本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是一種全乙?；Ｗo(hù)α-2,6-二脫氧葡萄糖-o-糖苷的制備方法。

背景技術(shù)：

2,6-二脫氧-α-糖苷廣泛存在于許多具有重要生物活性的天然產(chǎn)物和臨床試劑中，并且發(fā)揮著非常重要的作用，許多含有2,6-二脫氧糖結(jié)構(gòu)單元的化合物，比如：蒽環(huán)類抗生素，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，金霉酸，角環(huán)素類抗生素，強(qiáng)心苷等，分別對不同的疾病具有很好的療效，引起了科學(xué)界和醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

2,6-二脫氧糖苷鍵相對于普通的糖類化合物而言，更加容易水解或降解破壞，故而其合成也就相對更加困難。ye小組發(fā)展了一種以硫苷為給體，采用預(yù)活化的方法高效和立體選擇性地制備2,6-二脫氧糖苷的方法。他們組采用3,4-o-碳酸酯保護(hù)的2,6-二脫氧-硫苷為給體，首先在-72℃下在苯亞磺酰嗎啉(bsm)和三氟甲磺酸酐(tf2o)共同作用下充分活化硫苷給體，然后和一系列醇受體反應(yīng)，并最終以高收率和較好的α-選擇性得到目標(biāo)糖苷。但是該方法采用超低溫操作，反應(yīng)條件苛刻(lu,y.；li,q.；zhang,l.；ye,x.org.lett.2008,10,3445.)。

lowary小組使用2,3-脫水糖的方法，在lewis酸的作用下先生成2-硫取代糖，隨后用三正丁基氫化錫和aibn作用，還原得到2,6-二脫氧糖，此方法需要在c-2位引入保護(hù)基團(tuán)，在糖苷化反應(yīng)結(jié)束之后再脫除，操作步驟繁瑣(hou,d.；lowary,t.l.j.org.chem.2009,74,2278)。

bennett小組采用端基裸露的脫氧糖基給體在3,3-二氯-1,2-二苯基環(huán)丙烯和四丁基碘化銨(tbai)的共同催化作用下經(jīng)氯苷中間體，再經(jīng)碘苷中間體，然后在與受體反應(yīng)，并以70-86％的產(chǎn)率和適中的α-選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。但是該方法所采用的催化劑較為昂貴(nogueira,j.m.；nguyen,s.h.；bennet,c.s.org.lett.2011,13,2814.)。

綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)構(gòu)建α-2,6-二脫氧糖苷的方法有很多，且各有千秋，有些給體不穩(wěn)定、制備或活化比較困難，有些反應(yīng)選擇性和產(chǎn)率低或者普適性差，而且有些體系所使用的試劑昂貴且不方便，反應(yīng)條件苛刻，操作步驟繁瑣等，難以同時(shí)保證較高的最終產(chǎn)率和立體選擇性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供的一種全乙?；Ｗo(hù)α-2,6-二脫氧葡萄糖-o-糖苷的制備方法，采用i2-et3sih催化體系對全乙酰化2,6-二脫氧葡萄糖進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，工藝簡單、操作方便、收率高、生產(chǎn)成本低、反應(yīng)條件較溫和以及避免了高毒化學(xué)原料的使用，是一種易于制備、受體穩(wěn)定且能夠在較溫和的條件下以高收率和高選擇性的糖苷化反應(yīng)，具有綠色環(huán)保、經(jīng)濟(jì)高效且很有應(yīng)用前景的α-2,6-二脫氧葡萄糖-o-糖苷的制備方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的具體技術(shù)方案是：一種全乙?；Ｗo(hù)α-2,6-二脫氧葡萄糖-o-糖苷的制備方法，其特點(diǎn)是以全乙?；?,6-二脫氧葡萄糖為給體，伯醇、仲醇、叔丁醇、酪醇或5-羥甲基糠醛為受體，將給體與受體按1:0.2～4的當(dāng)量比混合，攪拌下加入乙腈、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，然后在i2-et3sih催化體系下進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，其反應(yīng)溫度為0～50℃，反應(yīng)時(shí)間為5～60分鐘，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)分離、提純后得產(chǎn)物為全乙酰基保護(hù)α-2,6-二脫氧葡萄糖-o-糖苷，所述伯醇為乙醇、正丁醇、正戊醇、正辛醇、正癸醇、三氟乙醇、三氯乙醇、苯甲醇、丙烯醇或丙炔醇；所述仲醇為異丙醇、薄荷醇、3-戊醇或環(huán)己醇；所述給體與乙腈、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷(dce)的摩爾體積比為1mol:10～100l；所述i2-et3sih催化體系，其i2與給體的當(dāng)量比為0.1～2:1，et3sih與給體的當(dāng)量比為0.01～1:1。

