根據(jù)對于合成中間體23所描述的類似程序制備中間體17，使用中間體16作為原料。制備中間體20:根據(jù)對于合成中間體23所描述的類似程序制備中間體20，使用中間體19作為原料。實(shí)施例A6:制備中間體24在5℃在N2流下將甲烷磺酰氯(0.5mL;6.4mmol)滴加至化合物18(0.74g;1.6mmol)和三乙胺(1.1mL;8mmol)的DCM(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物在5℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水上，添加DCM。有機(jī)層經(jīng)分離，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在室溫蒸發(fā)溶劑至干，得到0.8g中間體24，其原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。制備中間體15:根據(jù)對于合成中間體24所描述的類似程序制備中間體15，使用化合物8作為原料。制備中間體18:根據(jù)對于合成中間體24所描述的類似程序制備中間體18，使用化合物10作為原料。制備中間體21:根據(jù)對于合成中間體24所描述的類似程序制備中間體21，使用化合物16作為原料。實(shí)施例A7:制備中間體25:根據(jù)對于合成中間體1所描述的類似程序制備中間體25，使用4-氨基哌啶-1-甲酸酯作為原料(收率:98%)。制備中間體26:將Pd2dba3(224mg;0.245mmol)和BINAP(305mg;0.49mmol)添加至中間體25(2g;4.9mmol)、2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(1.39g;7.35mmol)和Cs2CO3(4.79g;14.69mmol)的二噁烷(60mL)溶液。將反應(yīng)混合物在80℃加熱過夜。然后，將其傾入冷卻水上，水層用DCM萃取。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。所得殘余物自DIPE結(jié)晶，得到1.90g中間體26(75%)。MP=260℃(Kofler)制備中間體27:根據(jù)對于合成中間體2所描述的類似程序制備中間體27，使用3,5-二甲氧基苯胺和中間體25作為原料(收率:84%)。MP=241℃(Kofler)制備中間體28:根據(jù)對于合成中間體2所描述的類似程序制備中間體28，使用2-氟-3,5-二甲氧基苯胺和中間體25作為原料(收率:70%)。MP=263℃(Kofler)實(shí)施例A8:制備中間體29:在N2下在-10℃，將氫化鈉(60%/礦物油)(116mg;2.904mmol)添加至中間體26(500mg;0.968mmol)的DMF(15mL)溶液。將反應(yīng)混合物在-10℃攪拌30分鐘。然后，滴加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(0.455mL;2.13mmol)。讓反應(yīng)混合物經(jīng)2小時升溫至室溫。將溶液傾入冰/水上，產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干。殘余物通過硅膠色譜純化(不規(guī)則SiOH,30g;流動相:0%MeOH,100%DCM至2%MeOH,98%DCM的梯度)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干，得到436mg(67%)中間體29。制備中間體30:根據(jù)對于合成中間體29所描述的類似程序制備中間體30，使用中間體28作為原料(收率:77%)。制備中間體48:根據(jù)對于合成中間體29所描述的類似程序制備中間體48，使用中間體27作為原料(收率:64%)。實(shí)施例A9:制備中間體31:根據(jù)對于合成中間體1所描述的類似程序制備中間體31，使用3-氨基吡啶作為原料(收率:24%)。制備中間體32:根據(jù)對于合成中間體2所描述的類似程序制備中間體32，使用2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺和中間體31作為原料(收率:51%)。MP=165℃(Kofler)制備中間體33:根據(jù)對于合成中間體2所描述的類似程序制備中間體33，使用2-二氟-3,5-二甲氧基苯胺和中間體31作為原料(收率:23%)。MP=162℃(Kofler)制備中間體34:根據(jù)對于合成中間體2所描述的類似程序制備中間體34，使用3,5-二甲氧基苯胺和中間體31作為原料(收率:80%)。MP=176℃(Kofler)實(shí)施例A10:制備中間體35:根據(jù)對于合成中間體23所描述的類似程序制備中間體35，使用中間體32作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。制備中間體36:根據(jù)對于合成中間體23所描述的類似程序制備中間體36，使用中間體33作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。制備中間體37:根據(jù)對于合成中間體23所描述的類似程序制備中間體37，使用中間體34作為原料(收率:61%)。實(shí)施例A11:制備中間體38:根據(jù)對于合成中間體24所描述的類似程序制備中間體38，使用化合物29作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。制備中間體39根據(jù)對于合成中間體24所描述的類似程序制備中間體39，使用化合物30作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。制備中間體40:根據(jù)對于合成中間體24所描述的類似程序制備中間體40，使用化合物31作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。實(shí)施例A12:制備中間體41:根據(jù)對于合成中間體1描述的類似程序制備中間體41，使用4-氨基吡啶作為原料(收率:29%)。制備中間體42:根據(jù)對于合成中間體2描述的類似程序制備中間體42，使用2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺和中間體41作為原料(收率:19%)。100mg中間體42通過非手性SFC純化(固定相:2-乙基吡啶6μm150x21.2mm),流動相:80%CO2,20%MeOH(0.3%iPrNH2))，得到84mg中間體42(MP=248℃(Kofler))。制備中間體43:根據(jù)對于合成中間體2描述的類似程序制備中間體43，使用2-二氟-3,5-二甲氧基苯胺和中間體41作為原料(收率:55%)。