本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸伐昔洛韋的制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸伐昔洛韋（Valacyclovir Hydrochloride）是抗感染類抗病毒藥物阿昔洛韋的前體藥物。鹽酸伐昔洛韋口服后吸收迅速并分解為L-纈氨酸和阿昔洛韋，前者在體內(nèi)參與正常生理生化代謝，其抗病毒作用為阿昔洛韋所發(fā)揮，藥物被磷酸化成活化型無環(huán)鳥苷三磷酸酯，與脫氧核苷競爭病毒胸腺嘧啶激酶或細(xì)胞激酶，與脫氧鳥嘌呤三磷酸酯競爭病毒DNA多聚酶，從而抑制了病毒DNA合成，顯示抗病毒作用。

鹽酸伐昔洛韋用于治療水痘帶狀皰疹及I型，II型單純皰疹病毒感染，包括初發(fā)和復(fù)發(fā)的生殖器皰疹病毒感染；對單純性皰疹病毒I型和II型的治療指數(shù)分別比阿昔洛韋高42.91%和 30.13%，對水痘帶狀皰疹病毒也有很高的療效。由于本品在體內(nèi)很快轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，其代謝物在體內(nèi)沒有蓄積現(xiàn)象。在不同階段的長期毒性試驗中，本品與阿昔洛韋具有相同的安全性。

EP0308065和US4957924專利公開的鹽酸伐昔洛韋合成工藝，其通過阿昔洛韋與被保護的纈氨酸偶聯(lián)來制備伐昔洛韋：向阿昔洛韋的二甲基酰胺溶液中加入CBZ-L-纈氨酸、催化劑4-二甲胺基吡啶和偶合劑二環(huán)己基二亞胺，使阿昔洛韋和CBZ-L-纈氨酸成酯，得到CBZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋，然后經(jīng)催化氫化除去CBZ保護基團，再用鹽酸酸化成鹽，即可制得鹽酸伐昔洛韋。此類合成工藝使用氫氣進行氫化反應(yīng)需要的特種設(shè)備還需要具備更高的抗腐蝕性，存在較大的安全隱患，難以進行大規(guī)模生產(chǎn)。

CN1903854A專利公開了采用甲酸或甲酸鹽來作為氫化供氫體出去CBZ保護基團，消除了氣體加氫的不利因素，但是該技術(shù)方案在生成CBZ-L-纈氨酸-阿昔洛韋時效率較低，而且存在反應(yīng)整體溫度較低導(dǎo)致反應(yīng)時間長、反應(yīng)副產(chǎn)物難以除盡的問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸伐昔洛韋的制備方法，本發(fā)明制備鹽酸伐昔洛韋的工藝簡單，反應(yīng)條件溫和易操控，且提高了生產(chǎn)效率和所得的鹽酸伐昔洛韋的質(zhì)量。

為解決當(dāng)前鹽酸伐昔洛韋生產(chǎn)的技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種鹽酸伐昔洛韋的制備方法，步驟如下：

1）將阿昔洛韋與氨基保護的L-纈氨酸通過二環(huán)己基碳化二亞胺溶于二甲基酰胺中，并在催化劑的作用下于5-75℃進行酯化縮合反應(yīng)并制得CBZ(BOC)-L-纈氨酸；

2）將步驟1）所得的CBZ(BOC)-L-纈氨酸-阿昔洛韋和氫化供氫體在催化劑作用下，于65-75℃無水乙醇中氫化脫保護，再經(jīng)鹽酸酸化至pH3.8-6.2，制得所述鹽酸伐昔洛韋。（CBZ(BOC)-L-纈氨酸-阿昔洛韋縮合物和氫化供氫體的摩爾比為1:2.1~2.5）

具體的，所述鹽酸伐昔洛韋的制備方法，步驟如下：

1) 將摩爾比為1:1.0-1.8的阿昔洛韋與氨基保護的L-纈氨酸混合并通過二環(huán)己基碳化二亞胺溶于二甲基酰胺中，將所得混合液在催化劑的作用下于60-65℃進行酯化縮合反應(yīng)至混合液中阿昔洛韋含量小于0.5wt%，過濾取濾液并濃縮后，加水于0℃靜置養(yǎng)晶，濾取晶體干燥即得CBZ(BOC)-L-纈氨酸；

