本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種大環(huán)內(nèi)酯類衍生物的制備方法，尤其涉及一種琥乙紅霉素的制備方法。

背景技術(shù)：

琥乙紅霉素(Erythromycin Ethylsuccinate)是紅霉素的琥珀酸乙酯，是眾多紅霉素衍生物中國(guó)內(nèi)臨床使用較廣的一種，也是美國(guó)最常用的二十種抗菌藥之一。

琥乙紅霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

徐前的碩士論文“基于成本理念的琥乙紅霉素生產(chǎn)工藝改進(jìn)研究”，以濃度為17％的碳酸鉀溶液作為酯化反應(yīng)的堿液。陳永惠等發(fā)表的“琥乙紅霉素的合成研究”，《化學(xué)與生物工程》，2005.NO9；王英杰發(fā)表的“關(guān)于琥乙紅霉素合成工藝的研究”，《中國(guó)石油和化工標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量》，2013.02；均以磷酸二氫鈉-碳酸鉀的混合溶液作酯化反應(yīng)的堿液。黃可新等發(fā)表的“琥乙紅霉素的合成研究”，《溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》，2000.02；以濃度約為25％的碳酸鉀溶液為堿液，進(jìn)行酯化反應(yīng)。

上述方法存在縛酸劑用量多、堿液體積大、丁二酸單乙酯酰氯的用量增多的問(wèn)題，以上問(wèn)題增加了工藝成本及環(huán)保成本。

有鑒于此，有必要發(fā)展一種成本低、環(huán)保安全的琥乙紅霉素的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中琥乙紅霉素制備過(guò)程中酯化反應(yīng)縛酸劑及堿液的用量多、成本高的問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種低成本、環(huán)保安全的琥乙紅霉素的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種琥乙紅霉素的制備方法，包括以下步驟：將堿液和紅堿溶液在適宜的溫度下攪拌混合，然后滴加酰氯，在適宜的溫度下保溫反應(yīng)，經(jīng)過(guò)后處理獲得所述琥乙紅霉素。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述紅堿溶液的制備方法包括以下步驟：將硫氰酸紅霉素、溶劑、碳酸鹽溶液混合，保溫反應(yīng)，然后再次加入碳酸鹽溶液，保溫反應(yīng)，經(jīng)過(guò)后處理得到紅堿溶液。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述硫氰酸紅霉素、溶劑、碳酸鹽溶液的質(zhì)量比為1:(2-3.5):(2-4)。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述硫氰酸紅霉素、溶劑、碳酸鹽溶液的質(zhì)量比為1:2.8:3.08。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述碳酸鹽為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銨中的至少一種。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述碳酸鹽溶液的濃度為15～25％。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述溶劑為四氫呋喃。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述保溫反應(yīng)的溫度為25-50℃，時(shí)間為0.1～48h。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述堿液的制備方法包括以下步驟：將碳酸氫鹽和碳酸鹽加入水中，攪拌獲得堿液。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述碳酸氫鹽、碳酸鹽、水與硫氰酸紅霉素的質(zhì)量比為(0.02-0.06)：(0.2-0.4)：(0.5-0.6)：1。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述碳酸氫鹽、碳酸鹽、水與硫氰酸紅霉素的質(zhì)量比為0.04：0.4：0.6：1。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述碳酸氫鹽為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銨中的至少一種。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述碳酸鹽為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銨中的至少一種。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述酰氯的用量與硫氰酸紅霉素的質(zhì)量比為(0.35-0.5):1。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述酰氯的用量與硫氰酸紅霉素的質(zhì)量比為0.4:1。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述酰氯為丁二酸單乙酯酰氯。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述保溫反應(yīng)的溫度為25-50℃，時(shí)間為0.1～48h。

由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

本發(fā)明的琥乙紅霉素的制備方法采用硫氰酸紅霉素，相比于紅霉素為起始原料，生產(chǎn)成本更低。

本發(fā)明的琥乙紅霉素的制備方法減少了酯化反應(yīng)縛酸劑及堿液的用量，降低了成本。

現(xiàn)有技術(shù)中采用的磷酸二氫鈉呈酸性，本發(fā)明的琥乙紅霉素的制備方法中用弱堿性的碳酸氫鹽代替，減少了碳酸鹽的用量。

本發(fā)明的琥乙紅霉素的制備方法中采用了高濃度的碳酸氫鹽-碳酸鹽混合溶液，減少了丁二酸單乙酯酰氯的用量，降低了成本。

本發(fā)明的琥乙紅霉素的制備方法中減少了堿液的用量，減少了環(huán)保的壓力。

具體實(shí)施方式

為了更清楚地說(shuō)明本發(fā)明，下面結(jié)合優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，下面所具體描述的內(nèi)容是說(shuō)明性的而非限制性的，不應(yīng)以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

紅堿溶液的制備：向三口燒瓶中依次加入50g硫氰酸紅霉素、140g四氫呋喃、77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應(yīng)30min；轉(zhuǎn)入分液漏斗，靜置分層，分去水層；將有機(jī)層轉(zhuǎn)入三口燒瓶中，加入77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應(yīng)30min；轉(zhuǎn)入分液漏斗，靜置分層，分去水層，得到紅堿溶液，備下一步酯化反應(yīng)使用。

堿液配制：將2g碳酸氫鈉及20g碳酸鈉加入28ml水中，攪拌獲得堿液，備用。

將上述堿液加入制得的紅堿溶液中攪拌，降溫至25℃，滴加20g丁二酸單乙酯酰氯，滴加完畢，25-35℃保溫反應(yīng)1小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用20g四氫呋喃洗滌一次，轉(zhuǎn)入分液漏斗，分去水層，將有機(jī)層轉(zhuǎn)入燒瓶中，滴加500ml水，滴畢后過(guò)濾，濾餅用水洗滌兩次，干燥后得琥乙紅霉素48.3g，收率96.6％。

