本發(fā)明涉及藥物合成方法領(lǐng)域，具體涉及抗腫瘤藥氟尿嘧啶衍生物替加氟原料藥的制備方法。

背景技術(shù)：

替加氟(又名Tegafur、Ftorafur、FT207)，化學名：1-(四氫-2-呋喃基)-5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，是嘧啶類抗癌藥之一，它是5-氟-尿嘧啶(5-Fu)的前體藥物，對多數(shù)實體瘤有抑制作用，結(jié)構(gòu)式如下：

替加氟為氟尿嘧啶的衍生物，在體內(nèi)經(jīng)肝臟活化逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鹂鼓[瘤作用，在體內(nèi)干擾、阻斷DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成，為細胞周期特異性藥物。臨床主要用于治療消化道腫瘤，如胃癌、直腸癌、胰腺癌、肝癌，亦可用于乳腺癌，國內(nèi)上市的制劑劑型主要有注射液和口服劑型片劑和膠囊。替加氟也是抗腫瘤復(fù)方制劑替吉奧膠囊中其中一種化學原料藥。

專利CN103159746A公開的替加氟的制備方法為將5-氟-尿嘧啶與2，3-二氫呋喃在路易斯酸催化劑作用下，在較高溫及加壓條件下反應(yīng)13小時制得替加氟，該方法反應(yīng)時間較長，且需要加熱加壓，對設(shè)備有一定要求，收率70％左右，收率偏低。專利CN102285972A記載的替加氟制備方法為微波反應(yīng)方法，即5-氟-尿嘧啶與2，3-二氫呋喃在微量氯化銅催化下，微波輻照，反應(yīng)溫度在60-130℃下反應(yīng)，0.7小時反應(yīng)完成，該方法需要微波反應(yīng)器。德國專利DE2648239提供了另外一種方法，5-氟-2，4-二(三甲錫烷基)尿嘧啶與2-氯-四氫呋喃、2-酰氧基-四氫呋喃或2-烷氧基-四氫呋喃反應(yīng)。日本專利Japanese Patent Publication Sho.No.52-5518和Japanese Patent Disclosures Sho.No.51-8282和Sho.No.51-52182披露了另外一種合成替加氟原料藥的方法，以5-氟-尿嘧啶直接和2-氯-四氫呋喃、2-酰氧基-四氫呋喃或2-烷氧基-四氫呋喃反應(yīng)，以上合成方法均存在反應(yīng)條件苛刻，保護基團復(fù)雜等技術(shù)難點或技術(shù)缺陷，所以對替加氟合成的現(xiàn)有技術(shù)進行改進是有意義的工作。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種替加氟的制備方法，該方法采用二甲基氯硅烷活化，使5-氟-尿嘧啶與2，3-二氫呋喃反應(yīng)得到替加氟，反應(yīng)條件溫和，無需高溫高壓，對設(shè)備無特別要求，操作簡單，化合物提純方便，能夠得到純度在99.9％以上、收率達到80％以上的替加氟產(chǎn)品，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供的替加氟的制備方法，其特征在于，包含以下步驟：

步驟1)：將5-氟尿嘧啶和2，3-二氫呋喃及反應(yīng)溶劑和堿試劑加入反應(yīng)容器；

步驟2)：加入活化劑二甲基氯硅烷，控溫10～20℃反應(yīng)至完全；

步驟3)：將反應(yīng)液與冰水及混合，用堿調(diào)pH并攪拌后用石油醚萃取除雜，水相用酸調(diào)pH后用二氯甲烷萃取，干燥，濃縮至干；

步驟4)：將濃縮物重結(jié)晶。

進一步優(yōu)化，步驟1)5-氟尿嘧啶和2，3-二氫呋喃的摩爾比為1:1～3，優(yōu)選1:1.3～1.8，所述反應(yīng)溶劑為乙腈，堿試劑為三乙胺或吡啶。

步驟2)所述二甲基硅烷的用量為5-氟尿嘧啶摩爾量的1-3倍，優(yōu)選1.5～2當量，反應(yīng)溫度優(yōu)選15～18℃，反應(yīng)至完全時間為2～3小時。

步驟3)調(diào)pH所用堿采用氫氧化鈉溶液，調(diào)pH為9；石油醚萃取除雜次數(shù)為1～4次，優(yōu)選2～3次；萃取后留下的水相調(diào)pH時的酸采用鹽酸溶液，優(yōu)選調(diào)pH為4.4～4.5，然后用二氯甲烷萃取，優(yōu)選萃取3次，有機相干燥劑可采用無水硫酸鎂，無水硫酸鈣等。