2）按摩爾比1:2.1-2.5將步驟1）所得CBZ(BOC)-L-纈氨酸-阿昔洛韋和氫化供氫體在催化劑作用下，于65-75℃的無水乙醇中氫化脫保護反應(yīng)2-3h后濾取濾液，向濾液中加入鹽酸酸化至pH3.8-6.2，再經(jīng)活性炭脫色后加入95%乙醇進行結(jié)晶，濾取晶體并干燥即得所述鹽酸伐昔洛韋。

優(yōu)選的，步驟1）中，阿昔洛韋與氨基保護的L-纈氨酸的摩爾比為1:1.2-1.3。

優(yōu)選的，步驟1）中，所述催化劑為HOSu、HOBt、HOAt和HOOBt中的一種或幾種。

優(yōu)選的，步驟1）中，所述催化劑為HOBt。

優(yōu)選的，步驟2）中，所述催化劑選自質(zhì)量純度為5-10%的鈀-碳、10-20%的氫氧化鈀-碳和10-20%的鈀-聚乙烯亞胺中的一種或者幾種。

優(yōu)選的，步驟2）中，所述催化劑為鈀-聚乙烯亞胺。

優(yōu)選的，步驟2）中，所述的氫化供氫體選自1，3環(huán)己二烯、1，4-環(huán)己二烯、甲酸鉀、甲酸銨、甲酸鈉和甲酸中的一種或者幾種。

優(yōu)選的，步驟2）中，所述的氫化供氫體為按照摩爾比5:1混合的甲酸和甲酸鈉混合物。

優(yōu)選的，步驟2）中，所述鹽酸酸化至濾液pH5.2。

以HOBt和鈀-聚乙烯亞胺分別作為步驟1）和2）中的催化劑，本發(fā)明制備鹽酸伐昔洛韋的過程中的化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點：

1）整體反應(yīng)溫度提高至60℃以上，該反應(yīng)溫度大大縮短了工藝周期，提高了生產(chǎn)效率。

2）采用更高效的耦合劑聯(lián)用催化劑，提高了原料利用率，并進一步縮短酯化縮合的反應(yīng)時間，提高CBZ(BOC)-L-纈氨酸-阿昔洛韋的生產(chǎn)效率，其質(zhì)量收率高達170%。

3）摒棄氣態(tài)供氫體，減小了設(shè)備壓力，有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

4）嚴(yán)格控制酸化pH以提高產(chǎn)品的純度，一步制得含量在99%以上的鹽酸伐昔洛韋，大大縮短了生產(chǎn)周期。

具體實施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明進行進一步詳細(xì)說明。此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

實施例1

一種鹽酸伐昔洛韋的合成工藝，包括以下步驟：

1）在500ml潔凈干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)加入二環(huán)己基碳化二亞胺（DCC）81g、DMF100g和阿昔洛韋54g，攪拌使其全溶，升溫至60℃，攪拌下加入HOBt10.8g和CBZ-L-纈氨酸64.8g，保溫反應(yīng)約2.5小時，HTLC檢測反應(yīng)液中阿昔洛韋含量小于0.5%，結(jié)束反應(yīng)，過濾除去生成的固體雜質(zhì)，濾液在60℃下減壓濃縮，加水540g，0℃養(yǎng)晶2h，過濾，干燥得白色固體CBZ-L-伐昔洛韋91.8g，收率為170%。

2）在500ml潔凈的反應(yīng)瓶內(nèi)加入無水乙醇150g，攪拌加入CBZ-L-伐昔洛韋46g、甲酸8.1g和甲酸鈉2.4g，溶解完全后，加入鈀-聚乙烯亞胺2.9g，升溫至70℃，保溫反應(yīng)3h，過濾，向濾液滴加0.1mol鹽酸溶液約10.6g調(diào)pH值至5.2，加入活性碳1.2g脫色20分鐘，濾液過濾至結(jié)晶瓶后，向結(jié)晶瓶中緩慢滴加95％乙醇約94g至混濁，加入晶種，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)滴加95％乙醇164g，滴加結(jié)束后，養(yǎng)晶1h，過濾，用適量95%乙醇洗滌濾餅，干燥得產(chǎn)品鹽酸伐昔洛韋35.7g，收率為77.6%，經(jīng)HPLC檢測，產(chǎn)品含量為99.2%。

