本發(fā)明屬于藥物合成化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

雷美替胺,化學(xué)名為(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基-)乙基]丙酰胺，其結(jié)構(gòu)式為：

。

雷美替胺（Ramelteon, Rozerem^TM）是由日本武田公司研發(fā)，并于2005年7月22日通過美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的口服催眠藥物，是第1個(gè)應(yīng)用于臨床治療失眠的褪黑激素受體激動(dòng)劑，主要用于治療難以入睡型失眠癥，對(duì)慢性失眠和短期失眠也有確切療效。雷美替胺是近35年中首個(gè)新治療作用機(jī)制的失眠，不具有成癮性。目前，市場(chǎng)上的抗失眠藥物主要有兩種：苯二氮卓類藥物和非苯二氮卓類藥物。其中，苯二氮卓類藥物主要有地西泮、氟西泮、三唑侖等，非苯二氮卓類藥物主要有唑吡坦、扎來(lái)普隆等。雖然這些藥物的臨床效果明顯，但是研究表明，這些藥物的長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致藥物依賴性和成癮性的發(fā)生。所以，非成癮性的抗失眠藥物的研究成為失眠治療領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明是在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上開發(fā)出的一種常壓制備雷美替胺中間體(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基-)乙胺鹽酸鹽的方法。本發(fā)明以6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-酮為原料經(jīng)witting反應(yīng)和常壓氫化后，得到外消旋的(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基-)乙胺鹽酸鹽，有效的避免高壓氫化的危險(xiǎn)性和對(duì)設(shè)備要求高的不足，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：

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所述步驟（a）中包括以下步驟：

將制得的（2）與溶劑混合，加入10%Pd/C和酸，在常溫常壓下反應(yīng)5h得到外消旋的雷美替胺中間體；其中反應(yīng)溶劑為甲醇、乙酸乙酯、四氫呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的一種或多種，優(yōu)選甲醇。所用酸為濃鹽酸、冰醋酸或三氟乙酸中的一種；優(yōu)選濃鹽酸，其與化合物（2）的比例為1:1～5:1。

本發(fā)明步驟簡(jiǎn)單，條件溫和，收率較好，副產(chǎn)物少，產(chǎn)品純度高，且不需要高溫高壓等難于控制的反應(yīng)條件，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

說(shuō)明書附圖1：1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基-）乙胺鹽酸鹽的¹H NMR圖譜。

具體實(shí)施方式：

實(shí)施例1

室溫下，將50.0g 6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-酮和1425ml的甲醇加入2000ml單口瓶中，再加入65.0g的無(wú)水甲酸鈉，攪拌15min后，滴加2-(二乙氧基磷酸基)乙腈。TLC檢測(cè)至化合物（1）反應(yīng)完全，加入700ml去離子水，攪拌、抽濾，濾餅為化合物（2）。

實(shí)施例2

將4.0g化合物（2）和40ml甲醇加入100ml三口瓶中，在氮?dú)夥菹?，加?.2g Raney Ni和4ml的冰醋酸。開啟攪拌，改換通氫氣；常溫常壓下反應(yīng)約10h后，體系內(nèi)氣體經(jīng)氮?dú)庵脫Q后，過濾，濾液濃縮得4.3g中間體（3），收率：88.5%。[M+H]=204.2。

實(shí)施例3

將20.0g化合物（2）和400ml甲醇加入1L三口瓶中，在氮?dú)夥菹?，加?.0g 10%Pd/C和20ml的濃鹽酸。開啟攪拌，改換通氫氣；常溫常壓下反應(yīng)約5h后，體系內(nèi)氣體經(jīng)氮?dú)庵脫Q后，過濾，濾液濃縮得22.8g中間體（3），收率：93.8%。[M+H]=204.2。