本發(fā)明涉及一種Pd/Ti催化四組分羰化偶聯(lián)反應(yīng)合成取代喹啉的方法。

背景技術(shù)：

研究中發(fā)現(xiàn)，許多類雜環(huán)化合物都具有一定的生物活性，而喹啉類化合物是較常見(jiàn)的一類具有藥理活性和生物活性的雜環(huán)化合物。最常見(jiàn)的喹啉化合物—喹啉，最早是Runge從煤焦油中分離得到的。從煤焦油中分離出喹啉不久，人們用堿干餾抗瘧藥物奎寧(Qulnine)也得到了喹啉。經(jīng)研究表明，含有喹啉環(huán)的許多化合物都具有抗菌、殺菌、抗過(guò)敏、抗瘧疾、抗腫瘤、抗癌、抗高血壓、抗抑郁和增強(qiáng)記憶等生物活性和藥理活性，近年來(lái)喹啉化合物還被用來(lái)研究治療艾滋病。

近年來(lái)，以芳香胺、醛和炔為底物構(gòu)建2,4-二取代喹啉的方法被報(bào)道。例如，2008年Xiao等報(bào)道了以AuCl₃為催化劑，通過(guò)波瓦羅夫反應(yīng)構(gòu)建2,4-二取代的喹啉(H.Waldmann,Org.Lett.,2008,10,2159.)；2014年H.Lasen等以Cu(OTf)₂為催化劑，高效的制備了烷基取代的喹啉(C.H.Larsen,J.Org.Chem.2014,79,9835.)。然而這些催化體系仍然存在很多問(wèn)題，例如，底物適用性不好，反應(yīng)條件苛刻，時(shí)間長(zhǎng)，原料難以獲得，大大限制了其在工業(yè)中的應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服現(xiàn)有取代喹啉制備方法存在的缺點(diǎn)，提供一種操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、底物適用面廣、高效制備取代喹啉的方法。

解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：以乙腈為溶劑，將碘代芳烴、端炔和Fe(CO)₅混合均勻，然后加入醋酸鈀、膦配體、三乙胺，室溫反應(yīng)10～16小時(shí)，再加入芳香胺、二氯二茂鈦和苯甲酸類配體，在40～60℃下反應(yīng)10～16小時(shí)，得到取代喹啉。

上述的膦配體為三苯基膦、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、1,3-雙(二苯基膦)丙烷、正丁基二(1-金剛烷基)膦中的任意一種，優(yōu)選4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽；所述的苯甲酸類配體為苯甲酸、鄰苯二甲酸、水楊酸、5-磺基水楊酸、偏苯三甲酸、均苯三甲酸中的任意一種，優(yōu)選苯甲酸。

上述的碘代芳烴為式中A、B、C各自獨(dú)立的代表H、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、Cl、Br、F中的任意一種。

上述的端炔為其中R₁代表苯基、C₁～C₅烷基取代苯基、C₁～C₄烷氧基取代苯基、鹵代苯基、C₃～C₆烷基、2-噻吩基中的任意一種。

上述的芳香胺為式中D、E、F各自獨(dú)立的代表H、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、F、CF₃、Cl、Br中的任意一種。

上述的碘代芳烴、端炔、Fe(CO)₅、三乙胺、芳香胺的摩爾比為1:(1～1.5):(0.1～0.5):(1～5):(1～2)，所述的醋酸鈀的加入量為碘代芳烴摩爾量的l％～5％，醋酸鈀與膦配體的摩爾比為1:1～5，二氯二茂鈦的加入量是碘代芳烴摩爾量的1％～10％，二氯二茂鈦與苯甲酸類配體的摩爾比為1:1～5，優(yōu)選醋酸鈀的加入量為碘代芳烴摩爾量的2％～3％，醋酸鈀與膦配體的摩爾比為1:2～3，二氯二茂鈦的加入量是碘代芳烴摩爾量的4％～6％，二氯二茂鈦與苯甲酸類配體的摩爾比為1:1～3。

本發(fā)明所用催化劑價(jià)廉、無(wú)毒，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短，原子經(jīng)濟(jì)性高，底物適用性好，目標(biāo)產(chǎn)物后處理簡(jiǎn)單且產(chǎn)率高，制備得到的多取代喹啉在藥物、天然產(chǎn)物、發(fā)光材料及有機(jī)合成中間體的制備中具有很大的應(yīng)用潛力。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不僅限于這些實(shí)施例。