所述i2與給體的當(dāng)量比優(yōu)選為0.3～1.5:1，et3sih與給體的當(dāng)量比優(yōu)選為0.05～0.5:1。

所述給體與乙腈、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷的摩爾體積比為優(yōu)選為1mol:30～50l。

所述受體與給體的當(dāng)量比優(yōu)選1.0～1.5:1。

所述反應(yīng)溫度優(yōu)選10～30℃。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有工藝簡單、操作方便，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)率高，立體選擇性好，反應(yīng)條件更溫和，避免了高毒化學(xué)原料的使用，不污染環(huán)境，是一種受體底物適用范圍更廣、綠色環(huán)保和經(jīng)濟(jì)高效的α-2,6-二脫氧葡萄糖-o-糖苷制備方法。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明將全乙?；?2,6-二脫氧葡萄糖與受體混合后加入乙腈、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，在i2-et3sih的催化體系下進(jìn)行如下反應(yīng)方程式的糖苷化反應(yīng)：

其中：結(jié)構(gòu)式1為全乙?；?,6-二脫氧葡萄糖；結(jié)構(gòu)式2為受體；結(jié)構(gòu)式3為全乙?；Ｗo(hù)α-2,6-二脫氧葡萄糖-o-糖苷，以下將通過具體的實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的闡述：

實(shí)施例1

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將30mg(0.11mmol)1,3,4-三-o-乙?；?2,6-二脫氧-d-葡萄糖與6.5μl(0.11mmol)炔丙醇混合，攪拌下加入2ml乙腈溶解后，在25℃溫度下加入13.97mg(0.055mmol)i2和1.8μl(0.011mmol)et3sih催化劑，tlc點(diǎn)板(pe:ea＝4:1)跟蹤監(jiān)測反應(yīng)，15min時(shí)tlc監(jiān)測反應(yīng)完全，反應(yīng)液經(jīng)分離、提純后得29.0mg產(chǎn)物為α-3,4-二-o-乙?；?2,6-二脫氧-d-葡萄糖炔丙醇苷，其產(chǎn)率為98％，α:β＝8.8:1。

對所得產(chǎn)物α-3,4-二-o-乙酰基-2,6-二脫氧-d-葡萄糖炔丙醇苷進(jìn)行分析，測試數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ5.26(ddd,j＝11.5,9.7,5.4hz,1h),5.07(d,j＝3.0hz,1h),4.75(t,j＝9.6hz,1h),4.20(t,j＝1.8hz,2h),3.87(dq,j＝9.9,6.3hz,1h),2.42(t,j＝2.2hz,1h),2.25(dd,j＝13.0,5.2hz,1h),2.04(s,3h),2.00(s,3h),1.82(td,j＝12.8,3.7hz,1h),1.18(d,j＝6.3hz,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ170.31,95.52,79.11,74.72,74.65,68.93,66.26,54.34,35.09,21.11,20.94,17.55。

esi-hrms:calcdforc13h18o6na[m+na]⁺:293.0996,found293.1007。

實(shí)施例2

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將300mg(1.1mmol)1,3,4-三-o-乙?；?2,6-二脫氧-d-葡萄糖與178μl(1.65mmol)3-戊醇混合，攪拌下加入50ml二氯甲烷溶解后，在15℃溫度下加入140mg(0.55mmol)i2和1.8μl(0.011mmol)et3sih催化劑，tlc點(diǎn)板(pe:ea＝4:1)跟蹤監(jiān)測反應(yīng)，15min時(shí)tlc監(jiān)測反應(yīng)完全，反應(yīng)液經(jīng)分離、提純后得298mg產(chǎn)物為α-3,4-二-o-乙?；?2,6-二脫氧-d-葡萄糖3-戊醇苷298mg，其產(chǎn)率為90％，α:β＝9.1:1。

