本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及抗蟲(chóng)藥-左旋吡喹酮的制藥中間體-消旋吡喹胺的回收制備方法。
背景技術(shù)：
：吡喹酮(praziquantel)是一種廣譜性抗寄生蟲(chóng)病藥物，適用于日本血吸蟲(chóng)病、埃及血吸蟲(chóng)病、曼氏血吸蟲(chóng)病、并殖吸蟲(chóng)病(肺吸蟲(chóng)病)、華支睪吸蟲(chóng)病、包蟲(chóng)病、囊蟲(chóng)病、孟氏裂頭蚴病、姜片蟲(chóng)病、締蟲(chóng)病等的治療，尤其適用于日本血吸蟲(chóng)病和華支睪吸蟲(chóng)病的治療。1980年在德國(guó)率先以商品名稱(chēng)“cesol”上市后，很快成為治療蠕蟲(chóng)病的首選藥物。消旋體吡喹酮?jiǎng)┝看螅涣挤磻?yīng)明顯。文獻(xiàn)報(bào)道，左旋吡喹酮(r-3)是殺蟲(chóng)的有效成分，療效優(yōu)于消旋體，而右旋吡喹酮(s-3)則幾乎無(wú)效，且具有一定毒副作用。左旋吡喹酮具有劑量小、療效較高和不良反應(yīng)較輕等優(yōu)點(diǎn)。目前，科學(xué)界對(duì)左旋吡喹酮的合成進(jìn)行了深入研究，主要存在的問(wèn)題是成本居高不下，無(wú)法工業(yè)化生產(chǎn)。因此，開(kāi)發(fā)左旋吡喹酮具有重要的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，左旋吡喹酮的合成主要分為兩類(lèi)方法：(1)手性不對(duì)稱(chēng)合成其唯一的手性中心，該法使用昂貴手性催化劑或者手性輔基，總收率低，成本較高，無(wú)法工業(yè)化生產(chǎn)。例如，文獻(xiàn)tetrahedron：asymmetry，17(2006)，p1415-1419報(bào)道了的合成左旋吡喹酮的方法主要是使用了noyori手性催化劑來(lái)構(gòu)建手性中心，具體地，采用bischler–napieralski反應(yīng)構(gòu)建3,4-二氫異喹啉環(huán)，然后使用noyori催化劑不對(duì)稱(chēng)催化還原亞胺，建立手性中心。該步關(guān)鍵使用到昂貴的手性催化劑，反應(yīng)收率僅為52％，光學(xué)純度僅為62％ee。且該路線總收率偏低，原料成本高，難以規(guī)?；a(chǎn)，具體合成參考以下路線一。路線一文獻(xiàn)journalofchemicalresearch；nb.3；(2004)；p186-187報(bào)道的方法為：先引入手性輔基(r)-對(duì)甲苯亞磺酰基，再通過(guò)pictet–spengler反應(yīng)構(gòu)建四氫異喹啉環(huán)，從而誘導(dǎo)出手性中心。該步關(guān)鍵使用到相對(duì)較貴的手性輔基試劑(1s,2r,5s)-(+)-薄荷基(r)-對(duì)甲苯亞磺酸鹽，且反應(yīng)需在-78℃下進(jìn)行，收率僅為63％。因此，該路線總收率偏低，約20％，原料成本高，反應(yīng)條件苛刻，難以規(guī)?；a(chǎn)。文獻(xiàn)tetrahedron,；70(2014)；p3864-3870報(bào)道的方法為：使用廉價(jià)的苯丙氨酸為原料，通過(guò)環(huán)合反應(yīng)誘導(dǎo)出手性中心。其中，最后一步脫羧反應(yīng)操作繁瑣，反應(yīng)條件較為苛刻，產(chǎn)品雜質(zhì)多，需柱層析純化，總收率僅為20％。綜上看來(lái)，通過(guò)手性不對(duì)稱(chēng)合成來(lái)構(gòu)建左旋吡喹酮的關(guān)鍵手性中心，要么是在合成方法中使用昂貴手性催化劑或者手性輔基，要么是手性誘導(dǎo)不對(duì)稱(chēng)合成構(gòu)建，路線冗長(zhǎng)，反應(yīng)條件嚴(yán)苛，中間體純化麻煩，總收率低，總生產(chǎn)成本較高，無(wú)法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大量生產(chǎn)。(2)手性拆分，即對(duì)關(guān)鍵中間體(如吡喹胺1)用酒石酸酯衍生物l-(-)-dbta進(jìn)行拆分，獲得制備左旋吡喹酮所需要的手性中心的r-1。再就r-1的仲胺氨基進(jìn)行環(huán)己基甲?；玫阶笮拎?jiàn)以下路線二。路線二對(duì)消旋吡喹胺1的合成，在先前的文獻(xiàn)中已有很多報(bào)道，這些文獻(xiàn)多涉及了消旋吡喹酮的全合成工藝。例如：德國(guó)專(zhuān)利de2504250,de2508947報(bào)道的路線：以異喹啉為起始原料，經(jīng)reissert反應(yīng)、催化氫化、?；?、環(huán)合、水解五步反應(yīng)制得消旋吡喹胺；見(jiàn)以下路線三。該方法工藝成熟、原料易得、成本較低。該方法曾是國(guó)內(nèi)外廣泛采用的吡喹酮工業(yè)生產(chǎn)方法。路線三另外，文獻(xiàn)journalofheterocyclcchemistryvol23(1986)p189-190則報(bào)道了：以廉價(jià)的n-芐基亞氨基二乙酸和β-苯乙胺為原料，經(jīng)環(huán)合、還原、再環(huán)合、氫化脫芐四步反應(yīng)制得消旋吡喹胺；見(jiàn)以下路線四。此方法原料易得，反應(yīng)條件溫和，步驟不長(zhǎng)，環(huán)境友好，易于規(guī)模化生產(chǎn)。路線四文獻(xiàn)tetrahedronvol.54nb.26(1998)7395報(bào)道的路線：以β-苯乙胺、氯乙酰氯、氨基乙醛縮二甲醇等為原料，經(jīng)?；?、取代、環(huán)合三步反應(yīng)制得消旋吡喹胺；見(jiàn)以下路線五。該方法原料價(jià)廉易得，工藝簡(jiǎn)單，環(huán)境友好，合成步驟少，總收率高，成本低，易于工業(yè)化生產(chǎn)。