步驟4)所述重結(jié)晶溶劑選自甲醇、異丙醇或丙酮，重結(jié)晶析晶的溫度為-20～0℃。

相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明在用有機溶劑萃取產(chǎn)品之前，先采用石油醚萃取除去雜質(zhì)，這是因為，發(fā)明人在實驗中發(fā)現(xiàn)，二甲基氯硅烷在反應(yīng)時會水解，而水解雜質(zhì)為液態(tài)，如果不用石油醚先除雜，反應(yīng)液處理后得到的濃縮物因為含液態(tài)雜質(zhì)多而成為粘稠物，另外，由于產(chǎn)物溶解性較好，在重結(jié)晶時使用的溶劑量偏少，難以完全除去該液態(tài)雜質(zhì)，需要用大量低溫的溶劑才能將析出的產(chǎn)品上附著的該液態(tài)雜質(zhì)洗凈，容易導致產(chǎn)品損失，收率降低，否則產(chǎn)品純度不高，難以既能保證純度高又能保證收率高，而本發(fā)明在反應(yīng)液后處理時用石油醚能夠?qū)⒎磻?yīng)液中的該液態(tài)雜質(zhì)從水溶液中分離出來，二氯甲烷萃取后蒸去二氯甲烷得到的反應(yīng)產(chǎn)物為固體狀態(tài)，且在重結(jié)晶時由于雜質(zhì)已經(jīng)減少，從而能夠減少重結(jié)晶次數(shù)，減少產(chǎn)品的損失且又能得到高純度的產(chǎn)品。發(fā)明人曾嘗試除石油醚外的其他常規(guī)非水溶性溶劑進行萃取除雜，但均會溶解掉部分產(chǎn)品，導致收率降低。

因此，本發(fā)明提供的一種替加氟的制備方法，采用5-氟尿嘧啶和2，3-二氫呋喃為起始原料，以二甲基氯硅烷為活化劑反應(yīng)制備替加氟，反應(yīng)完畢后，增加采用石油醚對反應(yīng)液進行萃取除雜的操作，能夠使最終產(chǎn)品在保證純度達到99.9％以上的同時具有80％以上的高收率。本發(fā)明的方法反應(yīng)條件溫和，無需高溫高壓，對設(shè)備無特別要求，操作簡單，產(chǎn)品純化方法簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

下面結(jié)合具體實施方式的實施例對本發(fā)明做進一步說明。

具體實施方式

實施例1

在燒瓶中加入5-氟-尿嘧啶100克(0.769mol)，2，3-二氫呋喃83.5克(1.192mol)，乙腈800毫升，三乙胺8.7克，降溫至15℃，滴加148.5克(1.586mol)二甲基氯硅烷，在16℃下反應(yīng)2-3小時，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液倒入1000毫升冰水中，用氫氧化鈉調(diào)溶液的pH值為9，室溫下攪拌30分鐘，300毫升石油醚萃取兩次，棄去有機相，水相用鹽酸調(diào)節(jié)pH值4.5，用400毫升二氯甲烷萃取3次，有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干，得到淺黃色固體。

將得到的淺黃色固體加入到燒瓶中，加丙酮860毫升，50℃下加熱溶解，-20℃析晶4小時，過濾得到產(chǎn)品130.8克，收率85％，純度99.97％。產(chǎn)品熔點169℃。

實施例2

在燒瓶中加入5-氟-尿嘧啶100克(0.769mol)，2，3-二氫呋喃96克(1.371mol)，乙腈800毫升，三乙胺8.7克，降溫至15℃，滴加200克(2.137mol)二甲基氯硅烷，在18℃下反應(yīng)2-3小時，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液倒入1000毫升冰水中，用氫氧化鈉調(diào)溶液的pH值為9，室溫下攪拌30分鐘，300毫升石油醚萃取三次，棄去有機相，水相用鹽酸調(diào)節(jié)pH值4.4，用400毫升二氯甲烷萃取3次，有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干，得到淺黃色固體

將得到的淺黃色固體加入到燒瓶中，加丙酮860毫升，50℃下加熱溶解，0℃析晶8小時，過濾得到產(chǎn)品129.3克，收率84.1％，純度99.91％。產(chǎn)品熔點168.5℃。