150mg中間體43自MeOH和DIPE再結(jié)晶，得到107mg中間體43(MP=215℃(Kofler))。制備中間體44:根據(jù)對于合成中間體2描述的類似程序制備中間體44，使用3,5-二甲氧基苯胺和中間體41作為原料(收率:23%)。MP=216℃(Kofler)實(shí)施例A13:制備中間體45:根據(jù)對于合成中間體23描述的類似程序制備中間體45，使用中間體42作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。制備中間體46:根據(jù)對于合成中間體23描述的類似程序制備中間體46，使用中間體43作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。制備中間體47:根據(jù)對于合成中間體23描述的類似程序制備中間體47，使用中間體44作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。實(shí)施例A14:制備中間體49:在-10℃將氫化鈉(60%/礦物油)(116mg;2.904mmol)添加至中間體26(500mg;0.968mmol)的DMF(15mL)溶液。將反應(yīng)混合物在-10℃攪拌30分鐘。然后，滴加(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(0.48mL;2.13mmol)。讓反應(yīng)混合物經(jīng)2小時升溫至5℃。將溶液傾入冰/水上，產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)干燥MgSO4，過濾和蒸發(fā)至干。殘余物自Et2O結(jié)晶，將沉淀物過濾和干燥，得到347mg中間體49(52%)。制備中間體50:根據(jù)對于合成中間體49描述的類似程序制備中間體50，使用中間體28作為原料。(收率:73%)制備中間體51:根據(jù)對于合成中間體49描述的類似程序制備中間體51，使用中間體27作為原料。(收率:88%)實(shí)施例A15:制備中間體52:根據(jù)對于合成中間體24描述的類似程序制備中間體52，使用化合物25作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。制備中間體53:根據(jù)對于合成中間體24描述的類似程序制備中間體53，使用化合物26作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。制備中間體54:根據(jù)對于合成中間體24描述的類似程序制備中間體54，使用化合物56作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。實(shí)施例A16:制備中間體55:根據(jù)對于合成中間體24描述的類似程序制備中間體55，使用化合物50作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。制備中間體56:根據(jù)對于合成中間體24描述的類似程序制備中間體56，使用化合物51作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。制備中間體57:根據(jù)對于合成中間體24描述的類似程序制備中間體57，使用化合物52作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。實(shí)施例A17:制備中間體58:將2-氨基-5-溴苯甲酸(30g;138.9mmol)、原甲酸三乙酯(30.9g;208.3mmol)和乙酸(0.9mL)溶于甲苯(1.5L)。將混合物在110℃加熱2.5小時。然后，添加四氫-2H-吡喃-4-胺(14.05g;138.9mmol)，將反應(yīng)混合物回流3天。在室溫將所得混合物冷卻和過濾。濃縮濾液，自DCM和石油醚混合物結(jié)晶，得到26.9g(62%)中間體58。制備中間體59:將Pd2dba3(296mg;0.32mmol)和BINAP(403mg;0.65mmol)添加至2-氟-3,5-二甲氧基苯胺(1.66g;9.70mmol)、中間體58(2g;6.47mmol)和Cs2CO3(6.32g;19.41mmol)的1,4-二噁烷(80mL)溶液。將混合物在80℃加熱過夜。將溶液傾入冷卻水上，產(chǎn)物用DCM萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干。殘余物自DIPE結(jié)晶。將沉淀物過濾，得到中間體殘余物(2.02g，含有81%中間體59，基于LC/MS)。將150mg該殘余物通過快速硅膠色譜純化(15-40μm,4g,DCM/MeOH:98/2)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干，得到62mg中間體59。MP=240℃(Kofler).制備中間體60:根據(jù)對于合成中間體2描述的類似程序制備中間體60，使用3,5-二甲氧基苯胺和中間體58作為原料(收率:85%)。MP=205℃(Kofler)實(shí)施例A18:制備中間體61:根據(jù)對于合成中間體29描述的類似程序制備中間體61，使用中間體59作為原料(收率:31%)。制備中間體62:根據(jù)對于合成中間體29描述的類似程序制備中間體62，使用中間體60作為原料(收率:59%)。實(shí)施例A19:制備中間體63:在N2下在10℃，將氫化鈉(60%/礦物油)(60mg;1.50mmol)添加至中間體59(200mg;0.50mmol)的DMF(12mL)溶液。將溶液在10℃攪拌30分鐘。然后，滴加(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(0.26mL;1.10mmol)的DMF(3mL)溶液。將溶液在10℃攪拌5小時。將溶液傾入冷卻水上，產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)干燥MgSO4，過濾和蒸發(fā)至干。將殘余物(367mg)通過快速硅膠色譜純化(15-40μm,12g,DCM/MeOH:99/1)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干，得到71mg(26%)中間體63。制備中間體64:根據(jù)對于合成中間體49描述的類似程序制備中間體64，使用中間體60作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。實(shí)施例A20:制備中間體65:根據(jù)對于合成中間體24描述的類似程序制備中間體65，使用化合物63作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。