路線五就上述拆分法制備左旋吡喹酮，會(huì)損失消旋體中的50％的不需要的構(gòu)型吡喹胺s-1的關(guān)鍵中間體，從而導(dǎo)致成本大幅上升。因此，若能夠?qū)G棄的s構(gòu)型的吡喹胺重新廢物利用，將其消旋化，并將得到消旋的吡喹胺用于拆分法合成左旋吡喹酮；從而提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率，最大限度的降低了左旋吡喹酮的生產(chǎn)成本。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明旨在提供一種將丟棄的s構(gòu)型的吡喹胺重新廢物利用的消旋化方法。本發(fā)明人課題組為此進(jìn)行了多方面深入的研究：首先，對(duì)吡喹胺s‐1采用有機(jī)化學(xué)理論上常規(guī)的消旋化方法，譬如酸、堿或者加熱的作用下消旋，但是我們嘗試數(shù)次之后都無(wú)法獲得消旋化的產(chǎn)物，而劇烈的條件導(dǎo)致了吡喹胺s‐1分解破壞生成其他雜質(zhì)。無(wú)數(shù)次的實(shí)驗(yàn)證明，常規(guī)消旋化方法無(wú)法應(yīng)用于s構(gòu)型吡喹胺的消旋化工藝。經(jīng)過(guò)深入的研究，本發(fā)明人大膽地創(chuàng)新，并成功開(kāi)發(fā)出消旋吡喹胺的回收制備方法。本發(fā)明使用拆分吡喹胺-1的方法來(lái)制備左旋吡喹酮所丟棄的s-吡喹胺-1作為起始原料，在催化劑或者脫氫試劑作用下制得化合物2，進(jìn)一步通過(guò)加氫還原制備得到消旋吡喹胺-1。而消旋體的吡喹胺-1用于拆分法合成左旋吡喹酮，從而建立一種有效的循環(huán)拆分合成手性吡喹酮，使不需要的構(gòu)型吡喹胺s-1得到充分回收利用，能夠最大限度的降低了左旋吡喹酮的生產(chǎn)成本。因此，更具體地，一方面，本發(fā)明提供了一種回收法制備消旋體的吡喹胺中間體-1的方法，包括以下步驟：1)將廢棄物料s-吡喹胺-1作為起始原料，在催化劑或者脫氫試劑作用下制得化合物2，2)通過(guò)加氫還原化合物2制備得到消旋吡喹胺-1?；衔?為消旋體的吡喹胺，而s-1則為拆分合成左旋吡喹酮丟棄的非所需構(gòu)型中間體。化合物2為6,7-二氫-4h-吡嗪并[2,1-a]異喹啉-4-酮。在本發(fā)明的回收法制備消旋吡喹胺-1的方法中，所述步驟1)的操作為：將s-吡喹胺-1溶于第一溶劑中，并加入第一催化劑或者脫氫試劑，在適當(dāng)溫度下反應(yīng)，即得化合物2。其中，所述第一溶劑選自上述醚類(lèi)溶劑選自1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃、環(huán)戊基甲醚；芳香烴類(lèi)溶劑選自苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、對(duì)甲基異丙基苯、硝基苯、氯苯、二氯苯；烴類(lèi)或者鹵代烴類(lèi)溶劑選自正庚烷、正辛烷、十氫萘、二氯乙烷；酯類(lèi)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯；酮類(lèi)溶劑選自2-丁酮、甲基異基酮；醇類(lèi)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、異丁醇；其他溶劑選自二甲亞砜、n,n-二甲基甲酰胺。所述第一溶劑進(jìn)一步優(yōu)選為環(huán)戊基甲醚、甲苯、二甲苯、異丙醇、正丁醇。其中，所述第一催化劑選自raney-ni、ni/c、cu/c、ru/c、pt/c、pd/c、ir、fe、zn等常見(jiàn)金屬催化劑，脫氫試劑選自2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(ddq)、氯醌、單質(zhì)硫、二氧化硒或者有機(jī)硒、二氧化錳、五價(jià)氧釩化合物等有機(jī)化學(xué)中常用脫氫試劑。優(yōu)選pt/c、raney-ni、pd/c。其中，所述步驟1)的反應(yīng)溫度60-140℃，優(yōu)選80-140℃。所述步驟1)的更進(jìn)一步優(yōu)選條件：采用甲苯或者正丁醇作為第一溶劑，選用pd/c作為催化劑，反應(yīng)溫度為100～120℃。所述步驟2)的操作為：將化合物2溶于第二溶劑中，然后加入第二催化劑及加氫試劑在適當(dāng)溫度下反應(yīng)，即制得消旋吡喹胺-1。其中，所述第二溶劑選自上述醚類(lèi)溶劑選自1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃、環(huán)戊基甲醚；芳香烴類(lèi)溶劑選自苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、對(duì)甲基異丙基苯、硝基苯、氯苯、二氯苯；烴類(lèi)或者鹵代烴類(lèi)溶劑選自正庚烷、正辛烷、十氫萘、二氯乙烷；酯類(lèi)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯；酮類(lèi)溶劑選自2-丁酮、甲基異基酮；醇類(lèi)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、異丁醇；其他溶劑選自二甲亞砜、n,n-二甲基甲酰胺。所述第二溶劑進(jìn)一步優(yōu)選為環(huán)戊基甲醚、甲苯、二甲苯、對(duì)甲基異丙基苯、異丙醇、正丁醇。其中，所述第二催化劑選自raney-ni、ni/c、cu/c、ru/c、pt/c、pd/c。優(yōu)選pt/c、raney-ni、pd/c；所述加氫試劑選自氫氣，甲酸，甲酸銨，三乙胺甲酸鹽，水合肼，環(huán)己烯，環(huán)己二烯，環(huán)己醇，四氫化萘，四氫吡咯。第二催化劑優(yōu)選pd/c，所述加氫試劑優(yōu)選氫氣。優(yōu)選地，所述步驟2)的反應(yīng)溫度0-140℃，優(yōu)選0-60℃。