實施例3

在燒瓶中加入5-氟-尿嘧啶100克(0.769mol)，2，3-二氫呋喃150克(2.14mol)，乙腈800毫升，三乙胺8.7克，降溫至15℃，滴加108.5克(1.16mol)二甲基氯硅烷，在16℃下反應(yīng)2-3小時，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液倒入1000毫升冰水中，用氫氧化鈉調(diào)溶液的pH值為9，室溫下攪拌30分鐘，300毫升石油醚萃取兩次，棄去有機相，水相用鹽酸調(diào)節(jié)pH值4.5，用400毫升二氯甲烷萃取3次，有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干，得到淺黃色固體。

將得到的淺黃色固體加入到燒瓶中，加丙酮860毫升，50℃下加熱溶解，-10℃析晶6小時，過濾得到產(chǎn)品123.3克，收率80.1％，純度99.93％。產(chǎn)品熔點168.8℃。

實施例4

在燒瓶中加入5-氟-尿嘧啶100克(0.769mol)，2，3-二氫呋喃83.5克(1.192mol)，乙腈800毫升，三乙胺8.7克，降溫至15℃，滴加148.5克(1.586mol)二甲基氯硅烷，在16℃下反應(yīng)2-3小時，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液倒入1000毫升冰水中，用氫氧化鈉調(diào)溶液的pH值為9，室溫下攪拌30分鐘，300毫升石油醚萃取兩次，棄去有機相，水相用鹽酸調(diào)節(jié)pH值4.5，用400毫升二氯甲烷萃取3次，有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干，得到淺黃色固體。

將得到的淺黃色固體加入到燒瓶中，加異丙醇1000毫升，50℃下加熱溶解，-20℃析晶4小時，過濾得到產(chǎn)品126.8克，收率82.4％，純度99.91％。產(chǎn)品熔點168℃。

實施例5

在燒瓶中加入5-氟-尿嘧啶100克(0.769mol)，2，3-二氫呋喃83.5克(1.192mol)，乙腈800毫升，三乙胺8.7克，降溫至15℃，滴加148.5克(1.586mol)二甲基氯硅烷，在16℃下反應(yīng)2-3小時，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液倒入1000毫升冰水中，用氫氧化鈉調(diào)溶液的pH值為9，室溫下攪拌30min分鐘，300毫升石油醚萃取兩次，棄去有機相，水相用鹽酸調(diào)節(jié)pH值4.5，用400毫升二氯甲烷萃取3次，有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干，得到淺黃色固體。

將得到的淺黃色固體加甲醇1200毫升，50℃下加熱溶解，-10℃析晶6小時，過濾得到產(chǎn)品123.6克，收率80.5％，純度99.94％。產(chǎn)品熔點168.4℃。

實施例6

在燒瓶中加入5-氟-尿嘧啶100克(0.769mol)，2，3-二氫呋喃83.5克(1.192mol)，乙腈800毫升，三乙胺8.7克，降溫至10℃，滴加148.5克(1.586mol)二甲基氯硅烷，在10℃下反應(yīng)，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液倒入1000毫升冰水中，用氫氧化鈉調(diào)溶液的pH值為9，室溫下攪拌30min分鐘，300毫升石油醚萃取兩次，棄去有機相，水相用鹽酸調(diào)節(jié)pH值4.4，用400毫升二氯甲烷萃取3次，有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干，得到淺黃色固體。

將得到的淺色固體加入到燒瓶中，加丙酮860毫升，50℃下加熱溶解，-15℃析晶4小時，過濾得到產(chǎn)品129.2克，收率84.2％，純度99.92％。產(chǎn)品熔點168℃。

對比實施例

在燒瓶中加入5-氟-尿嘧啶100克，2，3-二氫呋喃83.5克，乙腈800毫升，三乙胺8.7克，降溫至15℃，滴加148.5克二甲基氯硅烷，在16℃下反應(yīng)2-3小時，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液倒入1000毫升冰水中，用氫氧化鈉調(diào)溶液的pH值為9，用400毫升二氯甲烷萃取3次，有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干，得到褐色粘稠物。

將得到的粘稠物加丙酮860毫升，50℃下加熱溶解，-10℃析晶6小時，過濾得到產(chǎn)品97.7克，收率60％，純度98.25％。產(chǎn)品熔點166.2℃。