實(shí)施例1

以制備下式化合物6-氟-4-正丁基-2-苯基喹啉為例，所用原料及其制備方法如下：

向10mL史萊克管中加入0.0058g(0.025mmol)醋酸鈀、0.0290g(0.05mmol)4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、54μL(0.4mmol)Fe(CO)₅、278μL(2mmol)三乙胺、112μL(1mmol)碘苯、126μL(1.1mmol)1-己炔、4mL乙腈，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10小時(shí)，然后加入142μL(1.5mmol)對(duì)氟苯胺、0.0125g(0.05mmol)二氯二茂鈦、0.0122g(0.10mmol)苯甲酸，在50℃下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止反應(yīng)，加入10～15mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)層旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯后，用硅膠柱分離純化(洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:10的混合物)，得到6-氟-4-正丁基-2-苯基喹啉，其產(chǎn)率為95％，產(chǎn)物的波譜數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(dd,J＝7.5,1.7Hz,2H),7.46(s,2H),7.16(d,J＝4.8Hz,2H),7.08(s,2H),5.95(s,1H),2.37(s,2H),1.52(s,2H),1.32(s,2H),0.86(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ188.92,167.07,162.06,159.61,140.10,134.50,134.47,130.86,128.25,127.38,127.30,127.04,116.10,92.83,31.90,30.34,22.34,13.63.

實(shí)施例2

在實(shí)施例1中，所用的苯甲酸用等摩爾量的鄰苯二甲酸替換，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到6-氟-4-正丁基-2-苯基喹啉，其產(chǎn)率為63％。

實(shí)施例3

以制備下式化合物6-氯-4-正丁基-2-苯基喹啉為例，所用原料及其制備方法如下：

在實(shí)施例1中，所用的對(duì)氟苯胺用等摩爾量的對(duì)氯苯胺替換，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到6-氯-4-正丁基-2-苯基喹啉，其產(chǎn)率為96％，產(chǎn)物的波譜數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(d,J＝1.3Hz,2H),7.47(s,2H),7.36(s,2H),7.13(s,2H),5.97(s,1H),2.41(s,2H),1.53(s,2H),1.34(s,2H),0.87(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ189.04,166.39,139.99,137.17,131.43,130.98,129.30,128.28,127.07,126.42,93.37,31.96,30.33,22.35,13.68.

實(shí)施例4

以制備下式化合物6-甲基-4-正丁基-2-苯基喹啉為例，所用原料及其制備方法如下：

在實(shí)施例1中，所用的對(duì)氟苯胺用等摩爾量的對(duì)甲基苯胺替換，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到6-甲基-4-正丁基-2-苯基喹啉，其產(chǎn)率為92％，產(chǎn)物的波譜數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(s,2H),7.46(s,2H),7.14(d,J＝34.7Hz,4H),5.92(s,1H),2.38(s,5H),1.55(s,2H),1.33(s,2H),0.87(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ188.57,167.29,140.31,135.88,135.77,130.67,129.71,128.19,126.99,125.33,92.55,31.95,30.40,22.36,20.94,13.67.

實(shí)施例5

以制備下式化合物6-甲基-4-正戊基-2-苯基喹啉為例，所用原料及其制備方法如下：

在實(shí)施例1中，1-己炔用等摩爾量的1-庚炔替換，所用的對(duì)氟苯胺用等摩爾量的對(duì)甲基苯胺替換，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到6-甲基-4-正戊基-2-苯基喹啉，其產(chǎn)率為91％，產(chǎn)物的波譜數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(d,J＝6.5Hz,2H),7.47(s,2H),7.20(d,J＝7.8Hz,2H),7.09(d,J＝7.8Hz,2H),5.92(s,1H),2.39(s,5H),1.56(s,2H),1.28(s,4H),0.86(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ188.57,167.32,140.32,135.89,135.78,130.67,129.72,128.19,126.99,125.33,92.54,32.21,31.39,27.93,22.19,20.94,13.81.