制備中間體66:根據(jù)對于合成中間體24描述的類似程序制備中間體66，使用化合物64作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。實(shí)施例A21:制備中間體67:根據(jù)對于合成中間體24描述的類似程序制備中間體67，使用化合物65作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。制備中間體68:根據(jù)對于合成中間體24描述的類似程序制備中間體68，使用化合物66作為原料。該化合物原樣直接用于下一反應(yīng)步驟而無需任何進(jìn)一步處理。實(shí)施例A22:制備中間體69:將2-氨基-5-溴苯甲酸(19.8g;91.6mmol)溶于二甲苯(870mL)。添加原甲酸三乙酯(20.4g;137.5mmol)，將混合物在110℃加熱2.5小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，添加5-氨基-嘧啶(9.51g;100mmol)。將混合物回流另外48小時。所得混合物在室溫經(jīng)冷卻，蒸發(fā)至干。殘余物自甲醇和2-異丙氧基丙烷混合物結(jié)晶，過濾沉淀物。殘余物通過硅膠色譜純化(流動相:DCM/MeOH100/1至50%DCM/50%MeOH梯度)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干，得到6.1g(22%)中間體69。制備中間體70:根據(jù)對于合成中間體2描述的類似程序制備中間體70，使用2-氟-3,5-二甲氧基苯胺和中間體69作為原料。將100mg粗中間體70通過快速硅膠色譜純化(15-40μm,4g,DCM/MeOH:98/2)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干，得到35mg中間體70(MP=225℃(Kofler))。制備中間體72:根據(jù)對于合成中間體2描述的類似程序制備中間體72，使用2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺和中間體69作為原料(收率:72%)。MP=187℃(Kofler)實(shí)施例A23:制備中間體71:根據(jù)對于合成中間體29描述的類似程序制備中間體71，使用中間體70作為原料(收率:35%)。制備中間體73:根據(jù)對于合成中間體29描述的類似程序制備中間體73，使用中間體72作為原料(收率：31%)。B.制備最終化合物實(shí)施例B1:制備化合物18:在10℃，將四丁基氟化銨(13mL;43mmol)添加至中間體23(1.65g;3mmol)的THF(50mL)溶液，將混合物在室溫?cái)嚢?小時。將溶液傾入冷卻水上，產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干。殘余物(1.3g)通過硅膠色譜純化(不規(guī)則SiOH,15-40μm,300g,流動相:97%DCM,3%MeOH,0.1%NH4OH)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干。殘余物(0.43g)自MeOH和Et2O混合物結(jié)晶。沉淀物經(jīng)濾出和干燥，得到0.394g(30%)化合物18(MP:165℃(DSC))。制備化合物1:根據(jù)對于合成化合物18描述的類似程序制備化合物1，使用中間體3作為原料(收率:34%;MP:169℃(DSC))。制備化合物5:根據(jù)對于合成化合物18描述的類似程序制備化合物5，使用中間體6作為原料(收率:43%;MP:251℃(DSC))。制備化合物6:根據(jù)對于合成化合物18描述的類似程序制備化合物6，使用中間體8作為原料(收率:36%;MP:183℃(DSC))。制備化合物7:根據(jù)對于合成化合物18描述的類似程序制備化合物7，使用中間體10作為原料(收率:20%;MP:171℃(DSC))。制備化合物8:根據(jù)對于合成化合物18描述的類似程序制備化合物8，使用中間體14作為原料(收率:29%;MP:185℃(DSC))。制備化合物10:根據(jù)對于合成化合物18描述的類似程序制備化合物10，使用中間體17作為原料(收率:55%;MP:223℃(DSC))。制備化合物16:根據(jù)對于合成化合物18描述的類似程序制備化合物16，使用中間體20作為原料(收率:43%;MP:164℃(DSC))。制備化合物25:在5℃將四丁基氟化銨1M的THF(0.536mL;0.536mmol)溶液添加至中間體29(181mg;0.268mmol)的THF溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時。用DCM稀釋反應(yīng)混合物，添加10%K2CO3水溶液。有機(jī)層通過Chromabond?過濾和蒸發(fā)至干。殘余物通過硅膠色譜純化(不規(guī)則SiOH,10g;流動相:0.2%NH4OH,2%MeOH,98%DCM至0.4%NH4OH,4%MeOH,96%DCM梯度)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干，得到148mg(98%)化合物25。制備化合物26:根據(jù)對于合成化合物25描述的類似程序制備化合物26，使用中間體30作為原料(收率:100%)。制備化合物56:根據(jù)對于合成化合物25描述的類似程序制備化合物56，使用中間體48作為原料(收率:89%)。制備化合物29:根據(jù)對于合成化合物25描述的類似程序制備化合物29，使用中間體35作為原料(收率:28%;MP:112℃(Kofler))。制備化合物30:根據(jù)對于合成化合物25描述的類似程序制備化合物30，使用中間體36作為原料(收率:39%;MP:186℃(Kofler))。制備化合物31:根據(jù)對于合成化合物25描述的類似程序制備化合物31，使用中間體37作為原料(收率:54%;MP:168℃(Kofler))。制備化合物37:根據(jù)對于合成化合物25描述的類似程序制備化合物37，使用中間體45作為原料(收率:37%;MP:198℃(Kofler))。制備化合物38:根據(jù)對于合成化合物25描述的類似程序制備化合物38，使用中間體46作為原料(收率:17%;MP:209℃(Kofler))。制備化合物39:根據(jù)對于合成化合物25描述的類似程序制備化合物39，使用中間體47作為原料(收率:18%;MP:177℃(Kofler))。制備化合物63:根據(jù)對于合成化合物25描述的類似程序制備化合物63，使用中間體61作為原料。通過硅膠色譜純化(球形裸二氧化硅5μm150x30.0mm,流動相:梯度自0.2%NH4OH,98%DCM,2%MeOH至0.8%NH4OH,92%DCM,8%MeOH)。收集純的級分，蒸發(fā)溶劑，得到171mg級分A。