更優(yōu)選地，所述步驟2)中所述加氫試劑優(yōu)選氫氣，氫氣壓力0.5～10atm，優(yōu)選0.8～5atm所述步驟2)更進(jìn)一步優(yōu)選條件：甲苯或者正丁醇，pd/c，反應(yīng)溫度10～40℃，氫氣。此外，步驟2)中使用的第二溶劑可以與步驟1)中使用的第一溶劑不同，也可以相同。此外，步驟2)中使用的第二催化劑可以與步驟1)中使用的第一催化劑不同，也可以相同。當(dāng)步驟2)中使用的第二溶劑可以與步驟1)中使用的第一溶劑相同，且步驟2)中使用的第二催化劑可以與步驟1)中使用的第一催化劑相同時(shí)，步驟1)和步驟2)優(yōu)選“一鍋法”操作，即步驟1)完成后，反應(yīng)液直接進(jìn)行步驟2)的反應(yīng)。“一鍋法”是指化學(xué)合成反應(yīng)中，幾個(gè)步驟反應(yīng)放在同一個(gè)反應(yīng)容器中操作，各步驟得到的中間產(chǎn)物不進(jìn)行分離純化操作，進(jìn)而簡(jiǎn)化反應(yīng)操作工藝，節(jié)省生產(chǎn)成本。所述步驟2)的操作還可以為：將化合物2溶于第三溶劑中，然后加入還原劑在適當(dāng)溫度下反應(yīng)，即制得消旋吡喹胺-1。其中，醚類(lèi)溶劑選自四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃、環(huán)戊基甲醚；芳香烴類(lèi)溶劑選自苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、對(duì)甲基異丙基苯、硝基苯、氯苯、二氯苯；醇類(lèi)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、異丁醇。有機(jī)溶劑進(jìn)一步優(yōu)選為四氫呋喃、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇。所述還原劑選自還原劑選自bh3，nabh4，kbh4，nabh(oac)3，nabh4/lewisacid，優(yōu)選bh3，nabh(oac)3；所述反應(yīng)溫度0-60℃，優(yōu)選10-30℃。以上優(yōu)選的實(shí)施方式可以自由組合，從而得到本發(fā)明各種優(yōu)選的實(shí)施方式。本發(fā)明優(yōu)勢(shì)在于，通過(guò)不需要的構(gòu)型吡喹胺s-1充分回收利用得到的消旋體化合物1，在再被利用通過(guò)拆分法制備左旋吡喹酮。從而能夠變廢為寶，極大地節(jié)省左旋吡喹酮的生成成本。具體實(shí)施方式通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，以下實(shí)施例僅用于更具體的說(shuō)明本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，不用于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行限定。上述本發(fā)明的方案均為可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的之技術(shù)方案。以下實(shí)施例所采用溫度和試劑，均可以用上述相應(yīng)溫度和試劑替代以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明之目的。在下述制備實(shí)施例中，核磁共振由varianinova型核磁共振儀測(cè)定，tms為內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移單位為ppm。對(duì)于消旋的吡喹胺1，s構(gòu)型吡喹胺s-1，r構(gòu)型吡喹胺r-1的構(gòu)型含量檢測(cè)通過(guò)以下手性hplc方法。采用手性hplc分析方法：色譜柱：250mm×4.6mm，ic‐3，3μm；紫外檢測(cè)器波長(zhǎng)：210nm；流速：0.4ml/min；柱溫：30℃；流動(dòng)相：正己烷(含0.1％的二乙胺):異丙醇＝30:70。購(gòu)買(mǎi)獲得的消旋吡喹胺‐1(對(duì)照品)的hplc圖譜如圖1所示，其中橫坐標(biāo)為時(shí)間(單位min)，縱坐標(biāo)為mau峰高度：從圖1中得出，s‐1保留時(shí)間34.51min，含量50.65％；r‐1保留時(shí)間30.31min，含量49.35％。本發(fā)明實(shí)施例采用的通過(guò)拆分法制備左旋吡喹酮后，廢棄的s構(gòu)型的吡喹胺中間體s‐1；其是本發(fā)明起始原料。s構(gòu)型的吡喹胺s‐1原料的hplc圖譜如圖2所示：，其中橫坐標(biāo)為時(shí)間(單位min)，縱坐標(biāo)為mau峰高度：從圖2中得出，s‐1保留時(shí)間34.61min，含量99.66％；r‐1保留時(shí)間31.13min，含量0.34％。按照本發(fā)明消旋化方法，將s構(gòu)型的吡喹胺s‐1轉(zhuǎn)化成消旋吡喹胺1產(chǎn)物的典型hplc圖譜如圖3所示：其中橫坐標(biāo)為時(shí)間(單位min)，縱坐標(biāo)為mau峰高度：其中：s‐1保留時(shí)間34.57min，含量51.13％；r‐1保留時(shí)間30.30min，含量48.87％。圖3是由實(shí)施例31制備得到消旋吡喹胺1產(chǎn)物，所測(cè)試的手性hplc圖譜，以確認(rèn)產(chǎn)物的消旋化程度。實(shí)施例13‐32以及33制備得到消旋吡喹胺1產(chǎn)物，經(jīng)上述手性hplc圖譜測(cè)試，表明，產(chǎn)物的消旋化程度與實(shí)施例31制備得到的產(chǎn)物的消旋化程度也一致；因此，本文中不一一列出手性hplc測(cè)試圖譜。