本發(fā)明涉及注射用合成油脂的純化技術。

背景技術：

注射用合成油脂，是為了滿足不同人群的特別生理需求所開發(fā)的特殊油脂。具體包括了中鏈甘油三酸酯、結構甘油三酸酯、富含ω-3甘油三酸酯等等，如注射用中鏈甘油三酸酯常被制備成中長鏈脂肪乳注射液(LCT/MCT)應用在腸外營養(yǎng)的治療中。需要腸外營養(yǎng)支持的病人，身體往往是較為虛弱的，LCT與MCT搭配成為LCT/MCT注射乳不僅滿足了病人快速功能的需求，也滿足了長鏈和必需脂肪酸的補充，MCT相對于長鏈甘油三酯(LCT)的優(yōu)勢就在于，MCT到達組織器官后，馬上就被氧化供應能量，而LCT則轉化為儲存脂肪的形式再進行利用。結構甘油三酸酯(STG)則是單個甘油三酸酯分子中包含了中鏈脂肪酸和長鏈脂肪酸的一類合成油脂。富含ω-3甘油三酸酯是利用人工合成的方法將二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)加入到甘油三酸酯的分子中，以提高油脂的ω-3脂肪酸含量，賦予油脂的功能性。為滿足注射用甘油三酸酯的安全性要求，需要在各種合成后的甘油三酸酯進一步純化，去除雜質殘留。注射用的甘油三酸酯是原料藥，是制備靜脈脂肪乳的關鍵原料，其在中鏈脂肪酸比例、羥值(是甘油、甘油二酯、甘油單酯等含有羥基物質的殘留指標)、主成分、雜質與重金屬含量等方面都有嚴格的控制。

合成甘油三酸酯的一般工藝過程為：天然油脂經過水解、脂肪酸結構修飾、高溫蒸餾或分子蒸餾等技術進行提取富集得到脂肪酸，脂肪酸與甘油進行合成。而其中合成方法主要有化學合成法、酶合成法兩種，其中化學法又分為催化劑酯化法和無催化劑酯化法。由于酶合成法與無催化劑酯化法，都會產生較多(3％～8％)的副產物——甘油二酯與甘油單酯，因此使得關鍵指標羥值難以控制，嚴重影響其注射使用的安全性。同時，上述的這些副產物難以被一般蒸餾、水洗、過濾等工業(yè)常用方法所去除，必須通過分子蒸餾、柱色譜等復雜的工藝去除甘油二酯與甘油單酯。由于分子蒸餾設備投入大、維護費用高昂；柱色譜使用硅膠溶劑量巨大、效率低，所以使用分子蒸餾或柱色譜工藝去除甘油二酯、甘油單酯，將使得注射用甘油三酸酯產品的制造成本飆升，喪失市場競爭優(yōu)勢。

使用催化劑的酯化法是制備化學合成甘油三酸酯的常用方法，特別是使用含金屬元素的催化劑(如金屬氧化物、金屬鹽、金屬荷載的固體超強酸等)可將酯化反應完全程度提高至95％左右，同時縮短酯化反應時間。通過提高酯化反應的完全程度，減少甘油二酯、甘油單酯的含量。中國專利CN104203896A使用了多種金屬氧化物、金屬鹽作為催化劑制備得到高純度的中鏈甘油三酸酯；中國專利CN104988190A使用了金屬荷載的固體超強酸對其結構甘油三酸酯進行催化。但使用含金屬元素的催化劑難免會造成金屬元素的殘留，金屬殘留量含量往往會超過1mg/kg，在反應的過程中這些金屬元素轉化為可溶的狀態(tài)進入到甘油三酯中，使得產品金屬含量急劇上升。金屬元素對人體健康有重大的影響，尤其是重金屬元素，常見的包括：銅、鉛、鋅、鐵、鈷、鎳、錳、鎘、汞、鋯、鎢、鉬、金、銀等，其均能對心肝腎腦等重要器官造成嚴重的損傷，危急生命，如：各種重金屬導致的肝腎損傷、鉛導致的先天智力低下、錳導致的甲亢、鋯導致的免疫功能紊亂等。除此之外，一旦攝入過多其它金屬元素(鎂、鋁、鈣、鉻等)也會導致人體嚴重的疾病，如：鈣過多可導致心臟驟停、鋁導致老年癡呆等。而且，金屬元素的過多殘留也會加速油脂的氧化，嚴重影響注射用油脂產品的質量穩(wěn)定性。