級分A通過非手性SFC純化(固定相:CYANO6μm150x21.2mm,流動相:70%CO2,30%MeOH(0.3%iPrNH2)。收集含產(chǎn)物級分，蒸發(fā)溶劑，得到124mg級分B。用水洗滌18mg該級分B。添加DCM，將混合物經(jīng)相分離濾器過濾。蒸發(fā)溶劑，得到8mg化合物63(白色;MP:191℃(Kofler))。制備化合物64:根據(jù)對于合成化合物25描述的類似程序制備化合物64，使用中間體62作為原料(收率:88%;MP:204℃(Kofler))。制備化合物74:根據(jù)對于合成化合物25描述的類似程序制備化合物74，使用中間體71作為原料(收率:55%;MP:200℃(Kofler))。制備化合物76:根據(jù)對于合成化合物25描述的類似程序制備化合物76，使用中間體73作為原料(收率:86%;MP:178℃(Kofler))。實(shí)施例B2:制備化合物19:將中間體24(0.37g;0.7mmol)和異丙胺(1.8mL;20.5mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在100℃在高壓釜中加熱過夜。將溶液傾入冷卻水上，產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干。殘余物(0.68g)通過硅膠色譜純化(球形二氧化硅,5μm,150*30.0mm,流動相:梯度自0.2%NH4OH,98%DCM,2%MeOH至0.8%NH4OH,92%DCM,8%MeOH)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干。殘余物(0.26g)自MeOH和Et2O混合物結(jié)晶。沉淀物經(jīng)濾出和干燥，得到0.190g(56%)化合物19(MP:162℃(DSC))。制備化合物2:根據(jù)對于合成化合物19描述的類似程序制備化合物2，使用中間體4作為原料(收率:33%;MP:124℃(DSC))。制備化合物9:根據(jù)對于合成化合物19描述的類似程序制備化合物9，使用中間體15作為原料(收率:28%;MP:142℃(DSC))。制備化合物11:根據(jù)對于合成化合物19描述的類似程序制備化合物11，使用中間體18作為原料(收率:42%;MP:195℃(DSC))。制備化合物17:根據(jù)對于合成化合物19描述的類似程序制備化合物17，使用中間體21作為原料(收率:64%;MP:132℃(DSC))。制備化合物32:根據(jù)對于合成化合物19描述的類似程序制備化合物32，使用中間體38作為原料(收率:64%;MP:124℃(Kofler))。制備化合物33:根據(jù)對于合成化合物19描述的類似程序制備化合物33，使用中間體39作為原料(收率:44%;MP:133℃(Kofler))。制備化合物34:根據(jù)對于合成化合物19描述的類似程序制備化合物34，使用中間體40作為原料(收率:16%;MP:136℃(Kofler))。實(shí)施例B3:制備化合物20:將中間體24(0.79g;1.48mmol)和甲胺(30mL的2M溶液/THF;59mmol)的混合物在70℃在高壓釜中加熱過夜。將溶液傾入冷卻水上，產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干。殘余物(0.54g)通過硅膠色譜純化(不規(guī)則SiOH,15-40μm30g,流動相:0.1%NH4OH,95%DCM,5%MeOH)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干。殘余物(0.19g)自ACN和Et2O混合物結(jié)晶。沉淀物經(jīng)過濾和干燥，得到0.094g(14%)化合物20(MP:141℃(DSC))。制備化合物57:將中間體52(194mg;0.304mmol)、甲胺(6mL的2M溶液/THF;12mmol)的混合物在70℃在密封管中加熱18小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。在5℃將三氟乙酸(0.5mL;6.534mmol)滴加至殘余物的DCM(5mL)溶液。讓反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫，攪拌18小時。用DCM稀釋反應(yīng)混合物，添加10%K2CO3水溶液。有機(jī)層通過相分離濾器過濾和蒸發(fā)至干。殘余物通過硅膠色譜純化(不規(guī)則SiOH,40g;流動相:1%NH4OH,89%DCM,10%MeOH)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干。殘余物自DIPE結(jié)晶，沉淀物經(jīng)過濾和干燥，得到48mg(33%)化合物57(MP:膠狀物90℃(Kofler))。制備化合物58:根據(jù)對于合成化合物57描述的類似程序制備化合物58，使用中間體53作為原料(收率:41%;MP:176℃(Kofler))。制備化合物59:根據(jù)對于合成化合物57描述的類似程序制備化合物59，使用中間體54作為原料(收率:35%;MP:139℃(Kofler))。制備化合物70:根據(jù)對于合成化合物20描述的類似程序制備化合物70，使用中間體65作為原料(收率:18%,MP=178℃(kofler))。制備化合物71:根據(jù)對于合成化合物20描述的類似程序制備化合物71，使用中間體66作為原料(收率:79%,MP:135℃(Kofler))。實(shí)施例B4:制備化合物21:在N2下在10℃，將氫化鈉(60%/礦物油)(0.29g;7.3mmol)添加至中間體22(1g;2.4mmol)的DMF(8mL)溶液。將溶液在10℃攪拌30分鐘。然后，滴加2-(氯甲基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-磺酰胺(1g;4.9mmol)的DMF(3mL)溶液，讓反應(yīng)混合物升溫至室溫達(dá)5小時。將溶液傾入冷卻水上，產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干，得到1.8g(定量)化合物21。制備化合物3:根據(jù)對于合成化合物21描述的類似程序制備化合物3，使用中間體2作為原料(收率:15%)。制備化合物12:根據(jù)對于合成化合物21描述的類似程序制備化合物12，使用中間體16作為原料(定量收率)。制備化合物14:根據(jù)對于合成化合物21描述的類似程序制備化合物14，使用中間體19作為原料(定量收率)。制備化合物27:在N2下在-30℃，將氫化鈉(60%/礦物油)(125mg;3.121mmol)添加至中間體27(500mg;1.04mmol)的DMF(15mL)溶液。將反應(yīng)混合物在-10℃攪拌30分鐘。