實(shí)施例2

紅堿溶液的制備：向三口燒瓶中依次加入50g硫氰酸紅霉素、140g四氫呋喃、77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應(yīng)30min；轉(zhuǎn)入分液漏斗，靜置分層，分去水層；將有機(jī)層轉(zhuǎn)入三口燒瓶中，加入77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應(yīng)30min；轉(zhuǎn)入分液漏斗，靜置分層，分去水層，得到紅堿溶液，備下一步酯化反應(yīng)使用。

堿液配制：將2g碳酸氫鉀及20g碳酸鉀加入28ml水中，攪拌獲得堿液，備用。

將上述堿液加入制得的紅堿溶液中攪拌，降溫至25℃，滴加22g丁二酸單乙酯酰氯；滴加完畢，25-35℃保溫反應(yīng)1.5小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用20g四氫呋喃洗滌一次，轉(zhuǎn)入分液漏斗，分去水層，將有機(jī)層轉(zhuǎn)入燒瓶中，滴加600ml水，滴畢后過(guò)濾，濾餅用水洗滌兩次，干燥后得琥乙紅霉素48.5g，收率97％。

實(shí)施例3

紅堿溶液的制備：向三口燒瓶中依次加入50g硫氰酸紅霉素、140g四氫呋喃、77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應(yīng)30min；轉(zhuǎn)入分液漏斗，靜置分層，分去水層；將有機(jī)層轉(zhuǎn)入三口燒瓶中，加入77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應(yīng)30min；轉(zhuǎn)入分液漏斗，靜置分層，分去水層，得到紅堿溶液，備下一步酯化反應(yīng)使用。

堿液配制：將3g碳酸氫鈉及20g碳酸鉀加入30ml水中，攪拌獲得堿液，備用。

將上述堿液加入制得的紅堿溶液中攪拌，降溫至25℃，滴加21g丁二酸單乙酯酰氯，滴加完畢，25-35℃保溫反應(yīng)1.5小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用20g四氫呋喃洗滌一次，轉(zhuǎn)入分液漏斗，分去水層，將有機(jī)層轉(zhuǎn)入燒瓶中，滴加600ml水，滴畢后過(guò)濾，濾餅用水洗滌兩次，干燥后得琥乙紅霉素48g，收率97％。

實(shí)施例4

紅堿溶液的制備：向三口燒瓶中依次加入50g硫氰酸紅霉素、100g四氫呋喃、50g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應(yīng)30min；轉(zhuǎn)入分液漏斗，靜置分層，分去水層；將有機(jī)層轉(zhuǎn)入三口燒瓶中，加入50g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應(yīng)30min；轉(zhuǎn)入分液漏斗，靜置分層，分去水層，得到紅堿溶液，備下一步酯化反應(yīng)使用。

堿液配制：將1g碳酸氫鈉及10g碳酸鈉加入25ml水中，攪拌獲得堿液，備用。

將上述堿液加入制得的紅堿溶液中攪拌，降溫至25℃，滴加17.5g丁二酸單乙酯酰氯，滴加完畢，25-35℃保溫反應(yīng)1小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用20g四氫呋喃洗滌一次，轉(zhuǎn)入分液漏斗，分去水層，將有機(jī)層轉(zhuǎn)入燒瓶中，滴加500ml水，滴畢后過(guò)濾，濾餅用水洗滌兩次，干燥后得琥乙紅霉素48.3g，收率96.6％。

實(shí)施例5

紅堿溶液的制備：向三口燒瓶中依次加入50g硫氰酸紅霉素、175g四氫呋喃、100g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應(yīng)30min；轉(zhuǎn)入分液漏斗，靜置分層，分去水層；將有機(jī)層轉(zhuǎn)入三口燒瓶中，加入77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應(yīng)30min；轉(zhuǎn)入分液漏斗，靜置分層，分去水層，得到紅堿溶液，備下一步酯化反應(yīng)使用。

堿液配制：將1.5g碳酸氫鈉及15g碳酸鉀加入30ml水中，攪拌獲得堿液，備用。

將上述堿液加入制得的紅堿溶液中攪拌，降溫至25℃，滴加25g丁二酸單乙酯酰氯，滴加完畢，25-35℃保溫反應(yīng)1.5小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用20g四氫呋喃洗滌一次，轉(zhuǎn)入分液漏斗，分去水層，將有機(jī)層轉(zhuǎn)入燒瓶中，滴加600ml水，滴畢后過(guò)濾，濾餅用水洗滌兩次，干燥后得琥乙紅霉素48g，收率97％。

琥乙紅霉素的紅外吸收光譜測(cè)定數(shù)據(jù)如表1所示：

表1

琥乙紅霉素的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)如表2所示：

表2

琥乙紅霉素的核磁共振碳譜測(cè)定數(shù)據(jù)如表3所示：

表3

琥乙紅霉素的質(zhì)譜測(cè)試數(shù)據(jù)如表4所示：

表4

顯然，本發(fā)明的上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說(shuō)明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式的限定，對(duì)于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在上述說(shuō)明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動(dòng)，這里無(wú)法對(duì)所有的實(shí)施方式予以窮舉，凡是屬于本發(fā)明的技術(shù)方案所引伸出的顯而易見(jiàn)的變化或變動(dòng)仍處于本發(fā)明的保護(hù)范圍之列。