實(shí)施例6

以制備下式化合物4-丙基-2-[4-甲氧基苯基]苯并喹啉為例，所用原料及其制備方法如下：

在實(shí)施例1中，所用的對(duì)氟苯胺用等摩爾量的1-萘胺替換，1-己炔用等摩爾量的1-戊炔替換，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到4-丙基-2-[4-甲氧基苯基]苯并喹啉，其產(chǎn)率為91％，產(chǎn)物的波譜數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.55(d,J＝8.1Hz,1H),8.33(d,J＝8.8Hz,2H),7.90(s,2H),7.79(s,4H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),3.91(s,3H),3.11(s,2H),1.87(d,J＝7.6Hz,2H),1.09(s,3H)。

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ160.68,154.66,148.71,133.55,132.72,132.35,128.73,127.86,127.55,126.66,125.18,123.74,121.16,118.48,114.16,55.41,34.90,23.71,14.20。

實(shí)施例7

以制備下式化合物2,4-二苯基喹啉為例，所用原料及其制備方法如下：

在實(shí)施例1中，所用的對(duì)氟苯胺用等摩爾量的苯胺替換，1-己炔用等摩爾量的苯乙炔替換，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到2,4-二苯基喹啉，其產(chǎn)率為90％，產(chǎn)物的波譜數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(d,J＝7.3Hz,2H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.75(s,1H),7.58(d,J＝1.7Hz,7H),7.51–7.46(m,2H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ156.87,149.15,148.83,139.66,138.41,130.14,129.55,129.49,129.32,128.81,128.58,128.38,127.58,126.31,125.77,125.62,119.33.

實(shí)施例8

以制備下式化合物6-甲基-2,4-二苯基喹啉為例，所用原料及其制備方法如下：

在實(shí)施例1中，所用的對(duì)氟苯胺用等摩爾量的對(duì)甲基苯胺替換，1-己炔用等摩爾量的苯乙炔替換，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到6-甲基-2,4-二苯基喹啉，其產(chǎn)率為90％，產(chǎn)物的波譜數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.26(s,1H),7.99(s,2H),7.71(s,1H),7.41(s,6H),6.94(s,2H),6.72(d,J＝7.5Hz,2H),6.09(s,1H),2.26(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ189.40,161.72,139.95,136.78,135.90,134.10,133.85,133.05,131.17,130.78,129.56,129.29,128.48,128.32,127.20,123.19,96.54,20.76.

實(shí)施例9

以制備下式化合物6-三氟甲基-2,4-二苯基喹啉為例，所用原料及其制備方法如下：

在實(shí)施例1中，所用的對(duì)氟苯胺用等摩爾量的對(duì)三氟甲基苯胺替換，1-己炔用等摩爾量的苯乙炔替換，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到6-三氟甲基-2,4-二苯基喹啉，其產(chǎn)率為95％。

實(shí)施例10

以制備下式化合物2-苯基-4-(4-戊基苯基)喹啉為例，所用原料及其制備方法如下：

在實(shí)施例1中，所用的對(duì)氟苯胺用等摩爾量的苯胺替換，1-己炔用等摩爾量的4-戊基苯乙炔替換，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到2-苯基-4-(4-戊基苯基)喹啉，其產(chǎn)率為90％。

實(shí)施例11

以制備下式化合物2-(4-甲基苯基)-4-苯基喹啉為例，所用原料及其制備方法如下：

在實(shí)施例1中，所用的對(duì)氟苯胺用等摩爾量的苯胺替換，1-己炔用等摩爾量的苯乙炔替換，碘苯用等摩爾量的對(duì)甲基碘苯替換，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到2-(4-甲基苯基)-4-苯基喹啉，其產(chǎn)率為91％。

實(shí)施例12

以制備下式化合物2-(4-氯苯基)-4-苯基喹啉為例，所用原料及其制備方法如下：

在實(shí)施例1中，所用的對(duì)氟苯胺用等摩爾量的苯胺替換，1-己炔用等摩爾量苯乙炔替換，碘苯用等摩爾量的對(duì)氯碘苯替換，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到2-(4-氯苯基)-4-苯基喹啉，其產(chǎn)率為90％。

實(shí)施例13

以制備下式化合物2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基喹啉為例，所用原料及其制備方法如下：

在實(shí)施例1中，所用的對(duì)氟苯胺用等摩爾量的苯胺替換，1-己炔用等摩爾量的苯乙炔替換，碘苯用等摩爾量的對(duì)甲氧基碘苯替換，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基喹啉，其產(chǎn)率為90％。