然后滴加2-(氯甲基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-磺酰胺(512mg;2.289mmol)的DMF(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物在低于-10℃攪拌1小時，然后在0℃攪拌1小時，讓其升溫至室溫(另外1小時)。將溶液傾入冰/水上，產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干。殘余物通過硅膠色譜純化(不規(guī)則SiOH,30g,30μm;流動相:梯度自100%DCM至0.2%NH4OH,2%MeOH,98%DCM)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干，得到325mg(47%)化合物27。MP:膠狀物,100℃(Kofler)。制備化合物28:根據(jù)對于合成化合物27描述的類似程序制備化合物28，使用中間體28作為原料(收率:73%;MP:膠狀物,90℃(Kofler))。制備化合物42:根據(jù)對于合成化合物27描述的類似程序制備化合物42，使用中間體26作為原料(收率:52%;MP:168℃(Kofler))。制備化合物35:根據(jù)對于合成化合物21描述的類似程序制備化合物35，使用中間體32作為原料(收率:9%;MP:128℃(Kofler))。制備化合物36:根據(jù)對于合成化合物21描述的類似程序制備化合物36，使用中間體33作為原料(收率:11%;MP:108℃(Kofler))。制備化合物40:根據(jù)對于合成化合物21描述的類似程序制備化合物40，使用中間體42作為原料(收率:16%;MP:139℃(Kofler))。制備化合物41:根據(jù)對于合成化合物21描述的類似程序制備化合物41，使用中間體43作為原料(收率:13%;MP:109℃膠狀物(Kofler))。制備化合物67:根據(jù)對于合成化合物27描述的類似程序制備化合物67，使用中間體59作為原料(收率:11%;MP:189℃(kofler))。制備化合物68:根據(jù)對于合成化合物27描述的類似程序制備化合物68，使用中間體60作為原料。通過硅膠色譜純化(不規(guī)則SiOH20-45μm450g,流動相:40%庚烷,10%MeOH(+10%NH4OH),50%EtOAc)，得到2個級分的化合物68:430mg(26%,MP:182℃(kofler))和910mg(57%)。實(shí)施例B5:制備化合物24:將中間體11(0.2g;0.66mmol)、3,5-二甲氧基苯基硼酸(0.18g;0.98mmol)、三環(huán)己基膦(0.018g;0.065mmol)、乙酸鈀(II)(47%Pd)(0.015g;0.065mmol)和三乙胺(0.183mL;1.31mmol)/甲苯(10mL)在一氧化碳下(10巴)在高壓釜中在100℃攪拌18小時。溶液經(jīng)冷卻，傾入冷卻水上，添加EtOAc。將溶液通過Celite?墊過濾。濾液用EtOAc萃取，有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥和蒸發(fā)至干。殘余物(344g)通過硅膠色譜純化(球形二氧化硅,5μm,150x30.0mm,流動相:梯度自71%庚烷,1%MeOH(+10%NH4OH),28%EtOAc至0%庚烷,20%MeOH(+10%NH4OH),80%EtOAc)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干。所得殘余物(56mg)自Et2O結(jié)晶。沉淀物經(jīng)過濾和干燥，得到43mg(17%)化合物24(MP:194℃(kofler))。制備化合物23:根據(jù)對于合成化合物24描述的類似程序制備化合物23，使用中間體11和3-甲氧基苯基硼酸作為原料(收率:11%)。實(shí)施例B6:制備化合物46:在5℃將三氟乙酸(34μL;4.445mmol)滴加至中間體29(150mg;0.222mmol)的DCM(5mL)溶液。讓反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫，攪拌48小時。反應(yīng)混合物用DCM稀釋，添加10%K2CO3水溶液。有機(jī)層通過相分離濾器過濾和蒸發(fā)至干。殘余物通過硅膠色譜純化(球形裸露二氧化硅5μm150x30.0mm;流動相:梯度自0.4%NH4OH,96%DCM,4%MeOH至1.7%NH4OH,83%DCM,17%MeOH)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干，得到40mg化合物46(39%;MP:186℃(Kofler))。制備化合物47:根據(jù)對于合成化合物46描述的類似程序制備化合物47，使用中間體48作為原料(收率:14%;MP:165℃(Kofler))。制備化合物48:根據(jù)對于合成化合物46描述的類似程序制備化合物48，使用中間體30作為原料(收率:53%;MP:173℃(Kofler))。實(shí)施例B7:制備化合物50:根據(jù)對于合成化合物25描述的類似程序制備化合物50，使用中間體49作為原料(收率:81%)。制備化合物51:根據(jù)對于合成化合物25描述的類似程序制備化合物51，使用中間體50作為原料(收率:100%)。制備化合物52:根據(jù)對于合成化合物25描述的類似程序制備化合物52，使用中間體51作為原料(收率:100%)。制備化合物65:根據(jù)對于合成化合物25描述的類似程序制備化合物65，使用中間體63作為原料(收率:47%,MP:164℃(Kofler))。制備化合物66:根據(jù)對于合成化合物25描述的類似程序制備化合物66，使用中間體64作為原料(收率:68%)。通過硅膠色譜純化(不規(guī)則SiOH15-40μm300gMERCK,流動相:43%庚烷,7%MeOH(+10%NH4OH),50%EtOAc)，得到2個級分的化合物66:228mg(39%;MP:178℃(Kofler)和162mg(28%)。實(shí)施例B8:制備化合物53:根據(jù)對于合成化合物46描述的類似程序制備化合物53，使用中間體49作為原料(收率:36%,MP:184℃(Kofler))。制備化合物54:根據(jù)對于合成化合物46描述的類似程序制備化合物54，使用中間體50作為原料(收率:53%,MP:167℃(Kofler))。制備化合物55:根據(jù)對于合成化合物46描述的類似程序制備化合物55，使用中間體51作為原料(收率:34%,MP:167℃(Kofler))。實(shí)施例B9:制備化合物60:將中間體55(150mg;0.23mmol)和異丙胺(0.6mL;6.9mmol)在乙腈(6mL)中的混合物在100℃在密封管中加熱2小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。在5℃滴加三氟乙酸(1mL;13.07mmol)至先前殘余物(140mg)的DCM(10mL)溶液。