因此，對于注射用的合成甘油三酸酯必需嚴格控制其金屬元素殘留在極低水平甚至完全除去。但現有的技術資料在處理金屬催化劑合成的甘油三酸酯上仍不能滿足注射用油脂的安全要求。如中國專利CN104203896A加入80℃的熱乙醇對合成的中鏈甘油三酸酯進行析晶，或加入有機溶劑溶解后，進行硅膠濾，并析晶來純化，由于其針對的是提高中鏈甘油三酸酯的純度，導致該方法難以將金屬殘留控制在0.00001％以下，不適用于注射用的合成甘油三酸酯的除雜。同時工藝過程使用了10倍的80℃的熱乙醇，不僅溶劑量過大會導致產品的成本升高，而且沸騰狀態(tài)下的乙醇也更容易導致安全事故，這些缺點均難以滿足注射用甘油三酸酯工業(yè)化的要求。中國專利CN104988190A使用酸堿中和、水洗、離心、過濾、自然沉降等方法去除催化劑，對金屬催化劑與底物產生的可溶性殘留，酸堿中和、水洗的方法需要反復多次的處理，但也僅能去除大部分，無法將殘留控制到0.00001％以下；離心、過濾、自然沉降方法都是去除固體的方法，對可溶性金屬殘留沒有明顯的效果。

另外，堿煉和水蒸汽蒸餾是油脂工業(yè)中較常用的除雜方法，堿煉法常用于去除毛油中的磷脂、甾醇等雜質，但僅限于雜質含量大的毛油，由于合成中鏈甘油三酸酯不含有磷脂、甾醇等雜質，難以用堿煉法除雜。水蒸汽蒸餾法常用于脫酸、脫臭，但這也給油脂引入了大量的水分，去除這些水分需要真空條件下長時間地加熱，能耗非常巨大。對于碳鏈長度在6～12的中鏈甘油三酸酯，相比長鏈甘油三酯(如大豆油)溶解水的能力大100倍，使用水蒸汽處理還將使中鏈甘油三酸酯的含水量大增，同時脫水所需能耗將比其它油脂更高?？梢?，堿煉和水蒸汽蒸餾兩種方法都不能解決合成甘油三酯的催化劑金屬殘留問題。

現有專利以及技術文獻并無針對去除甘油三酸酯中催化劑金屬殘留的方法，因此開發(fā)一種使用載氣脫除與吸附劑吸附結合的除雜工藝，將金屬殘留降低至0.00001％以下，使產品的金屬殘留符合注射用甘油三酸酯標準。不僅在技術上解決金屬催化劑的殘留問題，提高注射用油脂產品的安全性與質量穩(wěn)定性，而且還能發(fā)揮金屬催化劑的優(yōu)勢，大大減少副產物的產生，縮短反應時間，降低能耗，提高產品整體競爭力。

技術實現要素：

本發(fā)明所解決的技術問題是提供一種使用載氣脫除與吸附劑吸附相結合的方法，脫除金屬催化劑合成甘油三酸酯所導致的金屬殘留，獲得金屬殘留符合注射用要求的甘油三酸酯。

為了實現上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案：

一種注射用合成油脂金屬殘留的脫除方法，包括如下步驟：

步驟1.將導氣裝置插入待處理合成油脂中，向合成油脂通入載氣，打開真空，攪拌，保持0.5～5小時；待處理完成后，停止加熱、停止通入載氣；

步驟2.向步驟1所得油脂加入吸附劑1，攪拌0.5～5小時，過濾后加入吸附劑2，攪拌0.5～5小時，待吸附完成后，過濾，得到金屬殘留符合注射用要求的甘油三酸酯。

在上述的注射用合成油脂金屬殘留的脫除方法中，所述載氣為氮氣、二氧化碳或氦氣。

在上述的注射用合成油脂金屬殘留的脫除方法中，所述吸附劑1為碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氧化鈣、氧化鎂、氧化鋁。