實施例2

一種鹽酸伐昔洛韋的合成工藝，包括以下步驟：

1）在500ml潔凈干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)加入DCC81g、DMF100g、阿昔洛韋54g，攪拌使其全溶，升溫至65℃，攪拌下加入HOBt10.8g和CBZ-L-纈氨酸70.2g，保溫反應(yīng)約2小時，H TLC檢測反應(yīng)液中阿昔洛韋含量小于0.5%，結(jié)束反應(yīng)，過濾除去生成的固體雜質(zhì)，濾液在60℃下減壓濃縮，加水540g，0℃養(yǎng)晶2h，過濾，干燥得白色固體CBZ-L-伐昔洛韋93.4g，收率為173%。

2）在500ml潔凈的反應(yīng)瓶內(nèi)加入無水乙醇160g，攪拌加入CBZ-L-伐昔洛韋46.5g、甲酸9.6g和甲酸鈉2.8g，溶解完全后，加入鈀-聚乙烯亞胺3.0g，升溫至65℃，保溫反應(yīng)3h，過濾，向濾液滴加0.1mol鹽酸溶液約10.8g調(diào)PH值至5.2，加入活性碳1.2g脫色20分鐘，濾液過濾至結(jié)晶瓶后，向結(jié)晶瓶中緩慢滴加95％乙醇約95g至混濁，加入晶種，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)滴加95％乙醇165g，滴加結(jié)束后，養(yǎng)晶1h，過濾，用適量95%乙醇洗滌濾餅，干燥得產(chǎn)品鹽酸伐昔洛韋36.2g，，收率為77.8%，經(jīng)HPLC檢測，產(chǎn)品含量為99.3%。

實施例3

一種鹽酸伐昔洛韋的合成工藝，包括以下步驟：

1）在500ml潔凈干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)加入DCC81g、DMF100g和阿昔洛韋54g，攪拌使其全溶，升溫至60℃，攪拌下加入HOBt10.8g和CBZ-L-纈氨酸64.8g，保溫反應(yīng)約2.5小時，HTLC檢測反應(yīng)液中阿昔洛韋含量小于0.5%，結(jié)束反應(yīng)，過濾除去生成的固體雜質(zhì)，濾液在60℃下減壓濃縮，加水540g，0℃養(yǎng)晶2h，過濾，干燥得白色固體CBZ-L-伐昔洛韋91.5g，收率為169%。

2）在500ml潔凈的反應(yīng)瓶內(nèi)加入無水乙醇150g，攪拌加入CBZ-L-伐昔洛韋46g、甲酸8.9g和甲酸鈉2.6g，溶解完全后，加入鈀-聚乙烯亞胺2.9g，升溫至65℃～70℃，保溫反應(yīng)3h，過濾，向濾液滴加0.1mol鹽酸溶液約10.6g調(diào)pH值至5.2，加入活性碳1.2g脫色20分鐘，濾液過濾至結(jié)晶瓶后，向結(jié)晶瓶中緩慢滴加95％乙醇約94g至混濁，加入晶種，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)滴加95％乙醇164g，滴加結(jié)束后，養(yǎng)晶1h，過濾，用適量95%乙醇洗滌濾餅，干燥得產(chǎn)品鹽酸伐昔洛韋36.7g，收率為79.8%，經(jīng)HPLC檢測，產(chǎn)品含量為99.1%。

實施例4

一種鹽酸伐昔洛韋的合成工藝，包括以下步驟：

1）在500ml潔凈干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)加入DCC81g、DMF100g、阿昔洛韋54g，攪拌使其全溶，升溫至63℃，攪拌下加入HOBt10.8g和BOC-L-纈氨酸60.7g，保溫反應(yīng)約2.5小時，HTLC檢測反應(yīng)液中阿昔洛韋含量小于0.5%，結(jié)束反應(yīng)，過濾除去生成的固體雜質(zhì)，濾液在60℃下減壓濃縮，加水540g，0℃養(yǎng)晶2h，過濾，干燥得白色固體BOC-L-伐昔洛韋86.5g，收率為160%。