實(shí)施例1-12、合成化合物2實(shí)施例1250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物s-1)，0.25g鈀碳，100ml甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)45h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，將所得固體經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚)分離，濃縮洗脫劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺綠色固體2.0g，收率40.8％。1hnmr(cdcl3)δ:3.03(t,2h),4.23(t,2h),7.26～7.80(m,4h),7.86(s,1h),8.12(s,1h)；ms(esi)m/z:199.1([m+1]+),221.1([m+na]+),237.1([m+k]+)實(shí)施例2250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物s-1)，0.25g鈀碳，100ml二甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下140℃反應(yīng)40h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，將所得固體經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚)分離，濃縮洗脫劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺綠色固體1.6g，收率32.6％。實(shí)施例3250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物s-1)，0.25g鈀碳，100ml對(duì)甲基異丙基苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下150℃反應(yīng)36h，冷卻，過(guò)濾，將反應(yīng)物經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚)分離，濃縮洗脫劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺綠色固體1.5g，收率30.6％。實(shí)施例4250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物s-1)，0.25g鈀碳，100ml十氫萘，氮?dú)獗Ｗo(hù)下180℃反應(yīng)12h，冷卻，過(guò)濾，將反應(yīng)物經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚)分離，濃縮洗脫劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺綠色固體1.1g，收率22.4％。實(shí)施例5250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物s-1)，0.25g鈀碳，50ml異丙醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)60h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，將所得固體經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚)分離，濃縮洗脫劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺綠色固體0.89g，收率18.2％。實(shí)施例6250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物s-1)，0.25g鈀碳，50ml正丁醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)48h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，將所得固體經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚)分離，濃縮洗脫劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺綠色固體1.4g，收率28.6％。實(shí)施例7250ml反應(yīng)瓶中依次加入2.5gs-吡喹胺(化合物s-1)，0.25g鈀碳，150ml環(huán)戊基甲醚，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)48h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，將所得固體經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚)分離，濃縮洗脫劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺綠色固體0.29g，收率11.8％。實(shí)施例8250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物s-1)，0.25g鉑碳，100ml甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)45h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，將所得固體經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚)分離，濃縮洗脫劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺綠色固體2.3g，收率46.9％。