讓反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫，攪拌18小時。反應(yīng)混合物用DCM稀釋，添加10%K2CO3水溶液。有機(jī)層通過相分離濾器過濾和蒸發(fā)至干。殘余物通過硅膠色譜純化(不規(guī)則SiOH,40g;流動相:1%NH4OH,89%DCM,10%MeOH)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干。殘余物(87mg;73%)自ACN結(jié)晶，將沉淀物過濾和干燥，得到22mg(18%)化合物60(MP:126℃(Kofler))。制備化合物61:和化合物61’根據(jù)對于合成化合物60描述的類似程序制備化合物61，使用中間體56作為原料(收率:41%)。將化合物61(97mg;0.19mmol)溶于ACN，添加富馬酸(23mg;0.195mmol)。產(chǎn)物自ACN結(jié)晶。沉淀物經(jīng)過濾和干燥，得到104mg(36%)化合物61’(MP:140℃(膠狀物,Kofler))。制備化合物62:和化合物62’根據(jù)對于合成化合物60描述的類似程序制備化合物62，使用中間體57作為原料(收率:63%)。將化合物62(170mg;0.35mmol)溶于ACN，添加富馬酸(41mg;0.354mmol)。產(chǎn)物自ACN/EtOH結(jié)晶。沉淀物經(jīng)過濾和干燥，得到180mg(54%)化合物62’(MP:255℃(Kofler))。制備化合物72:根據(jù)對于合成化合物19描述的類似程序制備化合物72，使用中間體67作為原料(收率:40%;MP:膠狀物,80℃(Kofler))。制備化合物73:和化合物73’根據(jù)對于合成化合物19描述的類似程序制備化合物73，使用中間體68作為原料(收率:75%)。將富馬酸(41mg;0.35mmol)添加至化合物73(171mg;0.35mmol)的丙酮(1mL)溶液。將混合物在rt攪拌2小時。沉淀物經(jīng)過濾，用少許丙酮洗滌，干燥，得到186mg(48%)化合物73’(MP:240℃(Kofler))。轉(zhuǎn)化C1:制備化合物22:將化合物21(1.45g;2mmol)在HCl6N(2.8mL)和二噁烷(10mL)中的混合物在100℃加熱2小時。將溶液冷卻至室溫，傾入冷卻水上，用NH4OH堿化，產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干。殘余物(1.22g)通過硅膠色譜純化(不規(guī)則SiOH,15-40μm,40g,流動相:96%DCM,4%MeOH,0.1%NH4OH)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干。殘余物(0.6g)再次通過色譜純化(不規(guī)則SiOH,15-40μm,40g,流動相:95%DCM,5%MeOH,0.5%NH4OH)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干。所得殘余物(0.4g)通過非手性SFC純化(固定相:2-乙基吡啶,6μm150x21.2mm),流動相:80%CO2,20%MeOH(0.3%iPrNH2))。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干。殘余物(0.206g)自ACN和Et2O混合物結(jié)晶。沉淀物經(jīng)過濾和干燥，得到0.17g(17%)化合物22(MP:231℃(DSC))。制備化合物4:根據(jù)對于合成化合物22描述的類似程序制備化合物4，使用化合物3作為原料(收率:46%)。制備化合物13:根據(jù)對于合成化合物22描述的類似程序制備化合物13，使用化合物12作為原料(收率:20%)。制備化合物15:根據(jù)對于合成化合物22描述的類似程序制備化合物15，使用化合物14作為原料(收率:22%)MP:212℃(DSC))。制備化合物43:根據(jù)對于合成化合物22描述的類似程序制備化合物43，使用化合物42作為原料(收率:38%,MP:223℃(Kofler))。制備化合物44:根據(jù)對于合成化合物22描述的類似程序制備化合物44，使用化合物27作為原料(收率:42%,MP:220℃(Kofler))。制備化合物45:根據(jù)對于合成化合物22描述的類似程序制備化合物45，使用化合物28作為原料(收率:59%,MP:260℃(Kofler))。制備化合物69:根據(jù)對于合成化合物22描述的類似程序制備化合物69，使用化合物68作為原料(收率:82%,MP:260℃(Kofler))。制備化合物75:根據(jù)對于合成化合物22描述的類似程序制備化合物75，使用化合物67作為原料(收率:37%,MP:>260℃(Kofler))。轉(zhuǎn)化C2:制備化合物49:將化合物24和(三苯基亞正膦基)乙腈在甲苯中的混合物回流整個周末。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾入10%K2CO3水溶液上，用EtOAc/MeOH萃取。傾析有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干。殘余物通過硅膠色譜純化(不規(guī)則SiOH,15-40μm,40g;流動相:42%庚烷,8%MeOH(+10%NH4OH),50%EtOAc)。收集含產(chǎn)物級分和蒸發(fā)至干，得到中間體殘余物(22mg)，將其溶于Et2O。沉淀物經(jīng)過濾和干燥，得到16mg化合物49(8%,MP:217℃(Kofler))。分析部分LCMS(液相色譜/質(zhì)譜)使用包括帶脫氣器的二元泵、自動進(jìn)樣器、二極管陣列檢測器(DAD)和下列各方法規(guī)定的柱的UPLC(超高效液相色譜法)Acquity(Waters)系統(tǒng)，進(jìn)行LC測定，將柱保持在40℃的溫度下。將來自柱的液流引入MS檢測器。MS檢測器配有電噴霧電離源。毛細(xì)管針電壓為3kV，將Quattro(來自Waters的三重四極質(zhì)譜儀)上的源溫度保持在130℃。使用氮?dú)庾鳛殪F化器氣體。數(shù)據(jù)采集用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行。以0.343ml/分鐘的流速，在WatersAcquityBEH(橋連乙基硅氧烷/二氧化硅雜化物)C18柱(1.7μm，2.1x100mm)上進(jìn)行反相UPLC。使用兩個流動相(流動相A：95%7mM乙酸銨/5%乙腈；流動相B：100%乙腈)在2.18分鐘內(nèi)運(yùn)行從84.2%A和15.8%B(保持0.49分鐘)至10.5%A和89.5%B的梯度條件，保持1.94分鐘，并在0.73分鐘內(nèi)回復(fù)到初始條件，保持0.73分鐘。使用2μl的注射體積。