對所得產(chǎn)物α-3,4-二-o-乙?；?2,6-二脫氧-d-葡萄糖3-戊醇苷進(jìn)行分析，測試數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ5.28(ddd,j＝11.6,9.5,5.3hz,1h),4.96(d,j＝3.4hz,1h),4.72(t,j＝9.6hz,1h),3.96(dq,j＝10.1,6.3hz,1h),3.46–3.41(m,1h),2.18(dd,j＝12.7,5.3hz,1h),2.05(s,3h),2.00(s,3h),1.79(td,j＝12.3,3.8hz,1h),1.56–1.47(m,4h),1.15(d,j＝6.3hz,3h),0.91(t,j＝7.5hz,3h),0.85(t,j＝7.5hz,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ170.43,95.47,79.84,75.20,69.45,65.83,35.95,26.92,25.25,21.19,21.01,17.58,10.10,9.25。

esi-hrms:calcdforc15h26o6na[m+na]⁺:325.1622,found325.1620。

實(shí)施例3

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將30mg(0.11mmol)1,3,4-三-o-乙?；?2,6-二脫氧-d-葡萄糖與22.8mg(0.165mmol)酪醇(0.165mmol)混合，攪拌下加入10mldce溶解后，在50℃溫度下加入13.97mg(0.055mmol)i2和1.8μl(0.011mmol)et3sih催化劑，tlc點(diǎn)板(pe:ea＝3:1)跟蹤監(jiān)測反應(yīng)，25min時(shí)tlc監(jiān)測反應(yīng)完全，反應(yīng)液經(jīng)分離、提純后得30.9mg產(chǎn)物為α-3,4-二-o-乙?；?2,6-二脫氧-d-葡萄糖酪醇苷30.9mg，其產(chǎn)率為80％，α:β＝7.4:1。

對所得產(chǎn)物α-3,4-二-o-乙?；?2,6-二脫氧-d-葡萄糖3-酪醇苷進(jìn)行分析，測試數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.08(d,j＝8.4hz,2h),6.77(d,j＝8.4hz,2h),5.45(s,1h),5.24(ddd,j＝11.6,9.6,5.4hz,1h),4.82(d,j＝3.1hz,1h),4.68(t,j＝9.6hz,1h),3.75(dt,j＝9.5,7.2hz,1h),3.63–3.52(m,2h),2.80(t,j＝6.9hz,2h),2.19(dd,j＝12.6,5.2hz,1h),2.04(s,3h),2.00(s,3h),1.74(ddd,j＝12.5,11.8,3.6hz,1h),1.08(d,j＝6.3hz,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ170.71,170.56,154.41,131.01,130.21,115.35,96.60,74.94,69.37,68.48,65.65,35.40,35.34,21.19,20.97,17.62。

esi-hrms:calcdforc18h24o7na[m+na]⁺:375.1414,found375.1407。

實(shí)施例4

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將30mg(0.11mmol)1,3,4-三-o-乙?；?2,6-二脫氧-d-葡萄糖與41mg(0.33mmol)5-羥甲基糠醛混合，攪拌下加入10ml二氯甲烷溶解后，在0℃溫度下加入在0度下加入13.97mg(0.055mmol)i2和1.8μl(0.011mmol)et3sih催化劑，tlc點(diǎn)板(pe:ea＝3:1)跟蹤監(jiān)測反應(yīng)，50min時(shí)tlc監(jiān)測反應(yīng)完全，反應(yīng)液經(jīng)分離、提純后得33.5mg產(chǎn)物為α-3,4-二-o-乙酰基-2,6-二脫氧-d-葡萄糖糠醛5-羥甲醇苷，其產(chǎn)率為90％，α:β＝8:1。

對所得產(chǎn)物α-3,4-二-o-乙酰基-2,6-二脫氧-d-葡萄糖3-酪醇苷進(jìn)行分析，測試數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.64(s,1h),7.22(d,j＝3.5hz,1h),6.55(d,j＝3.4hz,1h),5.26(ddd,j＝11.6,9.6,5.4hz,1h),4.99(d,j＝3.1hz,1h),4.76(t,j＝9.6hz,1h),4.65(d,j＝11.7hz,1h),4.56(d,j＝13.5hz,1h),3.87(dq,j＝9.9,6.2hz,1h),2.28(ddd,j＝13.0,5.4,1.0hz,1h),2.05(s,3h),2.00(s,3h),1.82(ddd,j＝13.0,11.8,3.8hz,1h),1.18(d,j＝6.3hz,3h)。

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ177.87,170.35,170.30,157.64,152.8,111.68,96.72,74.67,68.86,66.27,61.29,35.14,21.10,20.94,17.64。

esi-hrms:calcdforc16h20o8na[m+na]⁺:363.1050,found363.1052。

上述各實(shí)施例所得全乙?；Ｗo(hù)α-2,6-二脫氧葡萄糖-o-糖苷經(jīng)檢測、分析后可以確認(rèn)為純的目標(biāo)產(chǎn)物。以上只是對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，并非用以限制本專利，凡為本發(fā)明等效實(shí)施，均應(yīng)包含于本專利的權(quán)利要求范圍之內(nèi)。