實(shí)施例9250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物s-1)，2.0graney-ni，100ml甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)45h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，將所得固體經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚)分離，濃縮洗脫劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺綠色固體0.78g，收率15.9％。實(shí)施例10250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物s-1)，11.8gddq，100ml甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)24h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，將所得固體經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚)分離，濃縮洗脫劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺綠色固體3.8g，收率77.5％。實(shí)施例11100ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物s-1)，3.0g單質(zhì)硫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱熔融反應(yīng)8h，冷卻，用50ml二氯甲烷提取反應(yīng)物，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，將所得固體經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚)分離，濃縮洗脫劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺綠色固體1.3g，收率26.5％。實(shí)施例12250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物s-1)，6.0g二氧化硒，100ml甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下90℃反應(yīng)12h，冷卻，將所得反應(yīng)物經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚)分離，濃縮洗脫劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺綠色固體2.7g，收率55.1％。實(shí)施例13-25以及實(shí)施例26-33中制備得到的消旋化吡喹酮產(chǎn)物-1，測(cè)試了消旋體的hplc純度。測(cè)試方法如下：消旋體純度由一般的非手性柱測(cè)試，分析方法如下：色譜柱：150mm×4.6mm，xbridgec18，3.5μm；紫外檢測(cè)器波長(zhǎng)：210nm；流速：1.0ml/min；柱溫：35℃；流動(dòng)相為乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液的混合溶劑采用梯度洗脫方式，詳細(xì)見(jiàn)下表：時(shí)間(min)乙腈(％)0.1％三氟乙酸水溶液(％)059535958208020703024703024.159530595注：0.1％三氟乙酸水溶液的配置：向1l水加入1ml三氟乙酸。實(shí)施例13-25、合成化合物1實(shí)施例13在氫化反應(yīng)釜中依次加入5.0g6,7-二氫-4h-吡嗪并[2,1-a]異喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g鈀碳，100ml甲苯，5atmh2下50℃加熱反應(yīng)4h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體5.0g，收率98％，hplc純度98％。1hnmr(cdcl3)δ:1.88(s,1h),2.70～3.07(m,4h),3.64(m,j＝17.3hz,2h),3.75(dd,1h),4.75～4.93(m,2h),7.11～7.30(m,4h)；ms(esi)m/z:203.1([m+1]+),241.1([m+k]+)實(shí)施例14在氫化反應(yīng)釜中依次加入5.0g6,7-二氫-4h-吡嗪并[2,1-a]異喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g鈀碳，100ml甲苯，1atmh2下50℃加熱反應(yīng)4h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體5.0g，收率98％，hplc純度96％。實(shí)施例15在氫化反應(yīng)釜中依次加入5.0g6,7-二氫-4h-吡嗪并[2,1-a]異喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g鈀碳，100ml甲苯，3atmh2下室溫反應(yīng)5h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體5.0g，收率98％，hplc純度99％。實(shí)施例16250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0g6,7-二氫-4h-吡嗪并[2,1-a]異喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g鈀碳，9.5g甲酸銨，100ml甲苯，回流反應(yīng)4h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體4.3g，收率85％，hplc純度90％。