用于正和負(fù)電離模式的錐電壓為20V。通過使用0.1秒的掃描間延遲在0.2秒內(nèi)從100至1000掃描，采集質(zhì)譜。熔點(diǎn)對于許多化合物而言，用DSC1(Mettler-Toledo)測定熔點(diǎn)(MP)。用10℃/分鐘的溫度梯度測量熔點(diǎn)。最大溫度為350℃。值為峰值。對于許多化合物而言，用Kofler熱臺(Koflerhotbench)獲得熔點(diǎn)，所述熱臺由具有線性溫度梯度的加熱板、滑動指針(slidingpointer)和攝氏度溫標(biāo)組成。NMRNMR實(shí)驗(yàn)使用BrukerAvanceIII500進(jìn)行，其使用內(nèi)部氘鎖，并配有反向三重共振(1H、13C、15NTXI)探頭。以百萬分率(ppm)報告化學(xué)位移(δ)。表：Co.No.意指化合物編號；保留時間(Rt)以分鐘計(jì)；MP意指熔點(diǎn)(℃)；dec意指分解；n.d.意指未測定?；衔?91HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.20(s,1H),7.81(s,1H),7.59(d,J=9.1Hz,1H),7.26(d,J=2.8Hz,1H),7.20(dd,J=2.8,9.1Hz,1H),7.07(t,J=8.0Hz,1H),3.91(s,6H),3.89(s,3H),3.73(t,J=7.2Hz,2H),2.73(t,J=7.2Hz,2H),2.69-2.62(m,1H),1.58(br。s.,1H),0.92(d,J=6.0Hz,6H)化合物201HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.20(s,1H),7.81(s,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.26(d,J=2.8Hz,1H),7.21(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.08(t,J=8.2Hz,1H),3.92(s,6H),3.89(s,3H),3.75(t,J=7.2Hz,2H),2.71(t,J=7.2Hz,2H),2.34-2.21(m,4H)化合物221HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.87(br。s.,1H),8.25(s,1H),8.20(s,1H),7.81(s,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.51(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.44(d,J=2.8Hz,1H),7.04(t,J=8.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.81(s,1H),4.85(s,2H),3.89(s,9H)藥理學(xué)部分生物測定法AFGFR1(酶測定法)在30μL的最終反應(yīng)體積中，在化合物(1%DMSO最終)存在下，將FGFR1(h)(25ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01%Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和5μMATP孵育。在室溫下孵育60分鐘后，用在室溫下放置60分鐘的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02%BSA終止反應(yīng)。然后測量時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)信號(ex340nm，Em620nm，em655nm)，結(jié)果以RFU(相對熒光單位)表示。在該測定中，測定不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計(jì)算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。FGFR2(酶測定法)在化合物(1%DMSO最終)存在下，在30μL的最終反應(yīng)體積中，將FGFR2(h)(150ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01%Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和0.4μMATP孵育。在室溫下孵育60分鐘后，用在室溫下放置60分鐘的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02%BSA終止反應(yīng)。然后測量時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)信號(ex340nm，Em620nm，em655nm)，結(jié)果以(相對熒光單位)表示。在該測定中，測量不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計(jì)算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。FGFR3(酶測定法)在30μL的最終反應(yīng)體積中，在化合物(1%DMSO最終)存在下，將FGFR3(h)(40ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01%Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和25μMATP孵育。在室溫下孵育60分鐘后，用在室溫下放置60分鐘的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02%BSA終止反應(yīng)。然后測量時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)信號(ex340nm，Em620nm，em655nm)，結(jié)果以RFU(相對熒光單位)表示。在該測定中，測量不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計(jì)算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。FGFR4(酶測定法)在30μL的最終反應(yīng)體積中，在化合物(1%DMSO最終)存在下，將FGFR4(h)(60ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01%Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和5μMATP孵育。