在上述的注射用合成油脂金屬殘留的脫除方法中，所述吸附劑2為蒙脫石、硅膠、氨基硅膠、活性炭、活性白土、聚酰胺或硅藻土。

在上述的注射用合成油脂金屬殘留的脫除方法中，所述吸附劑1的重量為合成油脂總量重量的0.1％-5％。

在上述的注射用合成油脂金屬殘留的脫除方法中，所述吸附劑2的重量為合成油脂總量重量的0.1％-10％。

在上述的注射用合成油脂金屬殘留的脫除方法中，所述合成油脂為由6個碳原子至24個碳原子的脂肪酸所組成的甘油三酸酯。

在上述的注射用合成油脂金屬殘留的脫除方法中，所述甘油三酸酯為中鏈甘油三酸酯、結構甘油三酯或ω-3甘油三酸酯。

在上述的注射用合成油脂金屬殘留的脫除方法中，合成油脂殘留的金屬元素含量為合成油脂總量的0.001％-5％。所述合成油脂殘留的金屬元素為：銅、鉛、鋅、鐵、鋯、鎳、錳、鎢、鎂、鋁、鈣、鉻元素。合成油脂經過載氣脫除，吸附步驟，得到金屬殘留符合注射用要求的甘油三酸酯。

與現有技術相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

1.本發(fā)明使用載氣脫除與吸附劑吸附的協(xié)同工藝，產生了出乎意料的去除殘留金屬的效果。所述注射用甘油三酸酯的金屬殘留標準為：重金屬不得超過0.001％；鉻不得超過0.000005％；銅不得超過0.00001％；鉛不得超過0.00001％；鎳不得超過0.00001％；錫不得超過0.00001％。

2.本發(fā)明使用載氣脫除，無需進行脫水步驟，不增加產品的水份含量，不影響甘油三酸酯的產率，并減少其他溶劑的使用，有利于減少能耗。

3.本發(fā)明收率高、工藝操作簡便，適合工業(yè)化，產品的金屬殘留完全符合注射用甘油三酸酯的要求。

具體實施方式

實施例1：

步驟1：取含鋯元素的化合物為催化劑反應得到的結構甘油三酸酯100kg，保持反應溫度，將導氣裝置插入待處理油脂中，通入二氧化碳，打開真空，攪拌，保持3小時后停止加熱，停止通入二氧化碳。步驟2：冷卻后加入1％碳酸氫鈉，攪拌吸附1小時后加入1％蒙脫石(w/w)攪拌2小時，過濾得到結構甘油三酸酯96.0kg，鋯元素含量低于0.012ppm，酸值為0.01。

實施例2：

步驟1：取含銅元素的化合物為催化劑反應得到的中鏈甘油三酸酯500kg，保持反應溫度，將導氣裝置插入待處理油脂中，通入氮氣，開啟真空，攪拌，保持1小時后停止加熱，停止通入氮氣。步驟2：冷卻后加入0.1％(w/w)氫氧化鈉，攪拌吸附2小時后加入1％硅膠(w/w)攪拌5小時，過濾得到中鏈甘油三酸酯478.5kg，銅元素含量為0.032ppm，酸值為0.03。

實施例3：

步驟1：取含鎳元素的化合物為催化劑反應得到的富含ω-3甘油三酸酯100kg，保持反應溫度，將導氣裝置插入待處理油脂中，通入氮氣，開啟真空，攪拌，保持5小時后停止加熱，停止通入氮氣。步驟2：冷卻后加入0.1％(w/w)氧化鈣，攪拌吸附0.5小時后加入3％硅藻土(w/w)攪拌3小時，過濾得到富含ω-3甘油三酸酯91.2kg，鎳元素含量低于0.012ppm，酸值為0.01。