實(shí)施例17250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0g6,7-二氫-4h-吡嗪并[2,1-a]異喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g鈀碳，3.0g水合肼(含量80％)，100ml甲苯，回流反應(yīng)6h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體4.0g，收率78％，hplc純度85％。實(shí)施例18250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0g6,7-二氫-4h-吡嗪并[2,1-a]異喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g鈀碳，6.2g環(huán)己烯，100ml甲苯，回流反應(yīng)3h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體4.7g，收率92％，hplc純度83％。實(shí)施例19在氫化反應(yīng)釜中依次加入5.0g6,7-二氫-4h-吡嗪并[2,1-a]異喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g鉑碳，100ml甲苯，5atmh2下50℃加熱反應(yīng)3h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體5.0g，收率98％，hplc純度98％。實(shí)施例20在氫化反應(yīng)釜中依次加入5.0g6,7-二氫-4h-吡嗪并[2,1-a]異喹啉-4-酮(化合物2)，2.0graney-ni，100ml甲苯，5atmh2下50℃加熱反應(yīng)6h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體5.0g，收率98％，hplc純度95％。實(shí)施例21在氫化反應(yīng)釜中依次加入5.0g6,7-二氫-4h-吡嗪并[2,1-a]異喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g鈀碳，100ml二甲苯，5atmh2下50℃加熱反應(yīng)4h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體5.0g，收率98％，hplc純度96％。實(shí)施例22在氫化反應(yīng)釜中依次加入5.0g6,7-二氫-4h-吡嗪并[2,1-a]異喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g鈀碳，50ml異丙醇，5atmh2下50℃加熱反應(yīng)4h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體5.0g，收率98％，hplc純度98％。實(shí)施例23在氫化反應(yīng)釜中依次加入5.0g6,7-二氫-4h-吡嗪并[2,1-a]異喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g鈀碳，50ml正丁醇，5atmh2下50℃加熱反應(yīng)4h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體5.0g，收率98％，hplc純度97％。實(shí)施例24在氫化反應(yīng)釜中依次加入5.0g6,7-二氫-4h-吡嗪并[2,1-a]異喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g鈀碳，50ml環(huán)戊基甲醚，5atmh2下50℃加熱反應(yīng)4h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體5.0g，收率98％，hplc純度94％。實(shí)施例25250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0g6,7-二氫-4h-吡嗪并[2,1-a]異喹啉-4-酮(化合物2)，13.4g三乙酰氧基硼氫化鈉，100ml二氯甲烷，室溫反應(yīng)12h，反應(yīng)液經(jīng)naoh水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體4.6g，收率90％，hplc純度87％。實(shí)施例26-33、一鍋法操作工藝實(shí)施例26250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物1)，0.25g鈀碳，100ml甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)45h，冷卻，然后將氮?dú)庵脫Q成氫氣，5atmh2下50℃加熱反應(yīng)4h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體4.95g，收率99％，hplc純度95％。實(shí)施例27250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物1)，0.25g鉑碳，100ml甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)45h，冷卻，然后將氮?dú)庵脫Q成氫氣，5atmh2下50℃加熱反應(yīng)2h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體4.97g，收率99％，hplc純度96％。