2）在500ml潔凈的反應(yīng)瓶內(nèi)加入無水乙醇160g，攪拌加入BOC-L-伐昔洛韋43g、甲酸8.2g和甲酸鈉2.9g，溶解完全后，加入鈀-聚乙烯亞胺3.0g，升溫至68℃，保溫反應(yīng)3h，過濾，向濾液滴加0.1mol鹽酸溶液約10.7g調(diào)PH值至5.2，加入活性碳1.2g脫色20分鐘，濾液過濾至結(jié)晶瓶后，向結(jié)晶瓶中緩慢滴加95％乙醇約93g至混濁，加入晶種，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)滴加95％乙醇167g，滴加結(jié)束后，養(yǎng)晶1h，過濾，用適量95%乙醇洗滌濾餅，干燥得產(chǎn)品鹽酸伐昔洛韋36.0g，收率為83.7%，經(jīng)HPLC檢測，產(chǎn)品含量為99.5%。

實施例5

一種鹽酸伐昔洛韋的合成工藝，包括以下步驟：

1）在500ml潔凈干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)加入DCC81g、DMF100g、阿昔洛韋54g，攪拌使其全溶，升溫至66℃，攪拌下加入HOBt10.8g和BOC-L-纈氨酸56.0g，保溫反應(yīng)約3小時，HTLC檢測反應(yīng)液中阿昔洛韋含量小于0.5%，結(jié)束反應(yīng)，過濾除去生成的固體雜質(zhì)，濾液在60℃下減壓濃縮，加水540g，0℃養(yǎng)晶2h，過濾，干燥得白色固體BOC-L-伐昔洛韋85.0g，收率為157%。

2）在500ml潔凈的反應(yīng)瓶內(nèi)加入無水乙醇150g，攪拌加入BOC-L-伐昔洛韋42.5g、甲酸9.7g和甲酸鈉3.6g，溶解完全后，加入鈀-聚乙烯亞胺2.9g，升溫至67℃，保溫反應(yīng)3h，過濾，向濾液滴加0.1mol鹽酸溶液約10.3g調(diào)PH值至5.2，加入活性碳1.2g脫色20分鐘，濾液過濾至結(jié)晶瓶后，向結(jié)晶瓶中緩慢滴加95％乙醇約90g至混濁，加入晶種，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)滴加95％乙醇170g，滴加結(jié)束后，養(yǎng)晶1h，過濾，用適量95%乙醇洗滌濾餅，干燥得產(chǎn)品鹽酸伐昔洛韋35.5g，收率為83.5%，經(jīng)HPLC檢測，產(chǎn)品含量為99.7%。

實施例6

一種鹽酸伐昔洛韋的合成工藝，包括以下步驟：

1）在500ml潔凈干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)加入DCC81g、DMF100g、阿昔洛韋54g，攪拌使其全溶，升溫至63℃，攪拌下加入HOBt10.8g和BOC-L-纈氨酸60.7g，保溫反應(yīng)約2.5小時，HTLC檢測反應(yīng)液中阿昔洛韋含量小于0.5%，結(jié)束反應(yīng)，過濾除去生成的固體雜質(zhì)，濾液在60℃下減壓濃縮，加水540g，0℃養(yǎng)晶2h，過濾，干燥得白色固體BOC-L-伐昔洛韋86.0g，收率為159%。

2）在500ml潔凈的反應(yīng)瓶內(nèi)加入無水乙醇160g，攪拌加入BOC-L-伐昔洛韋43g、甲酸8.9g和甲酸鈉2.6g，溶解完全后，加入鈀-聚乙烯亞胺3.0g，升溫至65℃，保溫反應(yīng)3h，過濾，向濾液滴加0.1mol鹽酸溶液約10.7g調(diào)PH值至5.2，加入活性碳1.2g脫色20分鐘，濾液過濾至結(jié)晶瓶后，向結(jié)晶瓶中緩慢滴加95％乙醇約93g至混濁，加入晶種，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)滴加95％乙醇167g，滴加結(jié)束后，養(yǎng)晶1h，過濾，用適量95%乙醇洗滌濾餅，干燥得產(chǎn)品鹽酸伐昔洛韋35.8g，收率為83.2%，經(jīng)HPLC檢測，產(chǎn)品含量為99.6%。