在室溫下孵育60分鐘后，用在室溫下放置60分鐘的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02%BSA終止反應(yīng)。然后測量時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)信號(ex340nm，Em620nm，em655nm)，結(jié)果以RFU(相對熒光單位)表示。在該測定中，測量不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計(jì)算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。KDR(VEGFR2)(酶測定法)在30μL的最終反應(yīng)體積中，在化合物(1%DMSO最終)存在下，將KDR(h)(150ng/ml)用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01%Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和3μMATP孵育。在室溫下孵育120分鐘后，用在室溫下放置60分鐘的2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02%BSA終止反應(yīng)。然后測量時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)信號(ex340nm，Em620nm，em655nm)，結(jié)果以RFU(相對熒光單位)表示。在該測定中，測量不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計(jì)算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。Ba/F3-FGFR1(無IL3或加IL3)(細(xì)胞增殖測定法)在384孔板中，在加入含有20000個細(xì)胞/孔的Ba/F3-FGFR1轉(zhuǎn)染細(xì)胞的50μl細(xì)胞培養(yǎng)基(無酚紅RPMI-1640、10%FBS、2mML-谷氨酰胺和50μg/ml慶大霉素)前，噴灑在DMSO中稀釋的100nl化合物。將細(xì)胞放入在37℃和5%CO2下的培養(yǎng)箱中。24小時后，將10μlAlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸鹽緩沖液)加入各孔中，在37℃和5%CO2下孵育4小時后，在熒光讀板儀中測量RFU(相對熒光單位)(ex.540nm.，em.590nm.)。在該測定中，測定不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計(jì)算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。作為反篩選(counterscreen)，在10ng/ml鼠IL3存在下進(jìn)行相同實(shí)驗(yàn)。Ba/F3-FGFR3(無IL3或加IL3)(細(xì)胞增殖測定法)在384孔板中，在加入含有20000個細(xì)胞/孔的Ba/F3-FGFR3轉(zhuǎn)染細(xì)胞的50μl細(xì)胞培養(yǎng)基(無酚紅RPMI-1640、10%FBS、2mML-谷氨酰胺和50μg/ml慶大霉素)前，噴灑在DMSO中稀釋的100nl化合物。將細(xì)胞放入在37℃和5%CO2下的培養(yǎng)箱中。24小時后，將10μlAlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸鹽緩沖液)加入各孔中，在37℃和5%CO2下孵育4小時后，在熒光讀板儀中測量RFU(相對熒光單位)(ex.540nm.，em.590nm.)。在該測定中，測定不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計(jì)算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。作為反篩選，在10ng/ml鼠IL3存在下進(jìn)行相同實(shí)驗(yàn)。Ba/F3-KDR(無IL3或加IL3)(細(xì)胞增殖測定法)在384孔板中，在加入含有20000個細(xì)胞/孔的Ba/F3-KDR轉(zhuǎn)染細(xì)胞的50μl細(xì)胞培養(yǎng)基(無酚紅RPMI-1640、10%FBS、2mML-谷氨酰胺和50μg/ml慶大霉素)前，噴灑在DMSO中稀釋的100nl化合物。將細(xì)胞放入在37℃和5%CO2下的培養(yǎng)箱中。24小時后，將10μlAlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸鹽緩沖液)加入各孔中，在37℃和5%CO2下孵育4小時后，在熒光讀板儀中測量RFU(相對熒光單位)(ex.540nm.，em.590nm.)。在該測定中，測定不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計(jì)算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。作為反篩選，在10ng/ml鼠IL3存在下進(jìn)行相同實(shí)驗(yàn)。Ba/F3-FGFR4(細(xì)胞增殖測定法)在384孔板中，在加入含有20000個細(xì)胞/孔的Ba/F3-FGFR4轉(zhuǎn)染細(xì)胞的50μl細(xì)胞培養(yǎng)基(無酚紅RPMI-1640、10%FBS、2mML-谷氨酰胺和50μg/ml慶大霉素)前，噴灑在DMSO中稀釋的100nl化合物。將細(xì)胞放入在37℃和5%CO2下的培養(yǎng)箱中。24小時后，將10μlAlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸鹽緩沖液)加入各孔中，在37℃和5%CO2下孵育4小時后，在熒光讀板儀中測量RFU(相對熒光單位)(ex.540nm.，em.590nm.)。在該測定中，測定不同化合物濃度(范圍10μM至0.1nM)的抑制作用，并用來計(jì)算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。表A1中提供上述測定法中本發(fā)明化合物的數(shù)據(jù)(n.d.意指未測定)。生物測定法B酶結(jié)合測定法(KINOMEscan?)本文公開的化合物的激酶結(jié)合親和力采用DiscoveRxCorporation,SanDiego,California,USA實(shí)施的KINOMEscan?技術(shù)(www.kinomescan.com)測定。表B1報告了所得pKd值(-logKd;Kd(M)為抑制劑結(jié)合常數(shù))：表B1當(dāng)前第1頁1 2 3