實(shí)施例28250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物1)，2.0graney-ni，100ml甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)45h，冷卻，然后將氮?dú)庵脫Q成氫氣，5atmh2下50℃加熱反應(yīng)2h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體4.90g，收率98％，hplc純度93％。實(shí)施例29250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物1)，0.25g鈀碳，100ml甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)45h，冷卻，然后將氮?dú)庵脫Q成氫氣，1atmh2下50℃加熱反應(yīng)4h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體4.96g，收率99％，hplc純度97％。實(shí)施例30250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物1)，0.25g鈀碳，100ml甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)45h，冷卻，然后將氮?dú)庵脫Q成氫氣，1atmh2下室溫反應(yīng)4h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體4.98g，收率99％，hplc純度96％。實(shí)施例31250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物1)，0.25g鈀碳，100ml正丁醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)24h，冷卻，然后將氮?dú)庵脫Q成氫氣，5atmh2下50℃加熱反應(yīng)4h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體4.99g，收率99％，hplc純度90％。實(shí)施例32250ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0gs-吡喹胺(化合物1)，0.25g鈀碳，100ml異丙醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)60h，冷卻，然后將氮?dú)庵脫Q成氫氣，5atmh2下50℃加熱反應(yīng)4h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體4.97g，收率99％，hplc純度96％。實(shí)施例33250ml反應(yīng)瓶中依次加入2.5gs-吡喹胺(化合物1)，0.25g鈀碳，150ml環(huán)戊基甲醚，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)48h，冷卻，然后將氮?dú)庵脫Q成氫氣，5atmh2下50℃加熱反應(yīng)4h，冷卻，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物，為淺黃色固體2.45g，收率98％，hplc純度95％。對(duì)比實(shí)施例34-38采用有機(jī)化學(xué)理論上常規(guī)的消旋化方法，例如酸、堿或者加熱的作用下消旋，嘗試對(duì)吡喹胺s‐1進(jìn)行消旋化處理；但是我們嘗試數(shù)次之后都無(wú)法獲得消旋化的產(chǎn)物，而劇烈的條件 導(dǎo)致了吡喹胺s‐1分解破壞生成其他雜質(zhì)。無(wú)數(shù)次的實(shí)驗(yàn)證明，常規(guī)消旋化方法無(wú)法應(yīng)用于s構(gòu)型吡喹胺的消旋化工藝。實(shí)施例34100ml反應(yīng)瓶中依次加入2.0gs-吡喹胺(化合物1，99％ee)，0.83gkoh，30mldmso，氮?dú)獗Ｗo(hù)下60℃加熱反應(yīng)24h，冷卻，取樣經(jīng)手性hplc分析顯示s-吡喹胺的光學(xué)純度仍為99％ee，因此，該方法沒(méi)有消旋化效果。實(shí)施例35100ml反應(yīng)瓶中依次加入2.0gs-吡喹胺(化合物1，99％ee)，1.0gnaoch3，30ml甲醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)下60℃加熱反應(yīng)24h，冷卻，取樣經(jīng)手性hplc分析顯示s-吡喹胺的光學(xué)純度仍為99％ee，因此，該方法沒(méi)有消旋化效果。實(shí)施例36100ml反應(yīng)瓶中依次加入2.0gs-吡喹胺(化合物1，99％ee)，1.33g叔丁醇鉀，30ml叔丁醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)下60℃加熱反應(yīng)12h，冷卻，大部分原料s-吡喹胺降解生成其他雜質(zhì)。實(shí)施例37100ml反應(yīng)瓶中依次加入2.0gs-吡喹胺(化合物1，99％ee)，2.5ml濃hcl，50ml水，70℃加熱反應(yīng)24h，冷卻，取樣經(jīng)手性hplc分析顯示s-吡喹胺的光學(xué)純度仍為99％ee，且有部分原料降解生成雜質(zhì)，因此，該方法沒(méi)有消旋化效果。實(shí)施例38100ml反應(yīng)瓶中依次加入2.0gs-吡喹胺(化合物1，99％ee)，2.2g濃h2so4，50ml水，70℃加熱反應(yīng)24h，冷卻，取樣經(jīng)手性hplc分析顯示s-吡喹胺的光學(xué)純度仍為99％ee，且有部分原料降解生成雜質(zhì)，因此，該方法沒(méi)有消旋化效果。當(dāng)前第1頁(yè)12