實施例4：

步驟1：取含錳元素的化合物為催化劑反應得到的結構甘油三酸酯3000kg，保持反應溫度，將導氣裝置插入待處理油脂中，通入氦氣，開啟真空，攪拌，保持1小時后停止加熱，停止通入氦氣。步驟2：冷卻后加入5％(w/w)氧化鋁，攪拌吸附4小時后加入1％活性炭(w/w)攪拌2小時，過濾得到結構甘油三酸酯2744.3kg，錳元素含量為0.026ppm，酸值為0.04。

實施例5：

步驟1：取含鋅元素的化合物為催化劑反應得到的富含ω-3甘油三酸酯100kg，保持反應溫度，將導氣裝置插入待處理油脂中，通入氮氣，開啟真空，攪拌，保持2小時后停止加熱，停止通入氮氣。步驟2：冷卻后加入0.5％(w/w)氫氧化鈣，攪拌吸附4小時后加入10％硅藻土(w/w)攪拌1小時，過濾得到富含ω-3甘油三酸酯85.1kg，鋅元素含量低于0.012ppm，酸值為0.01。

實施例6：

步驟1：取含錫元素的化合物為催化劑反應得到的中鏈甘油三酸酯500kg，保持反應溫度，將導氣裝置插入待處理油脂中，通入二氧化碳，開啟真空，攪拌，保持4小時后停止加熱，停止通入二氧化碳。步驟2：冷卻后加入2％(w/w)氧化鎂，攪拌吸附2小時后加入0.1％氨基硅膠(w/w)攪拌5小時，過濾得到中鏈甘油三酸酯481.3kg，錫元素含量低于0.058ppm，酸值為0.07。

實施例7：

步驟1：取含鈣元素的化合物為催化劑反應得到的中鏈甘油三酸酯3000kg，保持反應溫度，將導氣裝置插入待處理油脂中，通入氮氣，開啟真空，攪拌，保持5小時后停止加熱，停止通入氮氣。步驟2：冷卻后加入1％(w/w)氧化鈣，攪拌吸附5小時后加入1％活性白土(w/w)攪拌3小時，過濾得到中鏈甘油三酸酯2786.6kg，鈣元素含量低于0.034ppm，酸值為0.02。

實施例8：實驗數據1

使用本發(fā)明去除合成甘油三酸酯的金屬殘留，按法定標準方法(測定方法的檢測限為0.0000012％)進行測定。

表1本發(fā)明各步驟處理后金屬殘留以及酸值的變化

從上表1可看出在工藝過程中，催化劑金屬殘留逐步降低，且步驟1處理后降低最為明顯，步驟2處理后則可將殘留降低至0.0000012％以下，同時，酸值也在工藝工程中同步地降低，最終產品的金屬殘留符合注射用要求。

實施例9：實驗數據2

將使用本發(fā)明技術方案所制得的成品與按現有技術方法制備所得產品的金屬殘留進行比較，按法定方法進行測定。

表2現有技術與本發(fā)明所得產品關鍵指標對比

從上表2可以看出，使用現有除雜技術其催化劑金屬殘留則明顯高于標準要求，由于金屬元素鋯、鎢等金屬仍對人體有較強毒性，作為注射用原料藥的甘油三酸酯應該嚴格控制其殘留。

實施例10：實驗數據3

表3本發(fā)明步驟1、步驟2單獨使用分別多次處理樣品后金屬殘留對比

從上表3可以看出，單獨應用步驟1或步驟2對金屬殘留都有一定的去除作用，但去除幅度較低。同時，以同一步驟重復處理樣品對樣品的金屬殘留無明顯影響。本發(fā)明所用的載氣脫除以及吸附劑吸附工序對金屬殘留的脫除均有一定效果，但單獨使用，即使反復進行處理，也無法使產品的金屬殘留符合注射用油脂的水平。